熵垒条件下的布朗马达特性.doc

熵垒条件下的布朗马达特性摘要： 本论文研究了熵垒条件下以及双源噪声驱动下布朗马达的特性。首先我们对分子马达和布朗马达进行了简介和对处理布朗马达问题的随机动力学的具体问题进行了综述。并以此提出了本论文的研究内容。接下来我们介绍了熵垒的形成，并在此基础上研究了熵垒条件下受非对称无偏向外力的作用的布朗粒子的输运。将系统利用非平衡涨落能量做功，看作是布朗马达受到内、外噪声作用的结果，并建立了双噪声扩散模型。关键词：布朗马达，熵垒，输运速度，乘性噪声，白噪声引言：从病毒、细菌到人类，其生命活动形形色色，千差万别；同一生命个体的不同组织的生命表现也是形形色色，千差万别。将这些整体的，形形色色，千差万别的生命活动的原因追溯到分子水平，也就是从分子生物学的角度来观察生命的运动就会发现有些生命有着惊人的相似，似乎存在着共同的规律。这些共同的规律就是具有不同特定功能的蛋白质大分子分别在主导自己负责的做功活动。具有特殊功能的蛋白质大分子通过生存环境的优胜劣汰进行复杂的进化组合，从而得出有的不同的生命体或同一生命体的不同功能组织。这些蛋白质大分子能够将化学能转化成机械能，或者将机械能转化为化学能。它在生命体中的作用或者说工作模式如同我们宏观世界的马达、电动机或者是泵，因此它们被称为分子马达（molecular moor）、蛋白马达(protein motor)、蛋白机器(protein machine)等1。每个生命体或者是生命组织内部都有成千上万个分子马达来支撑相应的生命活动和生命机能。生命在于运动，机体的一切活动，从肌肉收缩、细胞内部的运输、遗传物质（DNA）的复制一直到细胞的分裂等等，追踪到分子水平，都是来源于具有马达功能的蛋白大分子做功推动的结果。因此它们被称为分子马达或蛋白马达和蛋白机器等。到目前为止，已有上百种的分子马达被确定，它们在生命体内执行着自己特定的功能2,3,4。分子马达都是沿着相应的蛋白丝做定向运动。这些蛋白丝起着轨道的作用，它们都是有极性的，因而也是有方向性的。这些分子马达可高效率地将储存在腺苷三磷酸分子中的化学能直接转换为机械能，产生协调的定向运动而做功。迄今为止，人类尚无由化学能直接转换为机械能做功的任何记载。那么由生物体反映出的这一独特的能量转换形式不仅对于生命活动是至关重要的，而且可以使人类从新的角度去认识、研究和利用这一能量转换的分子机制。因此分子马达做功原理及能量转换的分子机制已成为分子生物学、物理学、生物化学等诸多科学中最引人注目的问题之一9，并会在相当长时间里成为多学科所共同面临的一个极具挑战性的科学研究领域。 生物分子马达以其优异的生化、物理性能吸引了生物、化学、物理、数学、微机械等各个领域的科研工作广泛关注2,3,4,5。可以说，各个领域的科研工作者都在按照自己的目标对这个具有强大活力的生命机器展开实验观察、仿真、数学模拟和物理分析等各方面的研究。关于分子马达的研究，一方面由于各领域人员的关注点不同，导致不同领域对分子马达的研究也有一定的区别；另一方面，所有领域的科学家对分子马达的终极研究目标就是解释生物分子马达的生理本质和利用分子马达机器来解释现实世界中的其他难题。所以分子马达的研究（或者说生物体的拓展研究）成为或者将成为各学科交叉的焦点。从化学的角度来看分子马达，其化学反应都有效率高和专一性这一特点1,2。实验表明：生物分子马达的效率都在50%以上，有的马达效率甚至接近100%这种效率是任何人造机器都无法与之相比的。这一点也经常被看作是模型研究中对模型本身的判据。 1.1 生物分子马达简介分子马达都是蛋白大分子。