放射生物学--电离辐射的细胞效应ppt课件.ppt

电离辐射的细胞效应 电离辐射的细胞效应 细胞是复杂机体的功能单元 研究电离辐射对细胞的作用持点 是了解辐射整体效应的重要基础 但机体由各种性质与功能不同的细胞组成 它们对辐射的反应存在很大差别 因此 既要了解电离辐射引起细胞效应的共性 也要阐明各类细胞对电离辐射反应的特点 主要内容 细胞的放射敏感性电离辐射引起的细胞死亡细胞存活的剂量 效应关系细胞的放射损伤 Thankyou 细胞的放射敏感性 自然界的各种生物对象在受到电离辐射作用后都表现出一定的损伤 但在同一剂量下引起损伤的程度有很大的不同 或者说 引起同一水平的效应所需要的剂量高低存在很大差异 即为辐射敏感性差异 细胞的放射敏感性 哺乳动物细胞辐射敏感性的差异 一 不同类型细胞的辐射敏感性 二 肿瘤细胞的辐射敏感性不同细胞周期时相的放射敏感性 不同类型细胞的辐射敏感性 体内的细胞群体依据其更新速率不同可分为三大类 第一类是不断分裂 更新的细胞群体 对电离辐射的敏感性较高 第二类是不分裂的细胞群体 对电离辐射有相对的抗性 从形态损伤的角度衡量 不同类型细胞的辐射敏感性 第三类细胞在一般状态下基本不分裂或分裂的速率很低 因而对辐射相对地不敏感 但在受到刺激后可以迅速分裂 其放射敏感性随之增高 典型的例子是再生肝 当肝脏部分切除或受化学损伤而使残留肝细胞分裂活跃时 其放射敏感性高于正常状态下的肝细胞 不同类型细胞的辐射敏感性 高度敏感细胞 淋巴细胞 属于高度分化和不增殖的细胞 造血细胞 生殖上皮细胞 胃肠粘膜上皮细胞等敏感细胞 膀胱 食道等上皮 中度敏感细胞 神经节细胞 肌肉细胞不敏感细胞 软骨及骨 肿瘤细胞的辐射敏感性 各种肿瘤对辐射的敏感性有明显差异 对射线高度敏感的肿瘤 恶性淋巴瘤 精原细胞瘤 肾母细胞瘤等 中度敏感 鳞状上皮癌 分化差的腺癌 脑胶质瘤等 辐射抗性肿瘤 恶性黑色素瘤 软骨肉瘤等 细胞周期 增殖细胞在两次有丝分裂之间所发生的一系列事件的总称 包括4个时相 G1期 表示有丝分裂结束和S期开始之间的时间 S期 synthesis 是DNA复制的时间 G2期 表示S期结束到下一次有丝分裂之间的时间 DNA含量是G1期细胞的2倍 M期 mitosis 有丝分裂或细胞分裂 不同细胞周期时相的放射敏感性 细胞处于周期不同时相的辐射敏感性对于大多数细胞来说在G1期有一定的抵抗 G1 S边界上敏感性较高 进入S期后抗性又逐渐升高 到G2期与M期细胞又较敏感 甚至达到高峰 不同细胞周期的放射敏感性差异 细胞在接近和处于有丝分裂期时最敏感 常是在S后期放射最抗拒 G2期常是敏感的 可能和M期一样敏感 如G1期有一定长度 则可见在G1期的早期是放射抗拒的 然而G1期的末尾又有一个敏感时期 不同细胞周期的放射敏感性差异 细胞种类不同 其周期时间 TC 可有很大差别 由十数小时到数百小时不等 而差别的发生主要是G1时相持续时间的不同 有丝分裂相持续时间 TM 一般很短 多数细胞在1h内即完成其分裂 细胞合成DNA以后的G2相持续时间 TG2 亦很短 多在2h以内 由此可以看出 在多数细胞的周期中 对辐射最敏感的时相 M和G2相 所占比例是较短暂的 与敏感性有关的其它问题 一 辐射能否引起细胞抗性增强 实验表明 长时间照射可增加细胞的辐射抗性 二 低剂量照射下的细胞辐射敏感性 实验结果发现 在低剂量区域内具有高敏感性 接着出现抗性 电离辐射引起细胞死亡 电离辐射引起细胞死亡 是辐射整体效应发生的重要基础 在急性放射综合征的发生机制中 淋巴造血细胞和小肠粘膜上皮细胞的死亡分别是造血型和胃肠型急性放射病的重要细胞学基础 电离辐射诱发的不育症取决于生殖细胞的杀伤 电离辐射引起的脱发起源于毛囊上皮细胞的破坏 