基于Excel的药动学数据分析程序_PKSlover1_0的编写和验.pdf

1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 收稿日期 2006204226 文章编号 100424337 2007 0120058204 中图分类号 TP31713 文献标识码 A 微机应用 基于Excel的药动学数据分析程序 PKSlover 1 0的编写和验证 张 勇 周建平 霍美蓉 中国药科大学药剂教研室 南京210009 摘 要 目的 编写并验证基于Excel的药动学数据分析通用程序 方法 利用Excel的内置函数 规划求解工具和VBA语言 编制包括静注1房室 静注2房室 静注3房室 非脉管1室 非脉管1室 有时滞 非脉管2室 非脉管2室 有时滞 非房室模型分 析 生物等效性分析以及缓控释制剂体内外相关分析共10个药动学数据分析模块 结合文献数据对比利用该程序以及3P87和Win2 Nonlin软件处理得到的结果 结果 成功编制简明药动学数据处理程序 PKSolver 1 0 该程序与3P87和WinNonlin软件相比 所 有药动学参数求算结果和模型选择判据结果基本一致 结论 该程序可参考用于常见药动学数据分析 更多的药动学数据分析模块 尚待进一步开发 关键词 药动学 数据分析 Excel PKSolver 1 0 目前在药动学数据处理方面有很多专业软件可供选择 如使用最为广泛的WinNonlin和3P87 97程序等 使用这些 功能强大的专业软件 即使是常规的药动学数据处理 也要进 行复杂的操作 而大部分新药研究部门的科研人员往往畏惧 于学习专业软件的操作和设置 Excel是使用最为广泛的统 计软件 具有界面明晰 操作方便的优点 本研究在充分挖掘 Excel的VBA编程语言的基础上 完全以Excel为平台 编制 了药动学数据分析程序 PKSolver 1 0 同时 参照国内外 权威药动学数据处理程序的结果 对本程序的药动学数据计 算能力进行了评价 程序操作极其简单 程序的编制扩展了 Excel在药动学数据处理中的应用 对于扩大药动学基础理论 的实际应用 提高基层药动学研究水平具有一定的参考意义 PKSolver 1 0程序目前共包括10个模块 分别为静注1 室 静注2室 静注3室 非脉管1室 非脉管1室 有时滞 非 脉管2室 非脉管2室 有时滞 非房室模型分析 生物等效 性分析 双交叉 以及缓控释制剂体内外相关分析 限于篇 幅 本研究以静注2房室模块为例 简要介绍本程序的设计思 想及编写过程 1 材料 111 软件 Microsoft Excel 2002 Microsoft Corporation 3P87 The Chinese Society of Mathematical Pharmacology WinNonlin 4 1 Pharsight Corporation 112 数据 选自文献 1 中某药物静脉推注给药后在不同时间点测得 的血药浓度2时间数据 2 方法 211 程序的编制 21111 操作运行界面的设计 本程序运行界面主要包括4 个部分 分别为数据输入区 结果输出区 操作设置区以及图 表输出区 以静注2房室模块为例 程序运行界面如图1所 示 其中数据输入区 结果输出区以及图表输出区的设置较 简单 分别利用Excel程序的内置函数和图表向导即可完成 不再赘述 操作设置区是控制程序的主要部位 通过在Excel 中添加按钮 按钮选项 组合框 文本框等控件 利用这些控件 可以方便的进行药动学参数的选择和设置 并调用后台程序 进行数据处理和结果输出 21112 前台数据的计算 利用Excel的内置函数和单元格引 用 可以在操作界面上直接计算出很多中间参数 如 ln 实测 浓度 预测浓度 ln 预测浓度 残差 以及 权重 等 程序可以在后台直接调用这些中间参数 运用VBA程序进行 模型的拟合和优化 大大提高程序的运行效率 这种 前后结 合 的数据处理方式可部分提高程序的运行效率 21113 优化过程的VBA程序编写 利用VBA语言编写大 部分优化计算过程是本程序的一个特点 尽管各个模块的数 据处理过程各不相同 但总的来说 每个模块的后台数据处理 都大概分为以下几部分内容 输入数据的基本合法性验证 主要包括有输入时间点的顺序是否合法 药物浓度时间点的 个数是否足够用于相应房室模型分析 药物浓度2时间数据是 否配对 是否出现不符合实际情况的数值 如负值或者非数字 型字符 等等 待拟合参数的初始值计算及初始值的合理性 验证 参数拟合结果除与优化方法有关 更重要的是拟合参 数初始值的选取 选取恰当的初始值不仅仅能够加快拟合速 度 还能够避免拟合过程中的溢出现象 为获得相对准确的 初始值 本程序的编制过程中进行了大量的尝试和改进 除运 用最为经典的残数法估算初始值外 在非脉管给药房室模型 分析模块中还采用了一些经验设置 能够较快地获得非脉管 给药模型参数的初始值 同时 本程序还对计算得到的初试 值进行合理性验证 并根据验证结果进行参数拟合或者针对 数据特征向使用者提出建议 进一步提高模型拟合的成功率 85 Journal of Mathematical MedicineVol 20 No 1 2007 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 参数拟合优化 该部分是程序参数求解的核心部分 以计 算的初始值为基础 Excel自带的SOLVER加载宏为主要工 具 基于Gauss2Newton迭代的寻优法为核心算法 进行参数 的优化求解 为避免出现拟合结果数学上最优 但实际药动学 上不合理的情况 如负值参数的出现 在拟合过程中 对所 有参数的结果以及参数间的相应关系进行了相应的规范和限 制 从而保证拟合出符合实际情况且数学上最优的结果 最后 对优化结果进行合理性验证 二级参数及模型判据的求解 