糖尿病非胰岛素治疗

1 糖尿病诊断标准及口服药物治疗 北京大学深圳医院内分泌科戴亚丽 目录 2 目录 3 糖代谢状态分类WHO1999 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010 4 糖尿病的诊断标准 WHO1999 5 注 空腹状态指至少8h没有进食热量 随机血糖指不考虑上次用餐时间 一天中任意时间的血糖 不能用来诊断空腹血糖受损 IFG 或糖耐量异常 IGT 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010 中国2型糖尿病综合控制目标 6 注 毛细血管血糖 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013征求意见稿 诊断标准的设定糖尿病的临床诊断应依据静脉血浆血糖 而不是毛细血管血的血糖检测结果采用WHO 1999年 糖尿病诊断标准目前不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病糖尿病漏诊率指南指出 仅查空腹血糖我国糖尿病的漏诊率较高建议 已达到糖调节受损的人群 应行OGTT检查理想选择 同时检查空腹血糖及OGTT后2hPG值 中国糖尿病诊断标准的设定 7 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2010 目录 8 2型糖尿病的综合治疗 饮食 糖尿病教育 糖尿病监测 运动 改编自DeFronzoRA Diabetes2009 58 773 795 WoltersKluwerHealth 脂解作用增强 葡萄糖重吸收增加 胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 葡萄糖摄取减少 肠促胰素反应减低 高血糖 胰岛素分泌受损 多重病理机制导致高血糖 2型糖尿病的主要发病机制 1 王吉耀主编 内科学 8年制第二版 2010 2 M eller etal MolecularMedicine2000 6 11 907 33 3 ScarsiM etal MolecularPharmacol2007 71 2 398 406 糖尿病理想的口服药物 12 糖尿病治疗药物学上的里程碑 13 口服降糖药的分类 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013 14 目录 15 口服降糖药适应症和禁忌症 口服降血糖药 OHA 主要用于治疗2型糖尿病2型糖尿病在以下情况应采用胰岛素治疗 严重高血糖伴明显症状 糖尿病急性并发症 妊娠 严重感染 创伤 应激 大手术 严重心 肝 肾等功能不全 口服药失效1型糖尿病在用胰岛素治疗的前提下 可酌情合用OHA以减少胰岛素用量 稳定血糖 不可单用OHA 2型糖尿病降糖药物的作用靶点 AdaptedfromChengAY FantusIG CMAJ 2005 172 213 226 18 DPP 4抑制剂选择性抑制DPP 4 可以升高内源性GLP 1和GIP的水平 SGLT 2抑制剂抑制葡萄糖在肾小管重吸收 口服降糖药的主要作用靶点 19 注AGI 糖苷酶抑制剂 SU 磺酰脲类 TZDs 噻唑烷二酮类 DPP 4 二肽基肽酶 4SGLT 2抑制剂 钠 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂 各类药物降糖疗效 干预措施HbA1c下降幅度 磺脲类药物1 0 2 0双胍类药物1 0 2 0格列酮类药物0 5 1 4格列奈类药物0 5 1 5 糖苷酶抑制剂0 5 0 8胰岛素不等GLP 10 5 1 0DPP 40 5 0 8NathanD BuseJ DavidsonM FerraninlE HolmanR SherwinR andZinmanB 最新ADA EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008 31 12 andDiabetologiaOctober2008 21 磺酰脲类药物作用机理 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素可与 细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K 通道 使膜电位改变开启Ca2 通道 细胞内Ca2 升高 促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 格列美脲 减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 促泌剂药物的作用机制 那格列奈 瑞格列奈 36kD 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲 65kD 格列本脲 140kD Kir6 2 二代磺脲的特点与共性 1 国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2 Joslin sDiabetesMellitus 2007 24 第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2 