辐射引起细胞死亡的类型 细胞受到电离辐射作用后诱发DNA损伤 细胞周期调控紊乱及严重的细胞学后果 细胞死亡 细胞因其种类不同以及受照剂量的不同 死亡类型也不相同 辐射引起细胞死亡的类型 传统上 根据照射后细胞死亡发生的时间和增殖与否将辐射所致细胞死亡分为两种类型 增殖死亡和间期死亡 而从其形态学上特征性改变及发生的分子机理上看 则又可区分为细胞凋亡和坏死 增殖死亡 proliferativedeath 是指增殖细胞受照丧失了持续增殖的能力 在经过一个或几个有丝分裂周期后丧失代谢活动和细胞功能而死亡 又称代谢死亡或延缓死亡 有丝分裂死亡 增殖死亡 proliferativedeath 大多数分裂较快的哺乳类细胞受中等剂量 10Gy以内 照射后发生增殖死亡 照射后发生有丝分裂的次数与辐射剂量有关 如接受1Gy照射细胞可分裂5次 接受10Gy者平均分裂1次或不到1次 增殖死亡 proliferativedeath 在此期间细胞的显微结构和功能可能完全正常 接着在1次异常分裂当中或以后发生变性 有许多细胞并不立即变性 也不进一步分裂 而是逐渐增大形成巨细胞 增殖死亡 proliferativedeath 这种巨细胞的DNA RNA和蛋白质含量与细胞大小相称 其密度与正常细胞相似 可以继续合成DNA 核酸和蛋白质 如用50Gy照射后形成的巨细胞可以存活2个月突然变性 在此期间细胞仍有积极代谢活动 直径可增大到25 50倍 增殖死亡 proliferativedeath 细胞增殖死亡的机制可能与染色体损伤有关 辐射诱导的染色体畸变可使分裂后的子细胞不能获得一套完整的染色体 因而不能进入以后的分裂而死亡 间期死亡 interphasedeath 是指细胞受到大剂量 100Gy或更大 照射未经细胞分裂即在间隙期死亡 又称即刻死亡或非有丝分裂死亡 但有些细胞在中等或更低剂量照射后即可发生间期死亡 这类细胞包括胸腺细胞 淋巴细胞 A型精原细胞和卵细胞等 间期死亡 interphasedeath 这些都属于放射敏感性较高的细胞 1Gy以内的剂量即足以引起50 以上的细胞死亡 细胞死亡的发展要经历一定时间 死亡数随照后时间推移逐渐增加 一般在照射后24h内达到顶点 剂量愈大 此发展过程愈快 间期死亡 interphasedeath 间期死亡的发生机制尚未完全阐明 以往的资料中多从照射后能量供应 ATP合成 受抑 膜结构损伤 通透性增高 和染色质裂解三个方面进行分析 测定增殖死亡采用体外细胞集落培养法 观察单个细胞在一次或数次分裂后不能形成一个克隆 则认为死亡 能够生长成克隆者计为存活 间期死亡辨认最常用的是染色排斥法 伊红 台盼蓝或氨基黑等染料 活细胞不着色 死细胞可被染色 细胞坏死 necrosis 突然及严重损伤所造成的细胞意外死亡 这种损伤包括电离辐射 严重的感染 剧烈的炎症 烧伤或其他形式的创伤以及化学损伤等 细胞坏死 necrosis 坏死细胞的损伤往往在细胞膜表面 使得细胞膜失去了调节渗透压的能力 造成细胞的肿胀 其线粒体在损伤早期即出现病理改变 功能受到损伤 细胞的能量代谢出现障碍 死亡的细胞破裂成碎片散布在周围组织中 往往引起明显的炎症反应 损伤的器官或组织出现功能障碍 细胞凋亡 apoptosis 细胞凋亡的概念由英国阿伯丁大学病理学教授Kerr在1972年前首先提出 他当时主要根据形态学持征如细胞体积缩小 核固缩 染色质凝集等来区分与坏死截然不同的另一类细胞死亡模式 细胞凋亡 apoptosis 随着研究的深入 人们逐渐认同细胞凋亡是指维持内环境稳定 由基因控制的细胞自主的有序的死亡 既包括生理性的程序性死亡 programmcelldealh 又指由外来因素 生理性或非生理性 诱发的细胞自杀 suicide 细胞凋亡 