根据输入的药动学参数 设置的参数单位以及拟合得到的一 级参数 求算出15个二级参数 其单位设置和计算公式参见 文献 2 9个模型判据按文献 3 公式计算 分别为r SS WSS R2 WR2 Rsq S AIC SC 所有二级参数和模型判据均 在程序后台调用Excel内置函数计算 图1 PKsolver 1 0药动学数据分析程序运行界面 21114 输出报告的程序编制 好的程序应具有友好的操作 界面和简单的使用方法 利用本程序求得所有参数后 只要在 运行界面上点击 报告输出 按钮 即可通过后台启动Mi2 crosoft Word应用程序 新建Word文件 并自动生成完整的 数据分析报告 报告生成速度快且操作简便 21115 其他模块的编制 本程序中7个药动学房室模型分 析模块的编制思路基本一致 非房室模型分析 生物等效性分 析以及缓释制剂体内外相关性分析模块则根据相应内容进行 编制 限于篇幅不再详细介绍 212 程序的验证 由于程序的模块较多 仅选取其中的代表模块 列出其计 算结果进行评价 选取文献 1 中某药物静脉推注496mg给药 后在不同时间点测得的血药浓度2时间数据 分别用3P87 Wi2 nNonlin和本程序采用2室模型以1 1 C 1 C 2为权重进行 模型拟合 所得结果用于评价本程序计算的二级参数 另外 用三种软件对此数据分别进行静注1室 2室 3室模型3种 权重进行模型拟合 计算AIC值 用于评价本程序计算所得房 室模型判据 用PKSolver程序进行模型拟合和参数求解时 仅需输入 时间2血药浓度 原始数据 在操作设置区中设置好 相应参数 点击 参数求解 按钮即可完成所有参数的自动求 算 再点击 报告输出 按钮即可以生成完整的报告文件 3 结果 对文献 1 数据分别采用3P87 WinNonlin和本程序进行 房室模型分析的所有结果见表1和表2 三种程序对数据的拟 合结果显示该程序在房室模型参数求算和模型判别上均和权 威药动学软件非常接近 所求参数基本一致 应用本程序进行 简单的药动学数据分析具有一定的可靠性 分析结果基本准 确 利用VBA语言编程能够省去大量的繁琐操作 用计算机 代替手工操作 将VBA语言编程应用到药学数据处理方面的 报道甚少 4 本研究尝试将VBA语言编程应用于药动学数据 处理 取得了预期的效果 95 数理医药学杂志2007年第20卷第1期 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 表1 3P87 WinNonlin PKSolver对文献 1 数据按静注二室模型拟合结果的全面比较 拟合权重 软件名称 w 1 3P87WinNonlinPKSolver w 1 c 3P87WinNonlinPKSolver w 1 c 2 3P87WinNonlinPKSolver A0 8880 9500 9520 9310 9350 9350 9500 9470 949 0 0530 0480 0480 0530 0520 0520 0580 0580 058 B0 6180 5520 5510 5930 5900 5890 6190 6180 618 0 0080 0070 0070 0070 0070 0070 0080 0080 008 K100 0150 0150 0150 0150 0150 0150 0160 0160 016 K120 0190 0180 0180 0200 0200 0200 0220 0220 022 K210 0260 0220 0220 0250 0250 0250 0280 0280 028 t1 213 20214 35714 37213 18113 20413 22611 86811 92111 906 t1 2 91 343101 852102 19795 24195 63995 75592 34692 35892 384 C0 1 5031 503 1 5251 524 1 5651 567 Vc329 341330 076330 111325 410325 340325 371316 167316 909316 508 CL5 0434 9194 9135 0025 0014 9995 0265 0265 026 AUC98 364100 828100 95299 16099 18399 21498 69298 68898 690 AUMC 12330 64912384 113 11567 35111580 758 11260 20811261 117 MRT 122 294122 673 116 626116 725 114 099114 106 Vss 601 602602 720 583 229583 539 573 459573 483 r0 9990 9990 9990 9990 9990 9990 9980 9980 998 WSS0 0060 0060 0060 0120 0120 0120 0310 0310 031 Rsq0 997 0 9990 995 0 9980 986 0 995 S0 0250 0240 0240 0340 0340 0340 0560 0560 056 AIC 63 079 64 462 64 464 54 156 54 170 54 171 40 667 40 667 40 668 SC 61 906 61 908 51 614 51 615 38 111 38 112 注 为直观比较不同软件求算结果 特将所有参数保留至小数点后3位数字 表2 3P87 WinNonlin PKSolver对文献 1 数据 按不同模型拟合AIC判据的全面比较 拟合权重软件名称 AIC 静注一室 AIC 静注二室 AIC 静注三室 3P87 30 785 63 079 60 428 w 1WinNonlin 30 793 64 462 