对于真核细胞，最常见的为肌球蛋白马达，动蛋白马达和蛋白马达三大家族系。肌球蛋白马达与肌动蛋白丝合在一起称为肌球动蛋白13。当肌肉收缩时，肌球蛋白马达沿着肌动蛋白丝滑动，而动蛋白马达和力蛋白马达都是沿着微管运载囊泡与细胞器等做定向运动。肌肉的肌球蛋白马达和常规的动蛋白马达是迄今为止研究最多且具有代表性的两个系统14。他们的大小尺度都是几十纳米量级7。近来，利用高分辨率电子显微镜观察到这两种蛋白马达的头部的马达区，发现它们大小虽不相同，且肌球蛋白是动蛋白的三倍，但包含着十分相似的蛋白质折叠结构，甚至在功能催化活性部位的残基部都是同源的。这本该意味着它们的功能也应该是相似的，然而在ATP的作用下一个肌球蛋白马达沿着肌动蛋白丝做跳跃式运动，马达与轨道的结合只是瞬时的，只有大量肌球蛋白马达在一起才有可能做连续性运动。而单个动蛋白马达却可以使负载沿着微管运行相当长的距离而不脱轨，做前进式运动。用所谓的负载比来表征这两个系统的运动情况，前者的负载比几乎为零，后者则接近乎百分之百。形象地说，肌球蛋白马达相当于众多划船者，而动蛋白马达相当于挑夫。这种结构上相似而功能上存在巨大差异的问题一直令人十分困惑。这实际上是涉及如何来统一认识众多种类的分子马达在结构与功能上所显示出来的多样性这一难题6,7,8。分子马达是一种非同寻常的机器，其做功原理不同于人造机器。它的化学能可以直接转化为机械能而不经过中间的热能或者电能等，但这种转换要经过若干中间步骤。因此，为了完全了解分子马达做功的机制，一般地建立起化学与力学之间的关系是不够的，还要确定在化学能转换为机械能的周期过程中所经历的重要意义的各个态的蛋白质结构变化与力能学特征，以及各态之间的动力学的联系，建立起定量的关系，以便进行定量描述。与直觉相反，ATP的水解与力的产生不是直接耦合，而是间接耦合，在整个过程中要经过若干个步骤才能完成。分子马达广泛地存在于生物体内成为细胞或者生物组织的重要组成部分。生命活动中的许多过程都是基于分子马达的运动。如果真核细胞内沿细胞骨架系统的物质输运，DNA复制过程中的DNA解链过程11,12，细胞有丝分裂期间染色体的分离过程以及肌肉收缩过程等等。分子马达运动所需要的能量来自于它所催化的三磷酸腺苷水解释放的化学能。它的主要职能就是完成生物体内的化学能和机械能的相互转变，在这个过程中，它可以对外做功也可以储存能量。由于各种分子马达的结构不同，其功能也有所不同。 随着单分子检测技术的发展，越来越多的分子马达的分子结构可以确定下来，其理化功能，作用也有更深刻的了解。按照分子马达的运动轨迹或者形式进行分类，可以分为线性分子马达和旋转分子马达。1.1.1 线性分子马达 线性分子马达的主要特点是沿着一个特定的线性轨道做定向直线运动。包括提供肌肉收缩以及细胞内物质输运和细胞物质形态改变的肌球蛋白1,2、在细胞生命活动中为一系列的输运过程提供动力的驱动蛋白9、在细胞内运载囊泡和细胞器等物质的动力蛋白、参与DNA解链的DNA和在DNA转录过程中参与RNA聚合的RNA聚合酶11等，都满足线性分子马达的特点。其中肌肉中的肌球蛋白是形如Y的长形不对称分子，长约160nm，分为头部、颈部和尾部三个不同的功能区。其中头部包含有与肌动蛋白的结合部分和与ATP的结合部位，是力产生的源头。与头部相连的颈部是a螺旋，结合着两个轻链。颈部起着调整头部活动和杠杆作用。尾部可以和其它肌球蛋白分子的尾部结合形成粗纤丝。每个肌球蛋白含有两个完全相同的头部和颈部。肌球蛋白马达与肌动蛋白丝合在一起称为肌球肌动蛋白。肌肉收缩时，肌球蛋白沿着肌动蛋白丝滑动1,2。