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出血性疾病概述 北京大学第一医院血液内科 出血性疾病Hemorrhagicdiseases 因止血机制异常而引起 以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病 生理性止血机制 正常止血机制 一 血管机制 局部血管收缩 伤口缩小闭合 15 30秒胶原暴露激活FXII内源性途径表达释放vWF 血管性血友病因子 血管受损血小板粘附聚集表达释放组织因子 TF 外源性途径释放tPA激活纤维蛋白溶解系统表达释放TM 启动蛋白C系统 二 血小板机制 黏附 血小板膜糖蛋白Ib GPIb vWF受损内皮下胶原聚集 血小板膜糖蛋白复合物 GP b a 纤维蛋白原互相连接释放 血小板聚集后发生变形 活化 分泌 释放一系列活性物质血小板的主要作用 1形成血小板血栓 机械修复2通过花生四烯酸代谢形成TXA2收缩血管 诱导聚集3释放PF3参与凝血4活化的血小板直接激活F 及F 血小板参与启动血栓形成过程 三 凝血机制 凝血 无活性的凝血因子被有序地逐级放大激活 经过一系列酶解反应形成纤维蛋白血栓 激活的凝血因子有蛋白降解活性凝血因子 coagulantfactors 12个 外源性凝血途径 extrinsicpathway 内源性凝血途径 intrinsicpathway 凝血机制 凝血的三个阶段 第一阶段凝血活酶生成阶段Ca FXa FV PF3复合物 凝血活酶 第二阶段凝血酶生成阶段凝血酶原凝血活酶凝血酶凝血酶的其它作用 1 正反馈加速凝血酶原转化成凝血酶 此作用远强于凝血活酶2 诱导血小板的不可逆聚集 加速活化3 激活因子 4 激活因子 III 加速稳定性纤维蛋白形成5 激活纤溶酶原 增强纤溶 第三阶段纤维蛋白生成阶段纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白单体自动聚合稳定性交联纤维蛋白FX a不稳定纤维蛋白 纤维蛋白的多聚作用 抗凝与纤维蛋白溶解机制 细胞抗凝作用体液抗凝作用纤维蛋白溶解系统 细胞抗凝作用单核巨噬细胞系统吞噬 清除体内形成的活化凝血因子血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物 tPA 分泌前列环素 prostacyclin PGI2 分泌抗凝血酶 anti thrombin AT 凝血调节蛋白 thrombomodulin TM 组织因子途径抑制物 tissuefactorpathwayinhibitor TFPI 体液抗凝作用AT AT 人体最重要的抗凝物质血浆生理抗凝活性75 生于肝脏及血管内皮细胞主要灭活FXa及凝血酶次要灭活F a a a抗凝活性与肝素密切相关 蛋白C系统 由蛋白C PC 蛋白S PS 凝血酶调节蛋白 TM 等组成PC PS依赖VitK 肝内合成TM存在于内皮表面 为凝血酶受体凝血酶 TM复合物活化PC为APCPS辅助APC灭活F 及F 组织因子途径抑制物 TFPI 热稳定糖蛋白内皮细胞生成直接抗FXa作用与Ca 一起抗TF F a复合物 肝素硫酸粘多糖物质由肺或肠粘膜肥大细胞合成抗FXa及凝血酶肝素与AT结合AT构型变化灭活Xa及凝血酶促进内皮释放t PA 增强纤溶 纤维蛋白溶解系统组成与激活 一 纤溶酶原 PLG 单链糖蛋白脾 嗜酸细胞及肾脏产生 内皮细胞也有表达 二 t PA体内主要纤溶酶原激活剂内皮细胞合成 三 尿激酶型纤溶酶原激活剂 u PA 尿激酶 UK 主要形式 前尿激酶 Pro UK 双链尿激酶型纤溶酶原激活剂 tcu PA 四 纤溶酶相关抑制物 抑制t PA 纤溶酶 2 纤溶酶抑制剂 2 PI 1 抗胰蛋白酶 2 抗纤溶酶 2 AP 纤溶系统激活1 内源性途径 FXII被激活前激肽释放酶被激活纤溶酶原被激活2 外源性途径 血管内皮及组织损伤t PA或u PA释入血流纤溶酶原被激活3 纤溶酶裂解纤维蛋白 原 小分子多肽A B C等 FDP 凝血与抗凝系统 凝血与纤溶途径 出血性疾病的分类 一 血管壁异常 一 先天性或遗传性 遗传性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜先天性结缔组织病 二 获得性 败血症 过敏性紫癜 维生素C及P缺乏症 糖尿病 库欣病 结缔组织病 动脉硬化 机械性紫癜和体位性紫癜 二 血小板异常 生成减少 再障 白血病 放化疗血小板减少破坏过多 ITP数量异常消耗过多 DIC TTP分布异常 脾亢血小板增多 原发性血小板增多症 脾切除后遗传性 