60 462 PKSolver 30 793 64 464 60 473 3P87 16 059 54 156 49 947 w 1 cWinNonlin 16 061 54 170 50 169 PKSolver 16 062 54 171 50 728 3P87 5 631 40 667 36 314 w 1 c 2WinNonlin 5 631 40 667 36 667 PKSolver 5 631 40 668 38 105 注 为直观比较不同软件求算结果 特将所有参数保留至小 数点后3位数字 4 讨论 411 程序的核心原理和优点 利用本程序进行药动学数据分析的核心是首先通过前台 界面输入数据并进行自动初步计算 然后在后台对数据进行 一系列合理性验证 参数优化求解 计算二级参数 输出最终 结果并自动生成报告文件 所有操作仅需点击两个按钮即可 完成 操作非常简便 本程序完全基于Excel程序内置的VBA语言编制 利用 Excel强大的数据处理能力和自动作图功能 将Excel应用于 药动学数据分析 取得了较好的结果 如表3所示 与国内外 常用的药动学数据处理程序相比 本程序具有界面友好 体积 小巧 操作简单 结果输出直观方便等特点 特别是本程序充 分挖掘了Excel编制宏程序的自动操作潜力 代替手工操作分 析数据 将一系列药动学数据处理步骤全部集中在一个按钮 上由计算机一步完成 不仅极大的提高了使用方便性 还能避 免由于手工处理数据可能带来的错误 这在生物等效性分析 和缓释制剂体内外相关性分析模块中表现尤为突出 这也是 本程序优于一般药动学处理程序之处 表3 国内外主要药动学数据处理软件部分功能特点的比较 软件名称WinNonlinKinetica3P87BAPPPKsolver 运行界面WindowsWindowsDOSWindows Windows 操作方便性方便方便一般较方便较方便 房室模型分析有有有 仅口服给药有 非房室模型分析有有有无有 生物等效全程分析无无无有有 体内外相关性分析无无无有有 报告自动输出无须联机进行 无有有 程序大小66M53M0 7M3 5M1M 06 Journal of Mathematical MedicineVol 20 No 1 2007 1994 2010 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 412 程序的改进 本程序在模型参数的优化时仅能使用Gauss2Newton迭 代寻优法和共轭法两种方法 运用直观简洁的Simplex法或者 Marquardt法 5 进行参数优化的VBA程序正在开发之中 另 外 PKSolver 1 0目前的版本仅包括最常用的10个模块 更 多的药动学数据分析模块正在开发之中 相信通过进一步优 化算法 增加模块有望使本程序的数据分析能力不断完善 从 而为药学工作者提供一个操作简单的智能化药动学数据处理 程序 致谢 感谢美国Pharsight Corporation提供药动学软件 WinNonlin 4 1试用版 本论文在软件试用期内完成 我们正 考虑通过申请PAL Pharsight Academic License 计划获得软 件注册 参 考 文 献 1 Gabrielsson J Weiner D Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis concepts and applications Stockholm Sweden Swedish Pharmaceutical Press 1994 129 2 Gibaldi M Perrier D Pharmacokinetics 2nd edn New York Marcel Dekker 1982 2 108 3 Pharsight Corporation WinNonlin User s Guide California Phar2 sight Corporation 2003 247 265 4 储成顶 王世亮 刘飞 等 体外释放拟合模板编程及应用实例 中国新药杂志 2005 14 2 179 181 5 Bourme DWA Mathematical modeling of pharmacokinetic data Lancaster Technomic Publishing Company 1995 80 82 A Data Analysis Program in Pharmacokinetics Base on Microsoft Excel Development and Validation of PKSlover 1 0 Zhang Yong et al Department ofPharmaceutics China Pharmaceutical University N anjing210009 Abstract Objective To develop and validate a compartmental analysis program in pharmacokinetics base on Microsoft Excel Methods Using the Excel2based FUNCTIONS SOLVER tool and VBA programming language seven kinds of pharmacokinetic data analysis modules including IV2Bolus 1 Compartment IV2Bo2 lus 2 Compartment IV2Bolus 3 Compartment Extravenous 1 Compartment Extravenous 1 Compartment With lag time Extravenous 2 Compartm