1.1.2 旋转分子马达旋转分子马达的主要特点是马达分子本身不做定向或者往返运动，一般包括定子和转子两个部件，由定子和转子之间相互旋转运动来完成相应的生物功能。旋转分子马达与线性分子马达对此，与我们宏观生活中的电动机和发电机更相似。最典型旋转分子马达为ATP合酶，承担着大部分ATP的合成任务。1.1.3 布朗马达 分子马达怎么会知道要向哪个方向运动？为了回答这个问题，人们提出了布朗马达模型。 分子马达的运动具有三个基本特征。首先，分子马达的几何尺度很小，一般在10纳米左右，分子量在几万到几十万道尔顿。实验表明，马达与轨道之间的结合能具有T的能级，热运动的影响不容忽略，必须考虑内噪声的影响。因而分子马达的布朗运动特性非常明显。另外，在生物体内的马大蛋白还是一个高度非常平衡的体系15。ATP的浓度远高于平衡态的浓度，ATP的水解反应是单向进行的。水解所释放的能量为系统提供了一种非平衡的驱动力源。除此之外，分子马达总是沿着微丝或者微管作轨道运动，构成这些轨道的蛋白亚基顺序排列，形成非对称的周期性结构。即使是旋转马达的转动也可以看做是沿周期性轨道的运动。总的来说，分子马达是一种具有很大噪声但尺寸很小的机器。人们将分子马达的这类基于布朗运动力学理论的物理模型概括为布朗马达。用布朗马达来模拟分子马达确实能够提供一种定向运动的机制。 分子马达的布朗运动的理论最近几年取得了长足的进展10-15。所解决的首要问题就是在没有宏观力的情况，分子马达如何能够拖动负载产生定向力，即ATP水解的化学是过程与力和运动过程是如何耦合的。宏观的定向运动一般需要什么那条件。目前来看不满足广义涨落耗散定理噪音的存在是一个重要的判据10。 下面我们首先了解一下研究布朗马达的方法，其次是对布朗马达特性的研究。1.2 朗之万方法 布朗马达就如同处于大噪声环境下的布朗机器。所以，随即动力学方法将是研究布朗运动的很重要的工具。 1.2.1 物理学研究的三个层次 1.2.1.1 微观层次牛顿方程和刘维方程 给定一个具有N个自由度的经典哈密顿系统，其哈密顿量满足： (1-1)用矢量q，p代表共轭的N个广义坐标和动量。就可以得到q，p运动的正则方程： (1-2) 其中i=1，2，3，N。 考虑M个具有相同哈密顿量（1-1）的系统集合形成的系综。在由N个坐标和N个构成的2N维坐标空间中（空间），每个系统的一组q，p坐标，在代表一个点。所以，M个系统组成的系综，在空间就对应M个点。用D(q，p)表示系综在（q，p）处代表点的密度，则系综中一个代表点落到（q，p）处的概率密度为: (1-3)在统计物理中，我们可以知道描述系统运动轨道的正则方程（1-2）可以等效地表示为用描述概率密度（1-3）的刘维方程： (1-4)理论上来讲，只要给出2N个初始坐标(0)、(0)，i=1，2，N;或者给出概率密度数的初始分布就可以由正则方程(1-2)确定空间的一条轨道或者用刘维方程(1-4)确定密度函数的演化过程。从而得出系统演化发展的全部细致信息。所以，用正则方程(1-2)或刘维方程描述（1-4）系统的层次被称之为微观层次。1.2.1.2 宏观层次确定性方程对系统进行微观层次的描述是非常完美、完备的。它可以从理论上来给出系统的演化发展的全部信息。但是在现实系统中，我们还会碰到一些实际的问题。首先，对于哈密顿量H中包含有p,q的最高次项时，要得到长时间的行为是非常困难的。随着N的增加，求解正则方程的难度将指数级加大。其次，对于实际的具有相互作用的多体粒子，确定t=0时的每个粒子的位置和状态也几乎是不可能的。除此以外，严格求解多体系统的大量联立方程也几乎是不可能的。所以，微观层次的描述只是给多体系统提供了一个完美的理论框架。