apoptosis 细胞凋亡是一种主动的由基因导向的细胞消亡过程 属于普遍存在的生物学现象 在保持机体内稳态方面发挥积极作用 在胚胎发生 器官发育与退化 免疫和造血细胞的分化 选择以及正常和肿瘤细胞的更新等方面都有重要意义 细胞凋亡 apoptosis 在机体的生理过程中 在一定的信号启动下 凋亡相关基因有序地表达 制约着对整体无用或有害细胞的清除 细胞凋亡和细胞增殖为一对矛盾 互相协调 彼此消长 维护着机体的正常生长 发育与健康 细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞凋亡不同于细胞坏死 其形态特征是胞体缩小 染色质浓缩成块状 并沿核膜聚积 形成许多固缩的核碎片 而细胞器与膜系保持完整 质膜出芽 或发疱 形成膜包被染色质碎片的凋亡小体 可被周围细胞吞噬清除或排出管腔 如肠道 细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞坏死的特征则是细胞器肿胀 膜系破坏 整个细胞崩解 由于以上的特征性区别 细胞凋亡不引发周围组织的炎症反应 而是静悄悄地死去 就地清除 保持组织的完整性 细胞存活的剂量 效应关系 辐射剂量与生物效应的关系 简称剂量 效应关系 是放射生物学研究的核心问题之一 剂量 效应关系在放射生物学中是一个广义的概念 指任何一种生物效应与剂量的关系 其中 辐射剂量与细胞效应的关系 即细胞存活的剂量 效应关系研究最多 积累资料也较为丰富 细胞存活的剂量 效应关系 对于有增殖能力的细胞 如造血细胞 离体培养细胞 肿瘤细胞等 凡是保留其增殖能力 能无限产生子代的细胞 称之为存活细胞 凡失去增殖能力 不能产生大量子代的细胞 称为不存活细胞 即死细胞 在离体培养条件下 一个存活细胞可繁殖成一个细胞群体 称之为克隆或集落 细胞存活的剂量 效应关系 对于那些不再增殖的已分化细胞 如神经细胞 肌细胞 分泌细胞等 则以其是否丧失特殊功能来衡量细胞是否存活 保留机能者为存活细胞 失去功能者为死亡 细胞存活曲线 则是通过测量受不同辐射剂量照射后 有增殖能力的细胞在体内 外克隆或集落形成能力 即存活率的变化所绘制出的剂量 效应曲线 也称之为细胞存活曲线 cellsurvivalcurve 细胞存活的剂量 效应关系 细胞存活曲线主要用于研究以下诸方面放射生物学问题 1 各种细胞与辐射剂量的定量关系 2 比较各种因素对细胞放射敏感性的影响 3 观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的改变 细胞存活的剂量 效应关系 4 观察各种辐射增敏剂的效果 或放射治疗合并化学药物治疗肿瘤的作用 或放射合并增温治疗的作用 5 比较不同LET射线效应 6 研究细胞的各种放射损伤 致死性损伤 潜在致死性损伤 亚致死性损伤 以及损伤修复的放射生物学理论问题 7 指导临床分次放射治疗肿瘤 细胞存活的剂量 效应关系 电离辐射在细胞水平的效应已经积累了大量资料 研究者试图将这些资料系统化 概括为数学模型 以便于理解细胞反应的规律 指数 单击 曲线 多击 或 多靶 曲线 指数单击曲线 在指数单击曲线中 细胞 或生物大分子 的存活分数为辐射剂量的简单函数 细胞存活率与照射剂量呈指数性反比关系 这种情况见于病毒或酶的灭活及少数哺乳动物细胞的射线杀伤 S 某剂量下细胞的存活分数D 所受剂量k 常数 与射线性质及细胞敏感性有关 指数单击曲线 根据靶学说的解释 上述情况属于单击单靶模型 即在细胞或生物大分子内存在着一个敏感的靶区 靶区被辐射击中一次即可引起死亡或灭活 这种曲线称为单击曲线 D 0时 S 1 100 存活D趋向于无穷大时 S 0D 1 k时 S e 