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单基因遗传与单基因病Monogenicinheritanceandmonogenicdisease 第一节基因 gene 细胞内遗传信息的结构和功能单位 两个特点 一是能忠实地复制自己 以保持生物的基本特征 二是基因能够 突变 突变绝大多数会导致疾病 另外的一小部分是非致病突变 人类性状遗传包括正常性状遗传和疾病遗传 其中由一对等位基因控制的性状遗传称单基因遗传 又称孟德尔式遗传 这类性状遗传遵循孟德尔遗传定律 由于基因突变导致人体结构或功能异常所引起的疾病叫基因病 单基因遗传病又称单基因病 monogenicdisease 指由单个基因突变所引起的遗传病单基因病的确认要靠系谱分析 系谱 pedigree 是指某种疾病患者与家族各成员之间相互关系的图解 绘制系谱时要用国际上通用的格式和符号来代表该家系各个成员的情况和关系 图 按致病基因是位于常染色体还是性染色体基因作用性质是显性还是隐性 将单基因病分为5种遗传方式 常染色体显性遗传病 autosomaldominantdisease AD 常染色体隐性遗传病 autosomalrecessivedisease AR X连锁显性遗传病 X linkeddominantdisease XD X连锁隐性遗传病 X linkedrecessive XR Y连锁遗传病 Y linkeddisease YL 常染色体显性遗传病 致病基因位于常染色体上 遗传方式呈显性 这类遗传病称常染色体显性遗传 autosomaldominantdisease AD 病 人类有许多性状呈常染色体显性遗传 如有耳垂对无耳垂为显性 雀斑对非雀斑为显性等 而在人类疾病中也有许多遗传病是按AD遗传的 如短指 趾 症 软骨发育不全等都是常见的AD遗传病 如果用A代表显性基因 a代表相应的等位隐性基因 那么杂合体 Aa 应表现出显性性状 但由于内外环境的复杂影响 杂合体可出现不同的表型 因此AD遗传又可分为以下几种不同的遗传方式 一 完全显性二 不完全显性三 共显性四 不规则显性五 延迟显性六 从性显性 一 完全显性 完全显性 completedominance 指杂合体Aa可以表现出与显性纯合体AA完全相同的表型 即在杂合体 Aa 中 显性基因A的作用完全表现出来 而隐性基因a的作用完全被掩盖 从而使杂合体表现出与显性纯合子完全相同的性状或症状 如并指 型 短指 趾 症 致病基因A是由正常基因a突变而来的 其频率非常低 所以很少有纯合 AA 的患病个体 患者大多为杂合体 Aa 1 短指 趾 症是一种常染色体完全显性遗传病 患者由于指骨 或趾骨 短小或缺如 致使手指 或足趾 变短 该病致病基因定位于2q35 q36 我国科学家贺林已将该基因克隆 短指 趾 短指 一短指家系 短指 趾 症系谱 2 并指 型是一种肢端发育畸形 患者第3 4指间有蹼 其末节指骨愈合 其致病基因定位于2q34 q36 一个并指 型的系谱 一 完全显性 完全显性 completedominance 指杂合体Aa可以表现出与显性纯合体AA完全相同的表型 即在杂合体 Aa 中 显性基因A的作用完全表现出来 而隐性基因a的作用完全被掩盖 从而使杂合体表现出与显性纯合子完全相同的性状或症状 如并指 型 短指 趾 症 致病基因A是由正常基因a突变而来的 其频率非常低 所以很少有纯合 AA 的患病个体 患者大多为杂合体 Aa 患者 Aa 正常人 aa A aa 正常人 a a Aa 患者 AD遗传病的系谱特点 与性别无关 男女发病机会均等 患者双亲之一为患者 患者同胞中1 2可能发病 可看到连续几代发病 双亲无病时 子女一般不发病 一例常染色体显性遗传病系谱 二 不完全显性遗传 不完全显性 incompletedominance 也称为半显性 semidominance 遗传 它是指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间 即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现 如PTC尝味能力 软骨发育不全 家族性高胆固醇血症等 软骨发育不全是一种典型的常染色体不完全显性遗传病 该病是一种常见的侏儒畸形 显性纯合体 AA 患者病情严重 多于胎儿或新生儿期死亡 临床上见到的患者多为杂合体 Aa 本病患者在出生时即表现出体格畸形 身高1 3米左右 三 不规则显性遗传 不规则显性遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状 