B受体阻滞剂的临床实践

b 受体阻滞剂的临床实践 乐山市人民医院罗永全 重要地位 严重不足 有关基础 肾上腺髓质 肾上腺素交感神经末梢 去甲肾上腺素 儿茶酚胺 肾上腺素多巴胺 交感神经介质及相应受体 人类心脏肾上腺素能受体调节的生物学反应 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 器官主要受体生理学效应心肌 1 2刺激收缩 加快心率支气管平滑肌 2支气管扩张血管平滑肌 1血管收缩 2血管收缩 2血管扩张 1血管扩张 冠状动脉 生殖泌尿道平滑肌 1平滑肌收缩 2平滑肌松弛血小板 2聚集脂肪组织 2抑制脂肪分解 2 1刺激脂肪分解 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 受体阻滞剂的分类 主要分三大类 高度心脏选择性的 1 受体阻滞剂 metoprololatenololbisoprolol 非心脏选择性的 受体阻滞剂 propranololsotalol 兼有 受体阻滞作用的 受体阻滞剂 carvedilollabetalol 受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 心脏选择性 1 脂溶性 内在拟交感活性 ISA 这些差异可表达为死亡率的高低 亲脂性 心脏选择性 无ISA 部分 阻滞剂的药理学特性 阻滞剂降低死亡率的可能机制 减慢心率降低交感神经张力抑制异常 过度 持续的神经激素活性增高减少心律失常 包括复杂室性心律失常 提高心室颤动阈值减少心肌耗氧 缓解心肌缺血 缩小梗死面积 阻滞剂在心血管事件链的每个阶段都能发挥有效的治疗作用 危险因素 动脉粥样硬化和LVH 心梗 心肌重塑 左室扩张 CHF 心脏疾病终末期 死亡 MAPHYUKPDS ISIS1BHATect CAPRICON MERIT HFCIBIS COPERNICUS b 阻滞剂在心血管疾病中的应用 冠心病 心肌缺血慢性收缩性心力衰竭高血压心律失常 室上性 室性肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤 高血压早期已有SNS激活 原发性高血压交感活性增加 中枢交感活性输出增加总体 心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加肌肉交感张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素 II浓度不增加 研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于肾素 血管紧张素系统激活 SlaichMPHypertension2004 43 169 康忻 高血压治疗的一线药物 JNC7 ESC 中国高血压指南 首选六大类降压药物 高血压治疗指南中b阻滞剂适应证 冠心病 心绞痛 心肌梗死 梗死后二级预防 慢性稳定性收缩性心力衰竭肥厚性心肌病高循环动力状态 甲亢 高原 原发性震颤青少年和妊娠妇女 BP 170 110mmHg 焦虑等精神压力增加者偏头痛 缓解率高达60 80 术前高血压 阻滞剂降压的最佳人群 全部患者必需长期应用 阻滞剂 ESCExpertConsensusDocumenton blockers2004 慢性 稳定性冠心病 ACC AHA指南 慢性稳定性心绞痛药物治疗 2002年版 推荐水平 ClassI 阿斯匹林 无禁忌证者 阻滞剂 作为首选抗心绞痛药 无禁忌证者 ACE抑制剂 用于合并糖尿病和 或 左室收缩功能异常的确诊冠心病患者降胆固醇药 LDL C 130mg dl的冠心病患者 目标 100mg dl 硝酸甘油舌下或喷雾 用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐 阻滞剂有禁忌证的患者 阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南 ESC2004 阻滞剂专家共识 b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项 禁忌证 肺水肿 支气管哮喘 低血压 收缩压 90mmHg 严重窦性心动过缓或二 三度AVB等剂量个体化 小剂量开始 依症状 心率和血压情况随时调整 逐步增至满意疗效一般使心率减慢到50 60次 分 中等量运动心率增加不超过20次 分 b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项 尽量避免应用有内在交感活性的b阻滞剂长期应用b阻滞剂不能突然停药注意避免发生低血糖反应 因为b阻滞剂掩盖低血糖症状 延缓血糖的回升变异型心绞痛不宜应用 UA NSTEMI指南如何使用 阻滞剂 ACC AHA2002 若无禁忌证 