胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 直接激动胆碱受体抑制胆碱酯酶 第一节胆碱受体激动药 M N胆碱受体激动剂乙酰胆碱Acetylcholine ACh 氨甲酰胆碱CarbamylcholineM胆碱受体激动剂毛果云香碱 匹鲁卡品 PilocarpineN胆碱受体激动剂 烟碱 Nicotine 一M N胆碱受体激动剂ACh Acetylcholine 一 M N胆碱受体激动剂乙酰胆碱 药理作用 激动M N胆碱受体 具体为 1 M样作用 1 心率减慢 心收缩力减弱 血管扩张 血压下降 2 增加唾液腺和支气管分泌 刺激肠道运动和分泌 加强泌尿道及支气管平滑肌的收缩 3 眼瞳孔括约肌和睫状肌收缩 2 N样作用 1 N1受体激动 兴奋全部自主神经节 兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞 使AD释放增加 胃肠道平滑肌收缩 腺体分泌增加 心肌收缩力增加 血压上升 2 N2受体激动 骨骼肌收缩3 中枢作用 外源性ACh不易通过血脑屏障 无明显中枢作用 氨甲酰胆碱 carbamylcholine 氨甲酰胆碱药理作用与Ach相似 但不易被AChE水解 故作用时间较长 由于体内作用广泛 选择性较差 副作用较多 很少全身给药 目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼 二 M胆碱受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine M胆碱受体激动剂毛果芸香碱 药理作用 直接激动M胆碱受体产生M样作用 对眼作用强 故主要作为眼科用药 1 眼 1 缩瞳 2 降低眼内压 3 调节痉挛 看近物清楚 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 Treatmentinvolvesuseofdrugstoreduceaqueousproductionand ortoallowincreasedfluidoutflow Pilocarpine anacetylcholinemimetic isusedtostretchthetrabeculartissuestoallowtheaqueoushumortoflowoutthroughthecanalofSchlem Beta2antagonistsmaybeusedforopenangleglaucomasincetheseagentsreducetheproductionofvitreousfluid 2 腺体 使腺体分泌增加 尤其是汗腺和唾液腺3 平滑肌 激动消化道平滑肌的M受体 增加消化道平滑肌的收缩力和张力 也可激动呼吸道平滑肌的M受体 使气管收缩 临床用途 1青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物 特点 作用快 温和 短暂 刺激性小 渗透性好 2缩瞳 与阿托品交替点眼 治疗虹膜炎 注意 滴眼时压迫内眦 避免药液经鼻腔吸收 产生M样作用 出汗 唾液分泌等 可用阿托品对抗 收缩气管 哮喘患者慎用 三 N胆碱受体激动药 烟碱 Nicotine 尼古丁 烟碱是烟叶 tobacco 中的主要成分 国产晒烟中含烟碱3 8 经加工制成烤烟后含烟碱1 2 毒性作用 烟碱剧毒 急性中毒死亡快 成人致死量约为50mg 一支烟卷约含烟碱 20 30mg 一支雪茄烟含烟碱量100 150mg 烟碱在粘膜极易吸收 吸收后80 90 在体内破坏 少部分以原形从肾排出 药理作用 双向作用 使用初期兴奋 持续使用抑制 作用广泛 复杂 无临床使用价值1 对N1受体兴奋2 对N2受体兴奋3 长期吸烟与许多疾病有关 肿瘤 高血压 冠心病 溃疡病 呼吸系统疾病等 第二节胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱酯酶药 真型胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 可迅速水解乙酰胆碱假型胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶 可迅速水解丁酰胆碱 如琥珀胆碱 胆碱酯酶 胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶 使突触间隙ACh增多 产生M样作用和N样作用 1 易逆性胆碱酯酶抑制剂与AChE的结合呈可逆性 故作用较温和 2 难逆性胆碱酯酶抑制剂 主要是有机磷酸酯类 与AChE以共价键结合 使酶难恢复活性 故作用强而持久 产生毒性作用 胆碱酯酶抑制剂分为易逆性和难逆性胆碱酯酶抑制剂 一 易逆型胆碱酯酶抑制剂新斯的明Neostigmine 可逆性抑制AChE因结构中含有季铵基团 故不易透过血脑屏障 也不易通过角膜 故对中枢和眼的作用很小 主要作用于外周组织 与AChE结合 使ACh代谢减慢而在体内堆积 引起M N样作用 故也称间接拟胆碱药 如将胆碱神经损坏 使神经末稍不能释放ACh 则新斯的明无效 毛果云香碱仍有效 药理作用与机制 作用机制 氨甲酰化酶 新斯的明 1 腺体分泌增加 支气管收缩 血压降低及瞳孔收缩 2 增加平滑肌张力 对心血管 眼 腺体 支气管平滑肌作用较弱 对胃肠道 膀胱平滑肌 作用较强 对骨骼肌作用最强 药理作用 1 兴奋骨骼肌作用强 用于重症肌无力重症肌无力是一种自身免疫性疾病 使神经肌肉接头的N2受体受到损害 新斯的明除抑制AChE外 还能直接激动N2受体 加强骨骼肌的收缩作用 改善肌无力 临床应用 本品禁用于支气管哮喘 机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人 2 兴奋平滑肌作用强 尤其胃肠和膀胱平滑肌 用于手术后腹气胀及尿潴留 3 引起心率减慢 传导减慢 用于阵发性室上性心动过速4 非去极化型肌松药 筒箭毒碱 解毒5 滴眼用于治疗青光眼和青少年假性近视 二 难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类包括 敌百虫 Dipterex 敌敌畏 DDVP 马拉硫磷 Malathion 对硫磷 Parathion 1605 内吸磷 Systox 1059 乐果 rogor 神经毒气 沙林 sarin 梭曼 soman 有机磷酸酯类共同基本结构式 对硫磷 塔崩 沙林 一 中毒机制1 与AChE共价结合 生成难解离的磷酰化胆碱酯酶 使AChE失去水解ACh能力2 ACh在突触间隙聚集 使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状 并可在短时间内水解代谢成为更稳定的化合物 而形成 老化 3 及时使用胆碱酯酶复活剂 使AChE在 老化 之前就被活化恢复功能 二异丙基氟磷酸 中毒机理 有机磷 AchE AchE 磷酰化 Ach 水解 中毒 中毒的途径 非职业性中毒 胃肠道 口服 职业性中毒 呼吸道 吸入 皮肤吸收粘膜吸收 二 中毒症状轻度中毒 M样作用症状 大汗淋漓 恶心呕吐 腹痛腹泻 瞳孔缩小 中度中毒 M N样作用症状 肌肉震颤 抽搐 呼吸麻痹 重度中毒 M N 中枢症状 三 特异性解毒药胆碱酯酶复活药 碘解磷定和氯磷定阿托品 解救原则 1 迅速消除毒物以免继续吸收 2 尽快使用解毒药物阿托品 较大剂量 直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状 阿托品化 阿托品 AChE复活剂 对中 重度中毒者 以减少ACh含量 彻底消除病因 第三节胆碱酯酶复活剂是一类具有肟类结构 NOH 的化合物 能使被有机磷酯类抑制的AChE恢复活性 碘解磷定 PAM I 1 使失活的AChE恢复活性2 直接与体内游离的有机磷酸酯结合 防止它们进一步与AChE结合3 可迅速