德谷胰岛素.doc

德谷门冬双胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素制剂是一种可溶性胰岛素制剂，由新一代超长效基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）联合餐时胰岛素类似物（门冬胰岛素）组成。德谷胰岛素通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸连接在已去掉B链第30位氨基酸的人胰岛素上获得。这种合理的设计提供了一种独特的延长作用时间的机制，该种胰岛素类似物具有作用时间超长，变异性最小，同时能与速效胰岛素结合形成复方制剂，有良好的安全性等特点。德谷胰岛素皮下注射后会形成多六聚体（胰岛素六聚体长链），这种胰岛素多六聚体作为一个存储库缓慢解聚释放成德谷胰岛素单体。这些单体缓慢并持续地被吸收进入循环中，达到超长的（24 h）药代动力学和药效学曲线。目前市场上的预混胰岛素产品都是通过胰岛素部分结晶化实现的，即非结晶状的胰岛素类似物快速地被吸收，而结晶的部分则吸收缓慢。这样的预混胰岛素制剂在使用前首先需要确保摇匀。而理想的由胰岛素类似物组成的基础餐时制剂需要两种胰岛素类似物不形成共结晶，不形成混合六聚体，在相同的成分中两种类似物都要保持各自的化学稳定性。德谷胰岛素独特的分子结构允许它与速效门冬胰岛素结合形成德谷门冬双胰岛素制剂。德谷门冬胰岛素复方制剂中含有的德谷胰岛素和的门冬胰岛素，两种胰岛素成分能独立起作用而不改变各自的吸收动力学，是第一个可溶性双胰岛素制剂，同时控制空腹及餐后血糖，每天注射1 次就能使全天24h血糖达标，是一种理想的胰岛素制剂。德谷门冬双胰岛素这种非共结晶的、非混合的基础与餐时胰岛素的合成制剂突破了现有预混胰岛素的限制，以复方制剂的形式存在，两种胰岛素类似物均保持自身特点，无须混匀即可使用，为临床使用提供了更为理想的选择。德谷门冬双胰岛素目前在国外正在进行大量的临床研究，为其临床使用的有效性和安全性提供更多循证依据。一项近期发表的临床研究结果显示，针对口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者每天使用1次德谷门冬双胰岛素制剂联合二甲双胍可以更为安全有效地降低血糖8。这项为期16周的开放性试验研究结果显示：与甘精胰岛素组相比，使用德谷门冬双胰岛素制剂治疗的患者空腹血糖控制水平相似，餐后2小时血糖增幅低于甘精胰岛素组（0.13 mmol/L vs 1.63 mmol/L），总体低血糖和夜间低血糖事件发生率两治疗组均低。两组胰岛素日治疗剂量在基线时无差异，治疗过程中胰岛素日治疗剂量均有上升，试验结束时德谷门冬双胰岛素制剂组平均胰岛素日治疗剂量较甘精胰岛素组低约20%。两治疗组在试验期间均无明显体重增长。德谷门冬双胰岛素制剂因其自身特点能够在一定程度上克服传统胰岛素制剂的弊端，发挥其更接近生理性胰岛素分泌的特性，将为糖尿病的临床治疗提供一个更为理想的选择。德谷胰岛素延长作用时间的机制德谷胰岛素独特的分子结构使其具有超长效的作用时间。如图2所示，以双六聚体形式存在的德谷胰岛素制剂经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体（胰岛素六聚体长链）。而且，德谷胰岛素制剂中包含锌离子，其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。德谷胰岛素多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放德谷胰岛素单体，弥散进入毛细血管，这就是德谷胰岛素延长作用时间的主要机制。德谷胰岛素进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会与白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。德谷胰岛素具有平坦长效胰岛素作用曲线在1型糖尿病患者中进行的药代动力学试验（图3）显示，德谷胰岛素单次注射后，血浆浓度约24h达平台，持续每日注射1次可维持良好、稳定的血浆胰岛素浓度。截止目前，期临床试验业已显示，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素能获得更好的疗效与低血糖风险的平衡。期临床研究还在进行中。随着更多研究证据的积累，德谷胰岛素有望成为新一代长效基础胰岛素治疗之优选。1型糖尿病患者单次注射德谷胰岛素后，血浆浓度约在24小时达平台，持续每日注射1次可维持良好稳定的血浆胰岛素浓度（右图）。而且，德谷胰岛素独特的分子结构允许它与速效门冬胰岛素结合形成德谷门冬双胰岛素。