事实上，我们对系统中的每个粒子演化的细致情况并不感兴趣，而只是关心这个多粒子体系集体行为所表现出来的宏观信息。将引起宏观变量演化的原因唯象地分成两个部分，一部分分为持续对宏观量的动力学过程起作用的因素： (1-5)另外一部分很明显就是为除(1-5)以外由刘维方程（1-4）导出的其他部分。这一部分性质复杂，无法准确确定。他反映的是微观粒子运动对宏观变量的影响12。这一部分称之为微观作用。当N非常大时，微观作用的作用就非常小。此时，（1-5）就是描述宏观变量的很好的近似。因此，方程（1-5）被成为宏观方程，或热力学方程、热力学描述。也被称为确定性方程。1.2.1.3 随机层次随机力方程（1-4）和(1-5)分别描述了微观层次和宏观层次的分析。两式的差别就为我们得出微观作用提供了理论上的可能性。但实际上要精确确定微观作用是不可能的。因此，选择一条中间方法就变得顺理成章了。这个方法就是直接分析微观作用的性质。其性质主要表现为：一、微观作用与宏观变量相比是很小的。二、他反映的是微观世界的运动对宏观变量的影响，所以，它变化的时间尺度与宏观运动比较要小的多。这一变化就可以看成是快速的、随机的、不可预言的。我们把这个微观作用称为随机力、噪声或者涨落力。基于这两点，在宏观方程（1-5）上引入随机力（t）来考虑微观运动对宏观变量的影响。 (1-6) 该表述反映了物理学对复杂系统介于微观和宏观层次之间的一种描述，被称为随机层次的描述。从表面观察，随机层次，与微观层次相比，数学处理更要简单很多。与宏观层次一样只需考虑n个宏观变量。随机层次与宏观层次相比，它包含了比确定性的宏观方程更多的信息，它通过随机力考虑了微观作用。从深层次来理解，第一、微观层次必须知道系统中的每个粒子的初始细节、外界环境扰动或者量子效应等等，而有些物理量根本无法处理或者无法获知：多粒子体系中每个粒子的初始状态。随机层次就跳出了微观层次的细节部分，直接考虑这些细节所表现出来的宏观统计效果，而这些统计后的集合表现正是非常有用的物理量。第二、随机层次的处理是基于宏观变量的演化原因可以分成确定性宏观方程和短时标上的微观作用这两个部分的假设之上。早期，人们从表观上认为随机力就是杂乱无规则地对宏观变量进行作用。认为它对宏观变量的影响非常小并且认为它对宏观变量起着消极、破坏的作用。直到上世纪七十年代后，随着非线形科学和非平衡统计物理的发展，人们对随机力有了新的认识13,14,15。发现随机力不仅仅只是对宏观变量进行微小的影响，在一定条件下，它可以决定宏观系统的走向。另外，随机力、随机扰动可以建立或者正面影响宏观层面的秩。这也是随机力成为分子马达系统，生物系统、其它非线形系统的理论研究的重要方向和工具的原因。2.1 熵垒条件下布朗粒子的输运2.1.1 熵垒条件下布朗粒子扩散运动力学过程生物分子马达的定向输运是揭示分子马达各方面性能的首要问题。所以，关于生物分子马达的理论模型大部分是围绕能否使马达模型生产运动为前提。从物理学的角度观察：分子马达是处于大噪声条件下的分子机器，不需要任何宏观力的作用下产生特有的运动形式。分子马达所处环境的噪声表现在两个方面：液体环境表现出的环境热噪声和化学物质反应的噪声。这两种噪声在布朗马达模型中分别用高斯白噪声和随时间非对称的无偏向力进行模拟。2.1.1.1朗之万方程描述为了讨论分子马达周期性起伏轨道对分子马达运动作用机制。我们采用布朗马达模型，将分子马达抽象成为一个布朗粒子，假设它在一个周期性的管道中（如下图21所示）运动，并受到环境噪声和随时间非对称的无偏向力的共同作用。