以及为避免低血糖的加餐引起体重增加 格列喹酮 格列美脲 格列吡嗪 磺脲类降糖药治疗效果 空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1 2 随着疗程延长 效果渐差 磺脲类继发性失效每年约10 患者失效5年后 约半数患者还能保持满意血糖控制 磺脲类药物的失效 协和内分泌和代谢学 科学出版社 1999 26 磺脲类药物 总结 适用于 细胞功能尚存 30 的2型糖尿病患者种类较多 临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应 尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用 28 双胍类药物作用机制 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 29 二甲双胍适应症 2型糖尿病 肥胖 血胰岛素偏高者尤为相宜 1型糖尿病 用胰岛素治疗血糖甚不稳定 辅用二甲双胍 可能有助于稳定血糖 减少胰岛素用量 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量 每次250mg 日服2 3次 餐中或餐后立即服用告知病人有可能出现消化道反应 经一段时间有可能减轻 消失 按需逐渐调整剂量 每日以2000mg为度 老年人减量不刺激胰岛素分泌 单独应用不引起低血糖 双胍类药物不良反应 常见有消化道反应恶心 呕吐 腹胀 腹泻乳酸性酸中毒 苯乙双胍相对多见 多发于老年人 缺氧 心 肺 肝 肾功能不全的患者尤要注意 二甲双胍禁忌症 对此药呈过敏反应 肾功能减退 血清肌酐 1 4mg dl 进行造影检查时 停用48小时糖尿病急性并发症 心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒倾向 妊娠 34 格列奈类 餐时血糖调节剂 作用机理非磺脲类的胰岛素促泌剂 作用方式与磺脲类相似 药代动力学的特点快进快出 能模拟正常的生理性餐时胰岛素分泌 有效降低餐后高血糖 并减少餐间及空腹时的低血糖 副作用与磺脲类药物相似 但严重低血糖反应明显减少 格列奈类 常用药物的种类和剂量适应症和禁忌症与磺脲类药物相似注意事项进餐服药 不进餐不服药 餐前即刻服用不与磺脲类联合用药 38 葡萄糖苷酶抑制剂 作用机理1 均为结构与葡萄糖相类似的假糖 与 葡萄糖苷酶的结合高于糖类2 可竞争性抑制小肠粘膜上 葡萄糖苷酶 淀粉酶 麦芽糖酶 糊精酶 蔗糖酶 的活性 延缓碳水化合物的消化和吸收 从而降低餐后血糖 减轻餐后高胰岛素血症因此 特别适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 糖苷酶抑制剂的作用机理 40 寡糖或双糖 多糖 单糖 葡萄糖苷酶抑制剂 常用药物的种类 剂量及特点 葡萄糖苷酶抑制剂 适应症1 单独或与其它口服降糖药 胰岛素联合用于2型糖尿病患者2 与胰岛素联合用于1型糖尿病患者3 葡萄糖耐量受损 IGT 者禁忌症1 对于这类药物过敏及18岁以下的患者2 有明显消化 吸收障碍的慢性肠功能紊乱3 妊娠及哺乳期妇女 葡萄糖苷酶抑制剂 副作用与注意事项1 副作用较小 服用初期常腹胀 排气增加 腹鸣等 坚持服用或减量可减轻2 与第一口餐同时服用或嚼服3 单独应用不引起低血糖 与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用时可发生低血糖 出现低血糖时需要口服或静注葡萄糖才能纠正4 价格较高 适用于经济条件较好者 但公众人物除外5 疗效不如其他的口服降糖药 但安全性较好 45 作用机理1 代谢核受体 过氧化物酶增殖体激活受体 PPAR 的强力激动剂2 减轻胰岛素抵抗3 降低血糖和游离脂肪酸 FFA 保护 胰岛细胞功能4 纠正血脂异常 高血压 纤溶异常 内皮功能异常 微量白蛋白尿等心血管危险因素 噻唑烷二酮类又称为格列酮类 胰岛素增敏剂 Joslin sDiabetesMellitus 2007 46 副作用1 体重增加 尤其服药第一年2 血容量增加 水肿发生率为4 8 可增加心衰风险3 骨折风险增加 中老年妇女 四肢4 其他未确定的潜在风险 心血管疾病 罗格列酮 膀胱癌 吡格列酮 等 噻唑烷二酮类 Joslin sDiabetesMellitus 2007 47 常用药物的种类和剂量 噻唑烷二酮类 Joslin sDiabetesMellitus 2007 48 适应症1 2型糖尿病2 具有明显胰岛素抵抗的证据者 其中包括伴有多囊卵巢综合症者3 与其它口服降糖药 尤其是二甲双胍 联合应用 噻唑烷二酮类 Joslin sDiabetesMellitus 2007 49 注意事项1 服药时间可以灵活掌握 但应相对固定2 通常需用药两周后方能起效3 价格较高 适用于经济条件较好者4 心 肝 肾功能不全者慎用或禁用 噻唑烷二酮类 Joslin sDiabetesMellitus 2007 50 51 L 细胞 回肠 胰高糖素原 GLP 1 7 37 GLP 1 7 36NH2 K 细胞 空肠 GIP前体 GIP 1 42 GIP glucose dependentinsulinotropicpeptide 葡萄糖促胰岛素多肽 GLP 1 glucagon likepeptide 1胰高糖素样肽 