这种复方制剂中，两种胰岛素成分能独立起作用而不改变各自的吸收动力学。此外，德谷胰岛素分子的设计没有增加其与IGF1受体的结合力。各种细胞学试验也证实，德谷胰岛素在代谢能力和促有丝分裂能力间的平衡与人胰岛素相似。德谷胰岛素的临床试验根据观察到的德谷胰岛素超长的作用时间，研究者已进行了一系列包括1型和2型糖尿病患者在内的期临床试验，均以甘精胰岛素为主要对照组。在1型糖尿病治疗中，德谷胰岛素可每日1次注射作为基础+餐时胰岛素治疗方案的一部分；在2型糖尿病患者中，在二甲双胍治疗基础上，可进行每日1次德谷胰岛素注射治疗。德国海泽（Heise）和诺塞克（Nosek）的两项随机双盲、两阶段交叉研究在1型和2型糖尿病患者中观察德谷胰岛素半衰期、药代动力学特点和剂量效应关系。结果为，德谷胰岛素在1型糖尿病患者中半衰期是甘精胰岛素的2倍（25.4 h对12.5 h），在2型糖尿病患者中，其半衰期为25.1 h。1型糖尿病患者中，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素具有分布更均匀、更稳定的药代动力学：给药后第1和第2个12 h期间，德谷胰岛素血清浓度分布相同，而甘精胰岛素在给药后第1个12 h浓度较高。在2型糖尿病患者，不同剂量德谷胰岛素组平均24 h葡萄糖输注率（GIR）均平稳，降糖效果在给药后第1和第2个12 h中分布均匀（图）。1年期研究显示改善长期血糖控制，减少低血糖英国海勒（Heller）和美国加伯（Garber）教授分别报告了在1型和2型糖尿病患者中进行的1年期德谷胰岛素临床研究结果，显示德谷胰岛素用于基础餐时方案，改善长期血糖控制，且夜间（或总体）低血糖发生率显著低于甘精胰岛素。在1型糖尿病患者，德谷胰岛素与甘精胰岛素治疗1年，糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.4%。但德谷胰岛素组夜间低血糖发生率比甘精胰岛素组低25%（4.4对5.9 次/患者-年，P=0.021）。在2型糖尿病患者，德谷胰岛素和甘精胰岛素分别治疗1年，HbA1c各降低1.2%和1.3%。但德谷胰岛素组夜间低血糖发生率比甘精胰岛素组低25%（1.4对1.8 次/患者-年，P=0.0399），总体低血糖发生率也显著较低（11.1对13.6次/患者-年，P=0.0359）。给药时间灵活，不影响疗效英国梅内吉尼（Meneghini）等的研究关注了德谷胰岛素给药时间对其疗效是否有影响。在2型糖尿病患者中进行的26周研究显示，每日1次不定时给予德谷胰岛素（两次给药之间间隔840 h）的疗效不劣于甘精胰岛素每日固定时间给药。两组HbA1c分别降低1.28%和1.26%，低血糖和夜间低血糖的发生率及不良事件发生率相似。这提示，德谷胰岛素可在每日任何时间注射，这并不会影响其血糖控制效果和安全性。新型预混胰岛素类似物上市掌控血糖又添新选择诺和锐50(双时相门冬胰岛素50)，一种高比例预混胰岛素类似物近日在中国上市。它由50%的门冬胰岛素和50%的精蛋白门冬胰岛素构成，在更好地控制餐后血糖的同时能够显著降低低血糖发生风险。诺和锐50的到来为中国糖尿病患者的个体化治疗提供了新选择。中国已有超过9200万糖尿病患者，其中近三分之二血糖控制不理想，而餐后血糖显著升高更是中国糖尿病患者的一大特点。中日友好医院内分泌代谢 “ 病 ” 中心主任、中华医学会糖尿病学分会前任主任委员杨文英教授表示：与欧美人相比，中国患者餐后血糖升高的比例更高，达到80%以上。餐后血糖是影响糖化血红蛋白达标的重要因素；血糖控制较好和中等水平的患者，餐后血糖对糖化血红蛋白的影响更大。同时糖化血红蛋白又与糖尿病并发症息息相关，研究表明，餐后血糖是心血管并发症的独立危险因素，糖化血红蛋白每降低1%，糖尿病相关死亡率降低21%，心肌梗死的发生率降低14%。杨文英教授认为，中国内分泌医生和糖尿病患者更应特别关注餐后血糖。严重的餐后高血糖问题呼唤更有针对性的治疗方案和药物，诺和锐50因此应需而生。它由50%的门冬胰岛素和50%的精蛋白门冬胰岛素构成，前者是一种速效成分，具有迅速降糖的作用，后者是一种中效成分，具有持久降糖的作用。作为新一代预混胰岛素制剂，诺和锐50也显示出了相比于传统人胰岛素的卓越的产品特性。其三期临床研究结果表明，由人胰岛素50R转为诺和锐50治疗16周后，早餐后2小时血糖显著降低达2.97mmol/L。而另一项研究显示，与人胰岛素50R相比，诺和锐50显著降低夜间低血糖风险达73%。同时，诺和锐50的注射更为方便，只需紧邻餐前注射，必要时可以餐后立即注射。这种变化不仅让患者的用餐时间更为灵活，更重要的是保证了治疗的依从性，从而进一步保证患者的降糖疗效。