1 0 37 即引起细胞 或酶分子 63 死亡 或灭活 的照射剂量为D37 存活曲线的斜率为1 D37 指数单击曲线 有人将1 K D0 称为平均致死剂量 即每个细胞平均受到一次打击的剂量 按照靶学说解释属于单靶单击的结果 细胞内只存在一个敏感区 靶区被击中一次即可引起细胞死亡 给予D0后 似乎是细胞应该全部死亡 实际上只有63 的细胞死亡 37 的细胞幸免 这是因为射线杀伤是一个随机过程 细胞被射线击中的概率分配符合泊松分布 指数单击曲线 例如 当100个细胞平均接受1次打击时 有37个细胞未被击中 有37个细胞被击中一次 18个被击中2次 6个被击中3次 偶有1 2个细胞被击中4 5次以上 总的击中次数相加还是100次 因此只有37 未被击中的细胞存活 指数单击曲线 如果给予2个D0 死亡率也只是37 37 13 7 即使剂量很大 由于指数杀伤的关系 理论上仍有少数细胞存活 而在放射治疗时由于正常组织耐受量的限制 剂量不会无限高 多击或多靶曲线 根据靶学说的解释 这种情况属于多事件曲线 即细胞内必须一个靶区被击中多次 或是多个靶区各被击中一次才引起效应 前者称为多击单靶模型 后者称为单击多靶模型 多击或多靶曲线 多击或多靶曲线 假定一个细胞内有多个靶 n 全部被击中时细胞才会死亡 即使只击中n 1个靶 细胞也不会死亡 小剂量照射时 细胞内被击中的靶不满n个 几乎没有细胞死亡 细胞存活曲线表现为肩区 当然此时也有少数细胞被击中全部靶 因此肩区不可能是平直的 也是有一定弯度的 随着剂量逐渐加大 细胞内被击中的靶数也逐渐增多 当达到n 1个靶被击中时 肩区结束 细胞存活曲线开始随剂量呈指数性下降 多击或多靶曲线 剂量存活曲线曲直线部分斜率的倒数为D0值 称之为细胞的平均致死剂量 meanlethaldose D0值的大小代表细胞放射敏感性的高低 D0愈小 斜率愈大 曲线下降愈迅速 细胞对射线愈敏感 实际上 细胞的放射敏感性通过D0这个参数表现出来 是各种因素综合的结果 多击或多靶曲线 D0为直线范围内使存活率下降63 即降至原存活率的37 所需剂量 由纵坐标0 1和0 037各作与横坐标相平行的线与存活曲线直线部分相交 两个相交点在横坐标上投影的两个剂量点之差即为D0值 此图中为1 0Gy 多击或多靶曲线 若将直线部分外推与纵坐标相交点的数值称为外推n值 extrapolationnumber n值 此图中为3 多击或多靶曲线 n值代表细胞内靶的个数或所需击中靶的次数 虽然可以把n值认做细胞内放射敏感区域的多少 但由于受照射条件的多样 也可以表现出不同的放射敏感性 所以n值是细胞内固有的与放射敏感性相关的参数 多击或多靶曲线 单靶单击曲线的n值为1 而带有肩区的多靶单击或单靶多击曲线的n值为3 若前者细胞存活率由100 开始下降 后者就由300 开始下降 但实际上只有100 的细胞存在 那么后者消耗的剂量一定是在100 这些细胞上起作用 只好解释为一个靶被击中数次或细胞内含多个靶 300 100 3 即细胞内含有3个靶 或需打击细胞3次 多击或多靶曲线 由纵坐标1 0处 即细胞存活100 作一条与横坐标的平行线 与外推线的交点在横坐标上投影点的数值即为Dq值 此图中为0 95Gy 为准阈剂量 quasithresholddose Dq Dq代表细胞积累亚致死性损伤的能力 为克服肩区所需的剂量 多击或多靶曲线 哺乳动物细胞的D0值多在1 2Gy n值多为1 3 Dq通常较小 一般为0 5 2 5Gy S 某剂量下的存活分数n为外推值D为照射剂量k为存活曲线直线部分的斜率 其倒数为D0 剂量Dq时 细胞尚未出现死亡 S 1当D37为引起63 的细胞死亡 37 细胞存活 的剂量时D37 D0 Dq如果存活曲线无肩区 