阻滞剂应早期开始使用 I类推荐 高危患者以及持续胸痛的患者 阻滞剂先静脉注射再继以口服中 低危患者口服给予 阻滞剂休息时的目标心率为50 60bpm 除非发生限制性副作用 NSTEMIACS应尽早开始应用 阻滞剂 IB 急性期后全部病人均应接受 阻滞剂 IA 目标心率 50 60次 分 ESCExpertConsensusDocumenton blockers2004 STEMI 阻滞剂治疗 ACC AHAGuidelines2004 无禁忌证的患者应立即给予 阻滞剂口服治疗不论是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗 I类推荐 A级证据 除非有禁忌证或低危 心室功能正常或接近正常 再灌注成功 没有明显室性心律失常 所有STEMI后的患者都应该接受 阻滞剂治疗 这种治疗是无限期的 I类推荐 A级证据 AMI 口服 阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者 IA i v 阻滞剂亦可应用 IB MI后长期预防 口服 阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者 IA 无限期使用 可改善生存率 防止再梗 猝死效益可见于并用再灌注治疗 ACE I者 高危病人受益更大 大的 前壁梗死 糖尿病 心梗后缺血 迟发室律失常 Q波与非Q波心梗 老年人 下列情况效益大于危险 I型糖尿病 COPD 严重外周血管病 PR间期达0 24秒 ESCExpertConsensusDocumenton blockers2004 阻滞剂与心肌梗死 二级预防 阻滞剂的受益人群 ACC AHA2004STEMIGuidelines 接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受 阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大 死亡率降低 左室功能异常 室性心律失常 未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗 介入或搭桥手术 的患者 仍然需要长期 阻滞剂治疗 因为 阻滞剂能够进一步降低死亡率 心肌梗死后的二级预防 阻滞剂治疗 ESC2004 阻滞剂专家共识 受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践 全部I类推荐 稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相对禁忌证患者也应积极考虑使用因为得益超过危险冠心病二级预防 STEMI 阻滞剂的相对禁忌证 ACC AHAGuidelines2004 现有证据提示 阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险 包括非活动期轻度哮喘 胰岛素依赖糖尿病 COPD 严重外周血管疾病 PR 0 24s 中度心力衰竭的患者 上述患者使用 阻滞剂时需加强监测 避免发生不良反应 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1 阻滞剂 阻滞剂开拓了心力衰竭生物学治疗的新纪元 b受体阻滞剂之所以能从 心衰的禁忌症 转而成为常规治疗的一部分 就是因为走出了 短期 药理学 治疗的误区 认识到了长期治疗的 生物学效应 这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据 即 修复性策略 改变衰竭心脏的生物学性质 新理念 b阻滞剂治疗CHF可能机制 防止去甲肾上腺素的毒性作用 直接保护心防止或减轻心室重塑抗心律失常作用减慢心率 延长舒张期时间 改善心内膜供血上调心肌b受体密度与活性 增强心肌对正性肌力药的反应 n 10135 22个随机对照试验 不包括COPERNICUS和BEST 总死亡率的危险比 0 65 95 Cl0 53 0 80 一致降低心衰病人的猝死率MERIT HF 41 P 0 002 CIBISII 44 P 0 001 b阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 BrophyJMetal AnnInternMed2001 慢性心衰的治疗目标 慢性心衰 治疗原发病 缓解症状 减缓进展 预防猝死 逆转心室重构 受体阻滞剂的独特之处 受体阻滞剂慢性心衰的一线治疗 改善生存降低住院率改善NYHA心功能分级和生活质量预防猝死 EndorsedbyESC AHA ACC II B 受体阻滞剂 所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰 降压治疗改善心肌缺血抗心律失常 