杨文英教授指出，目前使用高预混人胰岛素但需要优化治疗的患者，如餐后血糖控制不佳，低血糖发生率较高，希望注射更灵活、方便的患者，可考虑转为诺和锐50的治疗方案。需要起始胰岛素治疗且以餐后血糖升高为主的患者也是这种高预混胰岛素类似物的适用人群。诺和锐50由糖尿病治疗领域的领导者，来自丹麦的诺和诺德公司生产。诺和诺德大中国区总裁柯瑞龙先生表示：胰岛素的研发跨越了90余年的历史，从动物胰岛素到人胰岛素，现在又开启了第三代胰岛素胰岛素类似物的时代；而预混胰岛素也经历了从预混单一比例到多比例的发展过程。诺和诺德一直致力于以患者为中心，每一种新产品上市都是为患者提供更多个体化治疗方案，以帮助他们改变糖尿病。此次诺和锐50在中国上市，再一次践行了诺和诺德的承诺。关于诺和诺德诺和诺德拥有近90年历史，是一家始终致力于创新的公司，是糖尿病领域的领先者。诺和诺德同时也在血友病、生长激素治疗以及激素替代疗法等领域处于领先地位。诺和诺德总部位于丹麦首都哥本哈根。截止2011年底，在全球75个国家和地区拥有超过3.3万名员工，产品行销近190个国家和地区。诺和诺德B股在哥本哈根证券交易所挂牌交易(Novo-B)；诺和诺德股票也在纽约证交所挂牌交易(NVO)。关于诺和诺德中国诺和诺德(中国)制药有限公司于1994年成立，十几年来业务一直保持强劲增长。公司总部设在北京，建立了以北京、上海、广州、沈阳、武汉、济南、杭州、成都以及香港和台湾为中心辐射全国的销售网络，服务遍及全国所有省市及港澳台地区。截至2011年底，诺和诺德在华员工总数超过3000人。诺和诺德是第一家在中国建立研发中心的生物制药公司。位于北京的研发中心是诺和诺德全球研发体系的组成部分，致力于与总部合作研发新产品及新生产工艺。诺和诺德在中国的生产厂位于天津，是公司的国际化战略生产基地。公司对工厂提供了大量的资金投入和技术支持，向全球以及中国市场供应用于糖尿病治疗的产品。胰岛素种类和剂型一.超短效(速效)人胰岛素类似物餐前即刻注射诺和锐门冬胰岛素注射液优泌乐赖脯胰岛素注射液速秀霖赖脯胰岛素注射液餐前即刻注射皮下注射起效时间1020分钟，最大作用时间为注射后13小时，作用持续35小时，和正规胰岛素相比，它更符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。二.短效(常规)胰岛素RI(简写R)代表短效胰岛素黄色普通胰岛素(正规胰岛素短效胰岛素胰岛素)诺和灵R生物合成人胰岛素注射液优泌林R重组人胰岛素注射液重和林R重组人胰岛素注射液甘舒霖R常规重组人胰岛素注射液餐前30min注射是唯一可以静脉注射的胰岛素。皮下注射30分钟起效，24小时达峰，作用持续68小时。短效胰岛素由于在皮下存在一个吸收过程，不如超短效胰岛素峰型尖锐，与人生理性胰岛素分泌模式有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。三.中效胰岛素NPH(简写N)代表中效胰岛素绿色诺和灵N精蛋白生物合成人胰岛素注射液中效优泌林NPH重组人胰岛素注射液甘舒霖N低精蛋白重组人胰岛素注射液重和林N精蛋白重组人胰岛素注射液缓慢吸收，平均1.5小时起效，412小时达峰，作用持续时间1824小时，中效胰岛素常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给药，以控制夜间和清晨空腹血糖。三.长效胰岛素精蛋白锌胰岛素（动物来源）蓝色精蛋白锌胰岛素是在低精蛋白锌胰岛素的基础上加大鱼精蛋白的比例，使吸收更缓慢，作用持续时间更长，皮下注射34小时起效，1220小时达峰，作用维持2426小时。其缺点是吸收不稳定，导致药效亦不稳定，目前已很少应用。四.超长效人胰岛素类似物诺和平地特胰岛素注射液来得时甘精胰岛素注射液长秀霖重组甘精胰岛素注射液德谷胰岛素皮下注射后可24小时保持相对恒定浓度，无明显峰值出现。可在一天当中任何时间注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持24小时左右，更适合于基础胰岛素治疗，不易发生夜间低血糖，五.预混胰岛素类似物：(方案:超短效人胰岛素类似物+中效胰岛素)餐前即刻注射诺和锐30门冬胰岛素30注射液30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素诺和锐50门冬胰岛素50注射液50%可溶性门冬胰岛素和50%精蛋白门冬胰岛素优泌乐25精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)赖脯胰岛素25%,和精蛋白锌赖脯胰岛素75%优泌乐50精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)赖脯胰岛素50%和精蛋白锌赖脯胰岛素50%六.预混胰岛素：(方案:短效人