布朗粒子在管道中的过阻尼动力学过程可以表述成以下的无量纲的三维朗之万方程的形式： (2-1) 这里x，y和z为三个坐标，为布朗粒子的粘滞系数，为波尔兹曼常数，T为温度，为高斯白噪声，满足： ； i,j=x,y,z. (2-2)符号表示大量的统计平均，为狄拉克函数。为了使布朗粒子在通道中运动，我们假设粒子对管壁满足反射边界条件。图2-1图2-1：长度周期为L的三维对称通道示意图，通道半径r为x的周期函数，周期为L。通道的形状由其半径r（x）描述为： (2-3)其中取x轴为通道的中心轴。a为控制管壁斜率的参数，b控制管壁上下偏移的参数。通道颈部半径为（b-a）。F（t）为沿着x轴方向作用在布朗粒子上的一个随时间非对称的无偏向外力，满足： (2-4) 并且： (2-5)其中为无偏向力的时间周期，为变化幅度，是时间非对称参数，满足。F（t）随时间的变化曲线如图（2-2）所示。图2-2：时间非对称、无偏向脉冲外力随时间的变化关系示意图。2.1.2 环境扰动对熵垒条件下布朗粒子输运的影响 我们首先讨论环境扰动，热噪声和时间非对称外力，对布朗粒子输运过程的作用。 图2-3：不同非对称参数条件下几率流J随温度T的变化关系。对应的参数为a=,b=,L=2,。 为了研究热噪声和时间非对称外力的时间非对称性对布朗粒子在熵垒条件中的输运影从图（2-3）中可以看出，在熵垒条件下，力对时间的非对称可以在对称的三维通道中产生一个宏观的定向流。当T0时，粒子的布朗运动特性就会消失，熵垒效应也随着消失。此时，在三维通道中没有定向流。当T时，极限的噪声效应就可能扰乱非对称力的作用。此时，系统也无法产生定向的粒子流。该现象反映了热噪声对系统秩序建立的破坏作用。从图中的不同的对应的曲线可以看出：不论哪个方向的粒子流，在一定的温度条件下，粒子的定向流存在最大值。说明在熵垒条件下，一定的热噪声可以加速粒子的定向输运。它反映了热噪声对系统秩序建立所起到的积极作用。 图2-4：几率流J随脉冲外力幅度的变化关系。对应的参数a=,b=，T=0.5，。 图（2-4）给出了系统的几率流随非对称外力的幅值之间的变化关系。当时也就是意味着无宏观表现的，时间非对称力的消失，系统没有定向的粒子流产生。它表明单一靠熵垒作用无法获得定向运动。从该图还可以看出，非对称力存在一个最优的幅值使得系统获取几率流的最大值。 3.1 双噪声的模型 肌动蛋白具有双头构象1，当其中一个头与微管接触时，与微管发生相互作用，收到一定的偏压，促使其中一个头在微管上迈向下一个结合点。实验证明2，ATP水解均发生在蛋白脱离微管之前。从单个肌动蛋白运动中3，观测到它每一次跳跃是8nm，恰与微管的单元节长度相同，因此可合理认为马达蛋白沿微管单向地从一个单元到下一个单元。在这种意义下，首先将研究对象肌动蛋白抽象为布朗马达。布朗马达一方面看作是在内部噪声无规驱动下的布朗粒子，另一方面又可作为外部涨落能量转化为机械能，产生协调运动的马达。 考虑单个布朗马达在一般阻尼的周期位势中，在双源噪声驱动下所满足的朗之万方程为： (3-1)-为宏观阻尼。U(x,t)为与时间有关的一维不对称周期位势。T为绝对温度，m为布朗马达质量，为玻尔兹曼常数。为白噪声，是环境提供的随机无规力，满足： (3-2)是外部高斯Ornstein-Uhlenbeck有色噪声，满足： (3-3)其中D为噪声强度，为关联时间。g(x,t)设布朗马达进行能量转换所处的位置、时间有关的乘性因子，是时间、空间的函数。在一般情况下，布朗马达大部分时间处于位势较小点附近作小振幅涨落运动。设跃过其相邻位势右边极大点或左边极大点的跃迁几率分别为或,则其净稳定几率流为.