血小板反应多样性新时期新认识2014.ppt

抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变,血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之则增加出血风险。,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批准的口服抗血小板药物,1988年FDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险,1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一,2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血小板抑制,2011年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当,抗血小板治疗药物的发展: 预防缺血和增加出血的平衡,单一抗血小板药,双联抗血小板药,更强的血小板聚集抑制,降低缺血性事件率,增加出血,Adapted from Gibson, AHA 2007,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,10%,80%,血小板反应多样性 (Variability Of platelet Response, VPR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 20% 氯吡格雷低反应： 聚集率10%（聚集率 = 基线最大聚集率 药物治疗后最大聚集率）,VPR的定义,血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VPR的定义,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,当前对血小板反应多样性的最新认识,导致VPR的原因呈多样化,新药同样存在VPR问题,血小板反应与临床结局的相关性尚未明确,血小板反应多样性可能受多种因素影响,Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.,细胞因素 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调 COX-1抑制不充分 COX-2 mRNA过度表达 ,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性 ,血小板反应多样性,VPR机制探讨： 已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)； CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。,Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,基于以上因素，不同个体间治疗前即存在VPR,未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)： 治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关 (不同检测方法r=0.7948-0.8703，P均0.05),Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.,接受ASA治疗患者(有或无CAD, n=613)： 治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加 (不论治疗时间、冠心病类型及ASA剂量),研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。,Pearson相关系数： r=0.8703, P0.0001,当前对血小板反应多样性的最新认识,VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响 研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关,导致VPR的原因呈多样化,新药同样存在VPR问题,血小板反应与临床结局的相关性尚未明确,药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPR,Schmig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.,以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,健康人 (n=68),稳定性CAD (n=110),稳定性CAD (n=123),稳定性CAD (n=98),Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16. Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.,新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低,最新临床研究：对STEMI患者， 替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷负荷后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时,普拉格雷与替格瑞洛负荷后2小时： 残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%,患者达到PRU值240的平均时间，替格瑞洛54h vs.普拉格雷32h,Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)240。,p=0.258,药代/药效学与最新临床研究的不一致， 源自临床实际中ACS患者特有的病理状态,van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64. Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,药代/药效学分析,最新2项临床研究,ACS,健康志愿者或 稳定性CAD,当前对血小板反应多样性的最新认识,VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响 研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关,导致VPR的原因呈多样化,新药同样存在VPR问题,血小板反应与临床结局的相关性尚未明确,与以往基于健康人或稳定CAD的药代/药效学结果不同，对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显的起效延迟及个体间差异,血小板反应与临床结局：相关性尚不明确,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94. 2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,TRILOGY ACS亚组研究： 未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性,TRILOGY ACS是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验，总研究纳入UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者9326例。 其中27.5%参与血小板功能亚组研究，通过VerifyNow P2Y12检测普拉格雷与氯吡格雷组的基线、随机化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能。,Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,血小板功能检测结果与临床终点,*年龄75 岁及体重60kg者，给予普拉格雷10mgMD；年龄75岁及体重60kg或年龄75岁者，给予普拉格雷5mgMD。 # 组间差异在后续检测时间点仍持续存在 PRU=P2Y12血小板反应单位，PRU值越大提示血小板抑制作用越差。,对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性,检测STh者的氯吡格雷治疗血小板反应性，两种方法的结果不一致,再发MI者氯吡格雷治疗后抑制明显，检测结果反而优于对照组,Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.,STh=支架内血栓形成，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，PRI=血小板反应指数,研究纳入支架置入6个月内、双抗治疗的患者，评估明确出现支架内血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性，以定义P2Y12抑制临界值。共纳入STh者48例，MI者30例，分别匹配对照组(入选前无STh或MI)。 PRI=血小板反应指数，PRI61%或61%将其分为氯吡格雷低反应和有反应者,ARCTIC研究：支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局,1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建：,ARCTIC是一项随机、开放标签临床研究，纳入拟行支架置入术的患者2440例。其中，调控治疗组于PCI术前及术后14-30天检测血小板活性，并调整药物或剂量。氯吡格雷治疗后低反应者换成高剂量氯吡格雷或普拉格雷；再次检测出现高反应者换成75mg/天氯吡格雷维持。常规治疗组未行血小板功能检测。抗血小板药物选择取决于医生判断，两组基线抗血小板治疗无显著差异。,(n=1227),(n=1213),Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,分析原因：目前检测技术可能尚不成熟，指导临床实践为时过早,检测方法呈多样化，但尚无“金标准” 研究间诱导剂浓度的不同 研究间检测时间点的不同 无明确、公认的临界值定义,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 29993054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82., a b ,当前对血小板反应多样性的最新认识,VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响 研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留血小板反应显著相关,导致VPR的原因呈多样化,新药同样存在VPR问题,血小板反应与临床结局的相关性尚未明确,与以往基于健康人或稳定CAD的药代/药效学结果不同，对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显的起效延迟及个体间差异,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注,出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷1个月,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.,1个月内普拉格雷总停药率6%*,1个月内总体出血发生率13.6%,采用Roys出血分类及定义： 令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。 内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。 滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。 小出血=滋扰性或内出血,因滋扰性出血或 内出血停药,其他原因 停药,15.3%,4%,P=0.03,* 79%为患者自发停药,出血后过早停用抗血小板治疗导致临床结局更差,合并分析：纳入PURSUIT, PARAGON A & B, SYNERGY四项RCTs，共26451例ACS患者,Chan MY, Sun JL, Wang TY, et al. Am Heart J. 2010;160(6):1056-1064.e2.,32.4%患者(n=8582)发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物： 出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8%，P0.0001),PCI亚组分析： 过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性 双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,AT=抗血小板治疗,TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性,Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19%；获益主要源于非致死性MI的降低。,出血：普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%；包括危及生命、致命性出血等。,（非CABG相关出血）,PLATO研究：替格瑞洛的总体疗效与安全性,Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,疗效：替格瑞洛显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达16%；预防卒中无明显获益。,出血：PLATO大出血(主要安全终点)两组无显著差异；但替格瑞洛显著增加非CABG相关大出血风险达19-25%，并增加颅内出血(包括致死性)。,合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险,多项循证证实：,新型P2Y12抑制剂：,相比氯吡格雷，出血风险有不同程度升高,氯吡格雷实现PCI患者出血与缺血的平衡,Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89. The CURE trial in