则Dq 0 D37 D0 这就是单靶单击模型 D0一定n一定Dq一定 细胞内靶愈多浪费剂量愈大靶不变的情况下 肩区越大 细胞对射线愈抗拒靶数愈多的细胞对射线愈敏感 多击或多靶曲线 这一剂量存活曲线模型被广泛应用 主要原因是比较简便 由存活曲线容易获得n和D0值若已知一种细胞的n和D0值 即可给出近似的剂量存活曲线可通过对比不同细胞的n和D0值 比较不同的存活曲线n 1时 Dq 0时 此模型为单靶单击模型 细胞放射损伤 细胞放射损伤的分类细胞放射损伤的修复亚致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复影响细胞放射损伤及修复的主要因素 细胞放射损伤的分类 电离辐射引起哺乳类动物细胞损伤可分为 1 致死性损伤 LethalDamage LD 2 亚致死性损伤 SublethalDamage SLD 3 潜在致死性损伤 PotentiallyLethalDamage PLD 致死性损伤 用任何办法都不能使细胞修复的损伤称为致死性损伤 损伤不可修复 不可逆 最终无可挽回的走向死亡 亚致死性损伤 照射后经过一段充分时间能完全被细胞修复的损伤称为亚致死性损伤 正常情况下于几小时之内修复 若在未修复时再给予另一亚致死性损伤 如再次照射 可形成致死性损伤 潜在致死性损伤 这是一种受照射后环境条件影响的损伤 在一定条件下可以修复 对于这几种损伤的本质目前尚不完全清楚 它们是否涉及细胞的同一结构以及它们之间的关系均待进一步研究 细胞损伤的修复 组织损伤修复可发生于三个水平 组织水平 细胞水平 分子水平 组织水平的修复是由于未受损伤的正常细胞在组织中再植 形成新的细胞群体以替代由于辐射损伤而丧失了的细胞群体 细胞损伤的修复 再植的正常细胞可以来源于受照射部位未受损伤的细胞 也可来源于远隔部位的正常细胞 细胞损伤的修复 细胞水平的修复发生于照射后第一次有丝分裂之前 表现为细胞存活率的增高 细胞水平的修复可由两种方式诱导 一是改变照射后细胞的环境条件 二是分割照射剂量 细胞损伤的修复 分子水平的修复是通过细胞内酶系的作用使受损伤的DNA分子恢复完整性 分子修复可通过细胞内恢复过程反映于细胞水平的修复 并可由于细胞存活的提高最终反映于组织水平的修复 潜在致死性损伤的修复 潜在致死性损伤之所以称之为是潜在致死的 是由于细胞所受损伤是致死性的 在通常情况下将引起细胞死亡 但其表现可通过适宜地控制照射后的环境条件而被改变 受潜在致死性损伤的细胞 如改变其所处的环境条件 使细胞在特定剂量照射后的存活分数增高 称之为潜在致死性损伤的修复 潜在致死性损伤的修复 最大量的恢复 多数细胞发生在照后4 6小时 高LET照射 基本没有PLD修复 分次剂量大小对PLD修复影响不大 G2期 M期和活跃的G1期都没有PLD修复 主要作用于非增殖细胞群体 增加对射线的耐受剂量 减少靶细胞晚期损伤 潜在致死性损伤的修复 综合现有的实验研究资料 可作如下概括 照射后当细胞处于次佳生长条件时 潜在致死性损伤即被修复 细胞存活分数增高 因为次佳生长条件可使有丝分裂延迟 DNA损伤得以修复 目前认为细胞潜在致死性损伤的修复与DNA双链断裂的修复有关 潜在致死性损伤的修复 潜在致死性损伤的修复在临床放射治疗中有重要意义 潜在致死性损伤修复在动物移植肿瘤中己得到证实 有人推测某些人类肿瘤 如黑色素瘤对辐射的抗性可能与照射后大量肿瘤细胞潜在致死性损伤的修复有关 此假说有待进一步证实 亚致死性损伤的修复 哺乳动物细胞受x射线照射后的剂量存活曲线的特点是在低剂量部分有肩区 这种反应特点表明 必须积累损伤才能产生致死效应 亚致死性损伤的修复 从靶学说的观点分析 细胞丧失其增殖能力之前 必须有多个靶被损伤 击中 