呋喃丹风险评估案例.doc

呋喃丹的风险评估呋喃丹（CAS No.1563-66-2），化学名2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃基甲氨基甲酸酯，英文为Carbofuran，别名克百威、虫螨威，高毒，呋喃丹是一种氨基甲酸酯类杀虫、杀螨、杀线虫剂，具有胃毒、触杀和内吸等作用。可用于水稻、玉米、棉花、烟草、花生、甘蔗、大豆等多种农作物上多种害虫的防治；在兽医实践中，用于治疗和控制动物线虫感染。根据食品动物禁用的兽药及其他化学物清单（农业部公告第193号）的规定，禁止在食品动物中使用克百威。根据动物性食品中兽药最高残留限量（农业部公告第235号）的规定，禁止使用克百威，在动物性食品中不得检出。呋喃丹非法使用在动物食品和农作物中，会导致相应食物的残留，从而通过摄入含有呋喃丹残留的食物进入人体内。呋喃丹能够抑制机体乙酰胆碱酯酶的活性，继而出现乙酰胆碱的堆积，乙酰胆碱持续刺激神经和肌肉从而出现一些列症状。呋喃丹中毒的临床症状为典型的胆碱酯酶抑制效应，亚急性、亚慢性和慢性毒性研究发现呋喃丹暴露后的主要靶器官是神经系统，主要毒性是胆碱酯酶抑制所致的神经毒性。 JMPR分别在1976年、1979年、1980年、1982年、1996年、2002年、2003年、2008年和2009年对呋喃丹进行评估并确立了相应的健康指导值。1996年，JMPR根据一些列的毒理学实验研究结果，确立的ADI值为0-0.002 mg/kg。给狗喂养含0、10、70、250、500 ppm呋喃丹饮食 13周，发现即使最低剂量的呋喃丹也可导致红细胞胆碱酯酶活性抑制和相应临床症状的出现，因此未能得到“未观察到的有害作用剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）值”。接下来在狗身上进行为期4周的呋喃丹饮食喂养实验，只给一个剂量5 ppm（相当于0.22 mg/kg bw day）暴露，根据临床症状、死亡率、体重、食物消费量、血清和红细胞胆碱酯酶活性的结果，得到NOAEL值为0.22 mg/kg bw day。狗喂养含0, 10, 20或 500 ppm呋喃丹饮食1年，发现20 ppm和500 ppm剂量均可致睾丸病理改变，得到NOAEL值为10 ppm，即0.3 mg/kg bw day。10或20 ppm剂量暴露未见红细胞和脑胆碱酯酶活性的改变。狗是对呋喃丹暴露最敏感的物种，1996年，JMPR根据这些在狗身上进行的短期研究结果，得到呋喃丹的NOAEL值为5 ppm，相当于0.22 mg/kg bw day，使用安全系数100，从而确立ADI值为0-0.002 mg/kg。2002年，JMPR根据同样的呋喃丹4周喂养实验，确定NOAEL值0.22 mg/kg bw day，使用安全系数25，得到的急性参考剂量（Acute Reference Dose, ARfD）值为0.009mg/kg bw。2002年，JMPR根据1997年确定的田间试验中值（STMRs）值得到的国际估计每日摄入量（IEDI）为ADI值（0.002 mg/kg）10%到30%，因此，委员会认为长期摄入含呋喃丹残留的食物不会对公众健康造成威胁。根据呋喃丹的最大残留值MRL、STMRs和/或HR值，得到的国际估计的短期摄入量IESTI，均小于儿童或成人的急性参考剂量ARfD(0.009 mg/kg bw)的100%，委员会认为短期摄入呋喃丹残留物，不太可能对公众健康造成威胁。2003年，JMPR再次对呋喃丹进行长期和短期摄入的风险评估，参照和2002年JMPR同样的ADI值和ARfD值的基础上，结果认为长期摄入不会对公众健康造成危害，短期摄入评估发现IESTI为儿童ARfD的0-50%，成人ARfD 0-20%，因此呋喃丹短期摄入也太可能对公众健康造成危害。2008年，JMPR根据新递交的呋喃丹大鼠急性毒性实验结果，将呋喃丹的ADI值和ARfD均进行了修改，确定为0.001 mg/kg bw。两项实验对大鼠急性毒性进行了研究，成年大鼠和刚出生11天幼鼠给予呋喃丹0.03-1.0 mg/kg bw饮食喂养后，使用光谱光度测量法检测脑胆碱酯酶的活性，观察呋喃丹对乙酰胆碱酯酶的抑制效力。结果发现0.3 mg/kg bw及以上剂量处理组大鼠出现震颤，0.1 mg/kg bw及以上剂量组大鼠脑乙酰胆碱酯酶抑制，据此得到NOAEL值为0.03 mg/kg bw。另一项急性毒性研究，给予出生11或17天幼鼠和出生成年大鼠0.1-1.5 mg/kg bw呋喃丹饮食喂养，检测胆碱酯酶的活性，比较乙酰胆碱酯酶的抑制程度，结果发现0.1 mg/kg bw及以上剂量呋喃丹处理组幼鼠出现脑和红细胞胆碱酯酶的抑制，从而得到幼鼠的NOAEL值小于0.1 mg/kg bw，而结果发现0.3 mg/kg bw及以上剂量处理组成年大鼠出现胆碱酯酶抑制，从而得到成年大鼠NOAEL值为0.1 mg/kg。根据以上对鼠试验研究结果，得到致10%脑胆碱酯酶抑制的呋喃丹口服剂量值（BMD10）估计为0.04 mg/kg bw，而95置信下限BMD10 (BMDL10)为0.03 mg/kg bw，这进一步验证了之前确定的NOAEL值0.03 mg/kg bw per day。JMPR采用安全系数25，得到呋喃丹ARfD值为0.001 mg/kg bw。新确定的安全系数25是合理的，因为呋喃丹的急性毒性主要取决于Cmax，以及人类及实验动物对呋喃丹抑制胆碱酯酶效应类似的敏感性，而不是浓度-时间曲线下面积（AUC）。该次会议确定的NOAEL值是根据出生11天的实验动物得到的，考虑到年幼个体对呋喃丹的敏感性较高，因此本次会议确定的ARfD值可以充分保护婴儿和儿童。 委员指出新得到的ARfD值低于之前确定的ADI值0-0.002 mg/kg bw是合理的，因为呋喃丹抑制胆碱酯酶活性是可逆的，且能够快速恢复，因此呋喃丹长期暴露相当于多次急性暴露。因此委员会认为呋喃丹的ADI 和ARfD值应该确立在同样的NOAEL值之上，因而根据总的大鼠急性毒性试验结果和安全系数25确定NOAEL值为0.03 mg/kg bw，最终将呋喃丹的ADI值改为0-0.001 mg/kg bw。2008年，JMPR根据13类全球污染物监测系统/食品污染物食物聚类饮食，使用STRM或STMR-P，计算得到的国际估计的日摄入量（IEDI）为新规定的ADI值00.001 mg/kg bw的20-70%，因此委员会认为长期摄入呋喃丹残留食物不太可能对公众健康造成危害。委员会根据22类食品的STMRs、最大残留值（HR）计算得到国际估计的短期摄入量（IESTI），结果发现，对于普通成人来说，香蕉、黄瓜、哈密瓜、牛奶、土豆、西葫芦和甜玉米棒的IESTI高出新规定的ADI值0.001 mg/kg bw的120-510%；儿童柑桔IESTI为ARfD的280%到810%，但是根据提供的其他信息，JMP