下面研究在时、空周期场中及乘性色噪声中的分子马达运动。3.1.1 在时、空周期场及乘性色噪声中分子马达运动为了清楚分析单个机动球蛋白沿微管作阶梯式跳跃运动现象3。首先将布朗马达看作在过阻尼，时、空周期位势和乘性色噪声驱动下的简单运动5,6，朗之万方程可以写为： (3-4)设g(x,t)为 (3-5)整理有 (3-6)图3.1： J-t关系及J-关系 （3-6）式可以认为是乘性可调节色噪声通过适当的变换得到的等校方程。根据实验现象1,2,3，假设周期力F(t)=sin(t)，方程中U(x，t)=U(x)-xF(t),周期场U(x)的周期长度L为微管的单元节长度，而U（x)位势小点代表肌动蛋白的头部与微管的结合点，乘性因子g(x,t)看作蛋白与微管的作用，并由ATP水解获得机械能的物理参量，它与时间、空间有关。（t）为满足（3-3）式的高斯色噪声。 图3.2： 模拟曲线与实验结果的对比 （3-6）式物理图像为，乘性色噪声的作用使U(x)周期地向左、向右倾斜，相当于位垒的倾斜随时间变化，而色噪声总是驱动布朗粒子沿位势陡峭度较小一边运动。当右方位垒陡峭度增大时，由位势和噪声引起的流相互抵消，分子马达只在位势极小点附近做布朗运动，净流趋于零；当位势陡峭度减小时，由位势与噪声所驱动的流相加，导致扩散流增强，从而出现阶梯式的跳跃运动。应用数值模拟，得到布朗粒子位移随时间变化曲线，如下图所示。与实验结果定性符合。4 结论该论文我们首先介绍了什么是分子马达以及布朗马达，接下来我们讨论了研究布朗马达的几种重要大方法，最后，我们介绍了熵垒和势垒条件下的动力学方程；坐标缩减不仅会导致熵垒的产生，而且会产生一个以坐标为变量的扩散系数。根据生物分子马达运动轨道起伏，提出了一个简单的周期的对称通道的轨道模型。采用布朗马达研究中的随机动力学方程对该该轨道模型中的布朗粒子的输运机制进行研究。我们也研究了环境扰动对熵垒条件下布朗粒子输运的影响及在时、空周期场及乘性色噪声中的分子马达运动。实验表明：在熵垒条件下布朗粒子在没有宏观外力的作用下可以产生定向的宏观运动。从这些结论中我们可以认为生物分子马达的复杂而特殊的结构对分子马达的运动特性有非常重要的作用。 参考文献1Cn. Mathehri stopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wangner and John J. Tysomatical Biology: Computational Cell Biology, Spinger-Verlag, New York (2002): 320,345.2Manfred Schliwa and Gunhter Woehike, Molecular Motor. Nature, 422 (2003) 4: 759-765.3王先菊。分子马达的位移运动研究。中山大学博士学位论文，（2003）：1-164艾保全。生物系统中噪音效应的研究。中山大学博士学位论文，2004.06.265胡钢。随机力与非线性系统。上海科学科技出版社。6R.S.Goody Nature.1996.11.12.7K.Svobada,C.F.Schmidt,B.J.Schnapp,S.M.Block,Nature,1933,365 721.8M.O.Magnasco,Phys.Rev.Lett.1993,71 1477.9辛厚文，非线性化学，中国科学技术大学出版社，1999.10Rice S et al.Nature,1999,402:77811Rayment I et al.Science,1993