多靶现象可解释存活曲线起始部分的肩 若细胞群体受到一定剂量照射 群体中的不同细胞可以发生下列三种情况之一 亚致死性损伤的修复 1 细胞内没有任何关键靶区被击中 因此细胞末受损伤 2 细胞内的全部关键靶区被击中 细胞将在下一代或以后的有丝分裂过程中死亡 3 细胞内的某些而不是全部靶区被击中 细胞受到亚致死性损伤 但并不死亡 在供给能量和营养的情况下 经过一定时间 大约lh 细胞所受损伤能被修复 如果在亚致死性损伤修复之前再累积损伤 细胞则可能死亡 亚致死性损伤的修复 修复进行得很快 在1小时以内可以出现修复 一般4 8小时可以完成 高LET射线照射后没有 如 粒子照射 或有很小的SLD修复 如15MeV中子照射 高剂量率在照射期间不存在SLD修复 在细胞周期所有时相均有SLD修复 放射最抗拒期有较大的修复SLD潜力 没有增殖的细胞几乎没有SLD修复 亚致死性损伤的修复 亚致死性损伤和修复的分子基础尚不完全清楚 目前认为损伤可能主要是DNA单链断裂 经过一定时间 细胞基因组中受损伤的部位被酶切除 以DNA的另一条单链为模板 损伤部位因复制而被修复 亚致死性损伤的修复 上述剂量分割以后见到的细胞存活率增高被认为是亚致死性损伤修复的结果 这种现象又称为分割剂量恢复 如果在第一次照射之后没有损伤修复 第二次照射后所得的细胞存活分数应当与未分割照射的结果一样 而实际上两者相差数倍 1 20Gy2 5 4Gy3 10 2Gy4 12Gy5 3 4Gy6 6 2Gy 亚致死性损伤的修复 将分割剂量照射与单次急性照射相比 引起同等的细胞存活率降低所需的总剂量 即分割剂量之和 明显大于单次急性照射剂量 设D1和D2为达到同等细胞存活率时分别由单次照射和分次照射所需的总剂量 则D2 D1 且D2 D1等于Dq Dq是重建肩区消耗的剂量 反映细胞的修复能力 影响细胞放射损伤及修复的主要因素 1 辐射的种类2 剂量率 3 氧效应 4 放射增敏剂与防护剂5 增温 细胞放射损伤随射线LET的增大而加大 辐射的种类 高LET辐射 如重离子 中子 粒子等 照射后基本上没有潜在致死性损伤的修复 X射线照射者肩区最宽 粒子照射者完全没有肩区 中子照射者居于二者之间 肩区很小 显示亚致死性损伤修复的分割剂量实验也得出类似结果 辐射的种类 无论从辐射对细胞的损伤还是损伤后的修复 都充分表现出中子照射作为一种治疗肿瘤的方法与x射线相比有很大的优越性 其原因是中子对细胞的损伤大于x射线 且基本不存在细胞潜在致死性损伤及亚致死性损伤的修复 剂量率 剂量率是决定低LET辐射生物效应的重要因家之一 总剂量一定时 剂量率越低 照射时间越长 生物效应就越减轻 其机制是在拖延照射的过程中发生亚致死性损伤的修复和细胞增殖 氧效应 在诸多的辐射生物效应调节剂中 氧是最有效者之一 氧是最好的辐射敏化剂 哺乳动物细胞照射时由于氧供应程度的差异而对辐射反应不同 完全合氧的细胞比低氧细胞对辐射更敏感 通常用氧增强比 OER 描述氧效应的大小 图为充氧和低氧条件下细胞的剂量存活曲线 其形状相同 斜率不同 表明充氧细胞比低氧细胞对x射线更为敏感 氧效应 氧效应在肿瘤放射治疗中有重要意义 迅速生长的肿瘤 其周边部供氧较好 细胞迅速增殖 而其中心部位有不同程度的低氧或缺氧 细胞处于静止状态 放射治疗时周边部迅速增殖的癌细胞对辐射敏感而被杀死 但中心部的低氧细胞却有较高的辐射抗性 放疗后肿瘤缩小 中心部细胞供氧改善 细胞开始增殖 威协生命 因此放射学家们采取很多想法和措施 增加乏氧细胞的放射敏感性 辐射增敏与辐射防护 从本质上讲都是用化学手段来修饰某一生物系统的放射敏感性 增加其放射敏感性或降低其辐射耐受性属于辐射增敏 反之 降低其放射敏感性或增加其辐射耐受性属于辐射防护 