因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象 如多指 趾 症 多指 趾 症是一个不规则显性遗传的典型例子 患者主要症状是指 趾 数增多 增加的指可以有完整的全指发育 也可以是只有软组织增加而形成的赘生物 一例多指 趾 症系谱 1 表现度 expressivity 致病基因的表达程度 2 外显率 penetrance 某一显性基因在杂合状态下或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比 3 区别 表现度要说明的是在致病基因已经表达的前提下表现的程度如何 是属于 量 的问题 外显率阐明基因表达与否 是属于 质 的问题 蜘蛛趾样综合征 AD Marfan综合征的系谱 四 共显性遗传 共显性 codominance 是指一对等位基因之间 没有显性和隐性的区别 在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来 例如人类的ABO血型 MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式 34 复等位基因 multiplealleles 来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变 是基因突变多向性的表现 ABO血型是由一组复等位基因 IA IB和i 所控制的性状 IA和IB对基因i来说都是显性的 因而IAIA和IAi基因型的细胞表面具有A抗原 表现为A型血 IBIB和IBi基因型表现为B型血 隐性纯合体ii为0型血 IAIB间无显隐性关系而表现为共显性 IA IB两个基因的作用都表现出来 使其红细胞表面既存在A抗原 也存在B抗原 呈AB型血 表现为共显性遗传 MN血型是由M和N这对等位基因所决定的 二者之间无显隐性关系而呈共显性 其中M决定M型血 N决定N型血 所以 基因型为MM的个体表现为M型血 NN个体为N型血 杂合体MN则为MN型血 人类组织相容性抗原HLA是一个高度复杂等位基因系统 共有224个连锁紧密的基因位点 其中128个为功能性基因 和多组复等位基因 其中HLA A HLA B和HLA C位点的复等位基因之间具有共显性关系 了解上述经典遗传规律的例外情况 有助于我们辩证地认识问题 解决问题 最终揭示人类遗传病的奥秘 五 从性遗传 从性遗传 sex conditionedinhertance 是指位于常染色体上的基因 由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异 38 例如秃顶是常染色体显性遗传 一般35岁左右开始出现秃顶 而且男性秃顶明显多于女性 这是因为杂合子男性表现秃顶 杂合子女性则不会表现 经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响 如果带有秃顶基因的女性 体内雄性激素水平升高也可出现秃顶 这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标 因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素 导致秃顶基因的表达 再如原发性血色素病是一种由于铁质在体内器官的广泛沉积而引起损害的AR遗传病 男性的发病率远高于女性 究其原因 认为可能是由于女性月经 流产或妊娠等生理或病理性失血导致铁质丢失 减轻了铁质的沉积 故不易表现出症状 六 延迟显性 杂合子在生命的早期 因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现 只在达到一定的年龄后才表现出疾病 这一显性形式称为延迟显性 delayeddominance 例如慢性进行性舞蹈病 共济失调症 家族性结肠息肉综合征 老年性痴呆 成年型多囊肾 视网膜母细胞瘤 遗传性出血性毛细血管扩张症等发病通常在35岁以后 42 遗传性小脑运动共济失调 Marie型 的系谱 家族性结肠息肉症 遗传性多发性结肠息肉 AD 进行性肌营养不良 肩带型 AD 遗传性震颤 AD 共济失调 AD 常染色体隐性遗传病 autosomalrecessivedisease AR 致病基因位于常染色体上 传递方式是隐性的 故只有纯合体 aa 时才发病 常见的常染色体隐性遗传病有高度近视 先天性聋哑 AR型 苯丙酮尿症 胱氨酸尿症 半乳糖血症 肝豆状核变性 白化病等 因大多数AR遗传病是两个携带者 表型正常而带有致病基因的杂合子 婚后所生 故在遗传病的预防上 携带者的检出和在婚姻 生育指导上具有重要意义 