1 AdaptedfromDruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 食物刺激肠道合成并分泌GLP 1和GIP 肠促胰岛素 GLP 1及GIP GLP 1及GIP为体内两种主要的肠促胰素 胰高糖素样肽1 GLP 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 GIP 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位 主要作用于胰腺 细胞 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 ThorensB DiabetesMetab 1995 21 311 318 BaggioLL DruckerDJ Gastroenterology 2007 132 2131 2157 NybergJ etal JNeurosci 2005 25 1816 1825 两种主要的肠促胰岛素的比较 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 在2型糖尿病的治疗中 GLP 1较GIP更有治疗价值 肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高 但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的相反 2型糖尿病患者中 GLP 1水平降低 但其作用未受损因此开发提高GLP 1水平的药物具有重要的临床意义 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1受体激动剂具有更多针对T2DM病理生理的作用 动物实验 以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制 AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 57 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 GLP 1类似物 DPP 4抑制剂与GLP 1类似物的差异 58 用于饮食与运动治疗不能有效控制血糖的T2DM 可与双胍类 磺脲类 TZD类联用 维格列汀除外 亦可单药治疗单独使用DPP 4抑制剂不增加低血糖发生的风险 也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时 应注意按照药物说明书来减少药物剂量 DPP 4抑制剂特点 59 目前已上市的DPP 4抑制剂 1 维格列汀 佳维乐 50mg bid 肾排泄 2 西格列汀 捷诺维 100mg qd 肾排泄 3 沙格列汀 安立泽 5mg qd 肾排泄 4 利格列汀 欧唐宁 5mg qd 肝肠循环排泄 5 阿格列汀 25mg qd 肾排泄 目前已上市的GLP 1受体激动剂 诺和力 安塞那肽 百泌达 利拉鲁肽 剂量0 6 1 8mg5 10ug注射次数1次 日早 晚餐前注射时间与进食无关餐前15分钟 1小时抑制胃排空时间15min2h胃肠道反应较轻较明显价格 单价 800余元900余元 出现抗体增多的患者比率 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽 二甲双胍2 43 8 6 97 的氨基酸与人GLP 1同源 53 的氨基酸与人GLP 1同源 利拉鲁肽抗体未导致疗效降低 Studyduration Liraglutide26weeks exenatide30weeks 1LEAD1 2 3 4 5meta analysisofantibodyformation Dataonfile 2DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 内源性人GLP 1 利拉鲁肽 艾塞那肽 利拉鲁肽与艾塞那肽分子结构的差异 SGLT 2 钠 葡萄糖2型转运体 抑制剂 SGLT 2是一类特异性分布在肾脏近曲小管S1段的葡萄糖转运体 负责90 的葡萄糖的重吸收 SGLT 2抑制剂可特异性抑制肾小球滤过的葡萄糖在肾小管的重吸收 增加尿中葡萄糖排泄 不依赖于胰岛素直接有效地降低血糖 优点 1 降糖与胰岛素无关 可用于几乎所有的糖尿病病人 2 低血糖事件发生率低 3 从尿中排出葡萄糖 达到能量的负平衡 不引起体重增加 甚至具有一定的减重 降压效果 4 特异性分布在肾脏 对其他组织 器官无影响 目录 64 口服降糖药联合治疗的基本原则 兼顾2型糖尿病病理生理学的两个基本环节1 胰岛素抵抗2 胰岛素分泌缺乏兼顾空腹血糖和餐后血糖的良好控制兼顾血糖控制达标和减少不良反应 口服药物的联合应用 67 当生活方式不能使血糖控制达标时应开始药物治疗 1 中华医学会内分泌学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013版 2 http www idf org treatment algorithm people type 2 diabetes3 NathanDM etal DiabetesCare 2009 32 1 193 203 CDS指南流程图 2012A