目前对于放射敏感性的生理特性及其本质认识还不够清楚 虽不能提出一个完整确切的定义 但可理解为生物系统对电离辐射作用的反应性 辐射增敏与辐射防护 当一切照射条件完全严格一致时 机体 器官 组织 细胞或分子对辐射作用反应强弱或速度快慢不同 若反应强 速度快 其敏感性就高 反之则低 这里要强调的是判断放射敏感性的效应指标的选择十分重要 因为判断标准不同 得出的结论不同 甚至可能得出相反的结果 同一个细胞可被认为是敏感的 也可以被认为是不敏感的 辐射增敏剂 辐射增敏剂 radiosensitizer 是指能够增加机体或细胞的放射敏感性 在与射线合并应用时能增加照射致死效应的化学物质 临床上用于增强射线对肿瘤的杀伤能力 氧是最引入注目的和最强的辐射增敏剂 x射或 射线的OER为2 5 3 0 辐射增敏剂 一个好的辐射增敏剂必须同时具备下列条件 治疗剂量时对正常细胞无毒 对正常细胞增敏作用小 最好无增敏作用 渗透性强 能向无毛细血管区域内的细胞渗透 有适当长的生物半排期 以保证药物在体内的浓度 并可到达肿瘤组织 使增殖和静止细胞均可致敏 在常用的放疗分次剂量内有效 多年来 已经发现了许多能够增强辐射细胞效应的化合物 但其大多数未能满足上述条件 而限制其应用 辐射防护剂 辐射防护剂 radioprotectors 是指机体或某一生物系统受电离辐射照射前后 早期给予某种化学物质能减轻其辐射损伤 促进其恢复 具有这种作用的化合物 或药物 称为辐射防护剂 通常是在照射前给予 但近年来研究者发现一些类型的药物 照射后早期给予也能减轻放射病急期的症状 促进辐射损伤的恢复 又不同于针对放射病症状所采取的治疗措施 因而主张这类化合物也应属于辐射防护剂的范畴 辐射防护剂 有些物质不影响细胞的放射敏感性 而是通过使血管收缩 或扰乱正常的代谢过程 使一些重要器官内氧浓度减少 对细胞起到一些防护作用 例如氰化钠 一氧化碳 肾上腺素 组胺及5 羟色胺等 此类化合物不是真正的防护剂 真正的防护剂是最早发现的一组硫氢化合物 如巯基乙酸 谷胱甘肽 色氨酸 胱氨酸和半胱氨酸 都是性能相当强的防护剂 辐射防护剂 自1948年发现半胱氨酸至今 又有2000多种辐射防护剂问世 人们试图去发现毒性作用低 防护效能高的更理想的防护剂 有入将巯基上加上一个磷酸 化台物进入细胞后即可脱掉磷酸 巯基则发挥清除自由基的作用 达到提高防护效应 降低毒性的目的 其中有代表性的是WaleerReed系列防护剂 包括WR638 WR2721及WR1607 其中WR2721为较理想之一 对造血器官有很好的防护作用 辐射防护剂 动物实验证明 此药进入体内后很快即可见到正常组织中浓度迅速升高 而肿瘤中药物浓度则升高缓慢 表4 3列出了16种不同肿瘤的实验结果 除肝癌外 WR2721对受试肿瘤均无防护作用 而对大多数正常组织均有防护作用 但由于药物不能通过血脑屏障 对脑无防护作用 表4 4 目前对WR272l在正常和肿瘤组织所显示出的不同作用的机制尚不清楚 可能的原因之一是肿瘤组织的血运较差所致 增温 早在伦琴发现x射线前30年 W Busch就曾报道增温 hyperthermia 可消除人体肿瘤 此后多年虽有多例类似报道 但因条件所限 无深入研究 近30年来 随着技术手段的发展 大量体内和体外系统实验研究的结果已为增温细胞生物效应及其在临床肿瘤治疗中的应用提供了依据 增温可用于局部 也可用于全身 增温的方法包括 热水浴 短波透热 微波 超声和射频等 增温 增温的细胞效应细胞周期各时相细胞对增温的敏感性影响增温细胞效应的因素增温与X射线联合作用 增温的细胞效应 细胞对增温的反应取决于温度的高低及增温时间的长短 图4 30显示了以上两因素对细胞存活的影响 在41 5 46 5 C范围内 温度越高