无症状性心衰症状性心衰猝死 慢性心衰治疗中经证实的三种 受体阻滞剂比索洛尔美托洛尔卡维地洛 并非所有 受体阻滞剂 b阻滞剂治疗CHF的要点 慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能 III级 LVEF 40 病情稳定者 均必须应用B阻滞剂 除非有禁忌证或不能耐受应告知患者 症状改善常在治疗2 3个月才出现 即使症状不改善 亦能防止疾病的进展 不良反应常发生在治疗早期 一般不妨碍长期用药b阻滞剂不能用于 抢救 急性心力衰竭患者 也不能用于难治性心力衰竭需静脉给药者 b阻滞剂治疗CHF的要点 NYHA心功能 级 需病情稳定 4天内未静脉用药 已无液体潴留 体重恒定 后 在严密监护下由专科医师指导应用在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂 地高辛亦可应用b阻滞剂的禁忌证 支气管痉挛性疾病 心动过缓 心率 60bpm 二度及二度以上房室传导阻滞 除非已安装起搏器 明显液体潴留 需大剂量利尿者 起始治疗前患者已无明显体液潴留 体重恒定 利尿剂已维持在最合适剂量b阻滞剂必须从小剂量开始 比索洛尔1 25mg d等 2 4周剂量倍增达到最大耐受剂量或目标剂量后长期维持 不按照患者的治疗反应来确定剂量 b阻滞剂治疗CHF的要点 b阻滞剂的起始和维持治疗 何时开始治疗 如何开始治疗 如何维持用药 为什么 误区 应用于何种病人 受体阻滞剂在慢性心 CHF 中的应用 心理社会应激为触发因素 猝死 静息心率冠心病病残率 死亡率的强预测因素 静息心率增快与心血管病死亡率和病残率成正相关 独立于动脉粥样硬化其他危险因素 静息心率 80 85bpm是正常和异常心率的分割水平心率 80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂 阻滞剂有保护作用 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素的一个 marker 而且可导致额外的心血管系统的损害 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参数 预防性治疗可使病人获得更大的益处 PaoloPalatini EuropeanHeartJournal 2005 26 943 945 应激事件 防御反应 1 导致迷走抑制2 增加交感张力 中枢神经系统 心脏 b1 增加猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率收缩力收缩压缺血发生 Wikstrand17 165A 猝死 ESC2004 阻滞剂专家共识 疾病指征类别证据水平AMI一级预防IAAMI后一级预防IA心衰一级 二级预防IA扩张性心肌病一级 二级预防IA长QT综合征一级预防IB 阻滞剂的作用机制 降低血压 缓解心肌缺血 减少心肌耗氧 冠脉血流有利的重分配 改善心肌重构 降低交感神经张力防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抑制异常 过度 持续的神经激素活性增高和RAS间的相互作用 降低血压 缓解心肌缺血 减少心肌耗氧 冠脉血流有利的重分配 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常 包括复杂室性心律失常 提高心室颤动阈 降低猝死 心律失常 室上性心律失常I 窦速 房速 房扑 控制室率 房颤 预防 AMI后 手术后 复律后等 IA 慢性控制室率IB 急性控制室率IA 转复窦律IIaB室律失常 交感激活 应激 AMI 围术期 心衰等诱发IA 各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效IA 心律失常 ESC2004 阻滞剂专家共识 糖尿病 这类人群常常不用或少用 受体阻滞剂实际上糖尿病患者应用 受体阻滞剂受益更大 对II型糖尿病的顾虑 治疗II型糖尿病时对使用 受体阻滞剂的顾虑 是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化 选择性 1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险 1型和2型糖尿病患者死亡原因 SawickiPTJInternMed1998 243 49 随访期间死亡原因 1型糖尿病患者伴糖尿病肾病 2型糖尿病患者 心血管事件5246 脑血管事件1815 败血症911 恶性肿瘤08 低血糖血症60 其他1520 SawickiPTJIntMed2001 250 11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低早期死亡率 相对危险性降低 