血小板无力症 巨大血小板综合症质量异常获得性 由抗血小板药物 感染 尿毒症 异常球蛋白血症引起 三 凝血异常先天性或遗传性 血友病A B 遗传性FXI缺乏症遗传性凝血酶原缺乏症FV VII X缺乏症遗传性纤维蛋白原缺乏症遗传性FXIII缺乏症获得性 肝病性凝血障碍维生素K缺乏尿毒症性凝血异常 四 抗凝及纤维蛋白溶解异常获得性 肝素过量 双香豆素过量 敌鼠钠中毒 抗因子VIII IX抗体形成 蛇咬伤 水蛭咬伤 溶栓药物过量 五 复合性止血机制异常先天性或遗传性 血管性血友病 vWD 获得性 DIC 出血性疾病的诊断 一 病史 出血特征 发病年龄 部位 持续时间 出血量出血诱因 自发出血或与手术 创伤 药物的关系基础疾病 肝病 肾病 消化病 糖尿病 感染病家族史 类似病史或出血病史饮食及营养状况 二 体格检查 出血范围 部位 是否对称分布是否伴有贫血 肝 脾 淋巴结肿大 黄疸 蜘蛛痣 腹水 关节畸形 皮肤异常扩张的毛细血管团生命体征及末梢循环 三 实验室检查 一 筛选实验 screeningtest 1 血管异常 出血时间 BT 毛细血管脆性试验2 血小板异常 血小板计数 血块收缩试验 毛细血管脆性试验 出血时间 BT 3 凝血异常 凝血时间 CT APTT PT凝血酶原消耗时间 PCT 凝血酶时间 TT 凝血酶正常值 秒 对照 秒为延长 意义 AT 活性增高FDP增多肝素或类肝素物质增多纤维蛋白原浓度降低 凝血酶时间 纤维蛋白原纤维蛋白血凝块 磷脂凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白正常值 30 45秒 相差 对照5秒为异常意义 先天性或多种凝血因子异常 血友病 循环抗凝物增多 SLE 检测肝素抗凝药高凝 磷脂 激活的凝血活酶时间APTT TF磷脂凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白正常值 11 13秒 相差 对照3秒为异常意义 先天性或多种凝血因子异常 依赖Vik因子 检测双香豆素等抗凝药物高凝 凝血酶原时间PT PTR 凝血酶原时间比值 INR internationalnormalizedratio INR 国际标准化比值 ISI internationalsensitivityindex ISI 国际敏感指数 香豆素治疗病人的血浆对正常人血浆回归线的斜率ISI值决定凝血活酶试剂的质量 ISI值愈接近于1 0 表明凝血活酶试剂愈敏感 几个概念 PTR 病人PT 秒 正常人PT 秒参考值 1 0 1 INR PTRISI参考值 1 0 1 参考值 1 0 1 1 0 2 二 确诊试验 confirmingtest 1 血管异常 毛细血管镜 血vWF 内皮素 1 TM测定2 血小板异常 血小板形态 平均体积 血小板黏附 聚集功能PF3测定血小板a颗粒糖蛋白 P选择素 测定PAIg及TXB2测定 3 凝血异常 凝血第一阶段 及TF抗原及活性测定凝血活酶生成及纠正试验 凝血第二阶段 凝血酶原抗原及活性凝血酶原碎片1 2 F1 2 测定 凝血第三阶段 纤维蛋白原 异常纤维蛋白原 纤维蛋白单体测定血 尿 纤维蛋白肽A FPA 测定因子 抗原及活性测定 4 抗凝异常 AT抗原及活性测定凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 测定 PC及相关因子测定 因子VIII C抗体测定 狼疮抗凝物或心磷脂类抗凝因子测定 5 纤溶异常 鱼精蛋白副凝 3P 试验 血 尿 FDP测定 D 二聚体 D dimer 测定 纤溶酶原测定 t PA 纤溶酶原激活物抑制物 PAI 纤溶酶 抗纤溶酶复合物 PIC 测定 三 特殊试验 某些遗传性疾病1蛋白质结构分析2氨基酸测序3基因分析4免疫病理学 四 诊断步骤 1 确定是否属于出血性疾病2 区别血管 血小板抑或凝血障碍3 判断是数量异常或质量缺陷4 确定为先天性 遗传性或获得性5 如为先天性或遗传性 基因及其它分子生物学检测 出血性疾病的防治 一 病因防治 适用于获得性出血性疾病 防治原发病 避免使用加重出血的药物 血小板问题疾病 避免使用非甾体类解热镇痛药血友病 慎用华法令 肝素 二 止血治疗 补充血小板和 或 相关凝血因子1 新鲜血浆或新鲜冰冻血浆 含有除TF Ca 所有凝血因子2 血小板悬液3 纤维蛋白原 凝血酶原复合物 冷沉淀物 因子 止血药物 1 收缩血管 增加毛细血管致密度 安络血 芦丁 垂体后叶素 维C 糖皮质激素2 合成凝血因子药物 VitK1 K3 K43 抗纤溶药物 氨基己酸 止血芳酸 止血环酸 抑肽酶4 促进凝血