AR遗传病的系谱特点是 患者双亲正常 但都为携带者 患者同胞中 1 4可能发病 男女发病机会均等 系谱中表现散发 非连续传递 近亲婚配发病率上升 近亲结婚后代的发病风险升高 近亲结婚 是指在前几代中有共同祖先的两个个体之间的婚配 亲缘系数 是指具有共同祖先的两个个体在同一基因座位上具有相同等位基因的概率 亲缘系数 一级亲属的亲缘系数为1 2双亲和子女之间 同胞之间二级亲属的亲缘系数为1 4一个人和他的叔 伯 姑 舅 姨 祖父母 外祖父母之间三级亲属的亲缘系数为1 8表兄妹 堂兄妹之间 举例 图5 11是一苯丙酮尿症的系谱 问 2和 3及 4和 5两对夫妇生下患儿的可能性各是多少 近亲结婚为1 2 3 1 2 1 4 1 12 随机结婚为2 3 1 2 1 65 1 4 1 780 55 镰状细胞贫血 PKU AR X linkedrecessivedisease XR 致病基因位于X染色体上并随X染色体在上 下代之间传递 传递方式是隐性的 如红绿色盲 血友病 假肥大型肌营养不良 肾性尿崩症 自毁容貌综合征等 由于父亲的X染色体不能传给儿子 只能传给女儿 因此 男性的X连锁基因只能来自母亲 将来只能传给女儿 称交叉遗传 criss crossinheritance X连锁隐性遗传病 女性有两条X染色体 男性有一条X染色体和一条Y染色体 由于Y染色体小 缺少与X染色体相同的DNA片段 即没有与X染色体上相应的基因 称半合子 hemizygote 女性在两条X染色体上都具有相同的隐性致病基因 如XbXb 时才发病 只一条X染色体有致病基因 XBXb 时不发病 而是携带者 但是男性只要X染色体上具有隐性致病基因 XbY 时就可发病 所以男性患者多与女性 XR遗传病的系谱特点是 发病有性别差异 男性患者远多于女性 双亲无病时 儿子有1 2可能发病 女儿全部正常 但有1 2可能是携带者 男性患者所生女儿都是携带者 其致病基因不能传给儿子 在非突变的患者家系中 由于交叉遗传 患者的兄弟舅父 表兄弟有1 2可能发病 外祖父也可发病 假肥大性进行性肌萎缩 XR X连锁显性遗传病 X linkeddominantdisease XD 致病基因位于X染色体上 传递方式是显性的 女性两条X染色体之一有此致病基因 如XBXb 就可发病 故女性患者多与男性 目前所知的X连锁显性遗传病有几十种 如抗维生素D性佝偻病 遗传性肾炎 色素失调症 局部皮肤发育不全症 口面指综合征 型等都是此类疾病 XD遗传病的系谱特点 图 是 男女均可发病 因女性有两条X染色体 故女性发病率比男性高一倍 但女性多为杂合发病 一般病情较轻 男性患者的女儿都发病 儿子不发病 杂合子发病的女性患者 其子女均有1 2可能发病 纯合子发病的 子女都将发病 连续几代都有发病患者 Y连锁遗传 Y linkedinheritance YL 控制一种性状或疾病的基因位于Y染色体上 该基因随着Y染色体的传递而传递 这种遗传方式称为Y连锁遗传 Y连锁遗传的遗传方式比较简单 全部表现为男性向男性的传递 即父传子 子传孙 系谱之中仅有男性患者 所以又称为为全男性遗传 目前己经知道的Y伴性遗传的性状或遗传病比较少 肯定的有H Y抗原基因 外耳道多毛基因和睾丸决定因子基因等 例如外耳道多毛症 该系谱中全部男性均有此性状 即到了青春期 外耳道中可长出2 3cm的成丛黑色硬毛 常可伸出于耳孔之外 系谱中所有女性均无此症状 以上介绍了单基因遗传的几种主要遗传方式及特点 对于某一遗传性状或某种疾病来说 通过多个家系的调查和系谱分析 有助于对该性状或疾病的遗传方式作出初步估计和预测子女的发病风险 遗传异质性 有些疾病临床症状相似 甚至相同 但有不同的病因或不同的遗传基础 称之为遗传异质性 例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制 也可由苯丙酮尿症的基因 黑朦性痴呆基因所决定 随着人类知识水平的不断提高 实验技术 分析手段愈加精细 就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性 病例 一对同患白化病的夫妇 婚后却生了一个表型正常的孩子 母亲缺乏酪氨酸酶 aa 父亲缺乏多巴苯醌酶 bb aaBB AAbbAaBb 思考题 在一个妇产院中 有夫妇A B同时分娩 各生出一个女孩 出生后不久一次停电事故以后 夫妇A认为夫妇B的女孩更像自己 因而怀疑因停电事故而被医院弄错了 向医院提出交涉 医院否认这种错误 夫妇A上告法院 经法医鉴定 夫妇A分别有AB型和O型血型 孩子为A型 夫妇B分别为B型和A型 孩子为O型 试问这两对夫妇的孩子是否弄错了 思考题 在一个家庭中 父亲为并指和