哥德堡美托洛尔试验3658 MIAMI研究1250 ISIS研究1522 Malmbergetal 2969 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低长期死亡率 相对危险性降低 Gundersenetal 3463 Kjekshusetal 4956 BHAT研究2535 GlycemicEffectsinDiabetesMellitus Carvedilol MetoprololComparisoninhypertensivesn 1235随访35周均与ACE I或ARB合用Carvedilol6 25 25mgbid平均17 5mgbid 35mg 日 Metoprololtartrate50 200mgbid平均128mgbid 256mg 日 一级终点 治疗5个月时平均 HbA1cC组较好二组有显著差别 0 13 95 CI 0 22 0 04 p 0 004 二级终点 胰岛素抗性改善以C组较好新发微量白蛋白尿以M组较多副作用 二组相似心动过缓发生率以M组较多Dr ThomasGiles评论 阻滞剂可安全地用于糖尿病患者二组剂量无可比性 M组心率较慢AHA2004 GEMINItrial 围手术期的使用 围手术期使用 阻滞剂的临床问题 Which 高度选择性的 1 受体阻滞剂 中枢 2 受体激动剂Which 高危病人 非心血管术者 心血管术者 麻醉插管的病人Which术前 术中 术后 JAMA 2002 287 1435 1444 围手术期使用 阻滞剂的高危对象 缺血性心脏病心肌梗死 心绞痛 运动试验阳性 舌下含服硝甘油 ECGQ波 PCI CABG等病史脑血管病TIA 卒中发作病史需胰岛素治疗的糖尿病慢性肾功能不全 血肌酐 2 0mg Dl 177 mol L 外科高风险手术 腹膜内动脉等手术 JAMA 2002 287 1435 1444 围手术期如何使用 阻滞剂 术前 没有长期服用 1 受体阻滞剂术前数天或术周口服美托洛尔50 100mg 天 将静息心率逐渐控制在55 65次 分或50 60次 分 已经长期口服 1 受体阻滞剂继续服药 必要时调整剂量使心率达到靶目标 JAMA 2002 287 1435 1444和ACC AHAGULIDELINES 围手术期如何使用 阻滞剂 术中 无论是否长期服用 1 受体阻滞剂麻醉前30 HR 55次 分 SBP 100mmHg 无心功能不全 IIIAVB 支气管哮喘用法 缓慢静推5mg美托洛尔 5min 观察 5min 各指标不变 再静推5mg 5min 美托洛尔心率 达靶心率JAMA 2002 287 1435 1444和ACC AHAGULIDELINES 围手术期如何使用 阻滞剂 术后 若病人不能口服药物血液动力学稳定 每天2次静脉注射5 10mg美托洛尔心率达标血动学不稳定 可用艾司洛尔 500 g kg 1min 50 200 g kg min持续静点 心率达标 若病人可用口服药物无长期用药指征者 住院期间或最长1个月口服治疗 剂量递减直至停药 有长期用药指征者 按照目标心率调整剂量持续治疗 JAMA 2002 287 1435 1444和ACC AHAGULIDELINES 围手术期使用 受体阻滞剂 结论 围手术期中预防性使用 受体阻滞剂能减少心肌缺血 心肌梗死和总死亡率 冠心病和高危患者效果尤其明显择期手术的高危患者 术前应尽早使用 受体阻滞剂调整剂量使静息心率维持在50 60次 分术中如有需要 应在诱导麻醉前静脉给药 控制心率术后继续使用至少7天至1月 不能口服者应静脉给药 只要没有禁忌证 冠心病患者应无限期使用 受体阻滞剂 受体阻滞剂临床使用的误区 不同疾病治疗策略是否相同 AMI CHF 种族差异 还是个体差异 使用剂量是否充分 如何看待用药后的血压 心率变化 是否与药物剂量呈线性相关 如何对待药物治疗的正 副作用的平衡 心梗后用 阻滞剂的安全问题 问题观点急性期主要考虑威胁生命的严重副作用 安全性良好长期用须考虑各种副作用 实行个体化治疗考虑改善生存率的可能得益选用在临床试验中证实有效的 1 阻滞剂禁忌证由于得益 风险比合理 相对禁忌证趋向于放宽老年 糖尿病 心力衰竭患者绝对得益更多哮喘病史 一般COPD属于相对禁忌证仍然存在绝对禁忌证 AMI后 阻滞剂相对禁忌证的新认识 MI后 阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证中多数患者属于能够从 阻滞剂治疗中得益最多的人群 例如老年 糖尿病 心力衰竭患者 多数患者接受 阻滞剂治疗后得益 危险患者报告的 阻滞剂副作用发生率 医师预期许多副作用是暂时性的 在继续治疗过程中消失患者不应该失去接受 阻滞剂治疗的机会 阻滞剂治疗的绝对禁忌证 HowardPA etal AmFamPhysician2000 62 1853 60 阻滞剂临床应