第七章 抗 肿 瘤 药ppt课件.ppt

1 第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents 2 第一节 概述 Introduction 癌症 恶性肿瘤 由癌细胞引起 源于宿主细胞 却脱离了正常细胞受到的调控装置的 束缚 所以癌细胞也可称为 恶性变 的宿主细胞 癌细胞正常细胞非控制的增殖受控具有浸润性空间关系一直维持恒定具有转移性不存在 3 癌 carcinoma 由上皮组织所引起的恶性肿瘤 与皮肤 神经组织及消化道组织有关 肉瘤 Sarcoma 由中胚组织所引起的恶性肿瘤 中胚组织与骨 肌肉 软骨及有关组织的形成有关 母细胞瘤 Blastoma 来自胚胎细胞 神经细胞和未成熟组织的恶性肿瘤 如肾母细胞瘤 神经母细胞瘤 肌母细胞瘤 白血病 Leukemia 骨髓或其它造血组织中 任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生 使正常血细胞生成减少 肿瘤的分类 严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率高 4 WhatCausesCancer 5 CancerPrevention 1in3cancercasesarepreventable Cancerpreventionadvice AvoidtobaccosmokeProtectyourskinHaveahealthydietExerciseregularlyDon toverindulgeinalcoholEarlydetectionprogrammesBeawareofpossiblecancerwarningsigns 6 作用于不同时期的药物 7 基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究和分子生物学 细胞生物学的研究进展提供新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据 如 Herceptin 单抗药物 乳腺癌 Gleevec 甲磺酸伊马替尼 慢性粒细胞白血病的治疗白血病疫苗等的研制 8 抗肿瘤药物的分类 靶点 直接作用于DNA 破坏DNA结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂 影响蛋白质合成的药物 周期特异性药物 周期非特异性药物 烷化剂 铂络合物 抗生素 DNATopo异构酶抑制剂 抗代谢药物 9 抗肿瘤药分类 作用原理和来源 烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物等 10 烷化剂 AlkylatingAgents 定义在体内能形成离子 缺电子活性中间体或其他活性亲电基团的化合物作用于生物大分子 DNA RNA 酶等 等上含有丰富电子的基团 氨基 羟基 羧基等 发生共价键结合 使生物大分子丧失活性或断裂 11 烷化剂 AlkylatingAgents X 12 烷化剂的毒副作用 属于细胞毒类药物细胞毒作用迅速分裂中恶性细胞占优势对增生较快的正常细胞 也有抑制作用骨髓 肠上皮 毛发 生殖细胞选择性差 毒性严重 严重的毒副作用如恶心 呕吐 脱发 骨髓抑制等 13 烷化剂的分类 14 盐酸氮芥 ChlormethineHydrochlorideMechlorethamine 15 氮芥类 发现 芥子气 硫芥 SulfurMustard 芥子气 WWI毒气 16 硫芥 1919年时发现它能引起白血球减少 烷化剂毒剂 17 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 缺点 毒性大 不可能药用 18 1946 发现硫芥衍生物 氮芥能减少大鼠肿瘤的生长 1949 盐酸氮芥 FDA批准用于临床 氮芥NitrogenMustardMechlorethamineHydrochlorideMustine 19 载体部分 烷化剂部分 结构特点 20 作用机制 乙撑亚胺离子 Guanine N 7 鸟嘌啉 21 DNA半保留复制 22 氮芥 缺点 只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌 肝癌 胃癌等无效不能口服选择性差毒性大 特别是对造血器官 23 结构改造 氮芥为先导化合物降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时 也降低了氮芥的抗瘤活性 乙撑亚胺离子 24 关键是选择性的问题理想药物药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用通过改变载体部分不仅影响氮芥药物的化学与生物学性质同时赋予不同的药代动力学性质 25 结构改造 改变R基团 芳香氮芥芳香环取代结构中的脂肪烃甲基作用机制发生变化 SN1 26 临床用途治疗慢性淋巴细胞白血病 淋巴肉瘤 卵巢癌构效关系羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 芳香氮芥 例子 苯丁酸氮芥 27 黑色素瘤需较多的苯丙氨酸 2 2 美法伦 溶肉瘤素 氮甲 中国 CHO异溶肉瘤素 结构改造 引入天然氨基酸 28 其他的天然成分如嘧啶 氨基酸 糖 以及甾体化合物等也都可作为氮芥的载体 乌拉莫司汀Uramustine 苯丁酸氮芥Chlorambucil瘤可宁 29 皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取 泼尼莫司汀Prednimustine 磷酸雌莫司汀 30 环磷酰胺 Cyclophosphamid 31 结构特点 载体部分在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯药效部分氮芥结构 32 氮芥结构修饰环磷酰胺研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶高于正常组织 提高选择性 环磷酰胺Cyclophosphamide 研究表明不是磷酰胺酶而是肝酶 细胞色素P450氧化酶活化了环磷酰胺 33 代谢 较强的烷化剂 无毒代谢物 正常组织中进行 肝P450酶 肝醛氧化酶 酶 34 抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞癌等对乳腺癌 卵巢癌 鼻咽癌等有效毒性比其它氮芥小一些病人发现有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关 35 抗肿瘤药物 直接作用于DNA 破坏DNA结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂 影响蛋白质合成的药物 周期特异性药物 周期非特异性药物 烷化剂 铂络合物 抗生素 DNATopo异构酶抑制剂 抗代谢药物 36 铂络合物 顺铂 1969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物 抗癌药里的青霉素 37 B Rosenberg 物理学家 38 发现 1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视铂 锗 铑 钌 锡等化合物均具有抗肿瘤活性成为活跃领域之一 39 Cisplatin 作用机制 CisplatinisaplatinumcomplexcontainingtwoammoniamoleculesandtwochlorideatomsinacisconfigurationReplacementofchloridebywateryieldsapositivelychargedreactivecomplexReactswithnucleophilicsitessuchasnucleicacidsandproteins 40 作用机制 扰乱了DNA正常的双螺旋结构使其局部变性而失去复制能力 a Interstrandcross link b 1 2 intrastrandcross link c 1 3 intrastrandcross link d protein DNAcross link 鳌合环 41 不足之处 水溶性差注射给药 制成甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉毒副作用大严重的肾 胃肠道 神经毒性等 42 研究方向 寻找高效 低毒药物研究构效关系探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制结构改造用不同的胺类 乙二胺 环已二胺等 和各种酸根 有机及无机酸 与铂 II 络合 形成一系列铂的配合物 43 卡铂 碳铂 Carboplatin 80年代 肾毒性 消化道反应及耳毒性均较低 44 Oxaliplatin 1996上市 Lobaplatin Nedaplatin 奥沙利铂 第一个手性铂配合物第一个对结肠癌有效的铂烷化剂 对Cisplatin和Carboplatin耐药肿瘤株都有显著抑制作用 45 小结 重点药物环磷酰胺 氮芥 顺铂烷化剂的类别及作用机制 46 抗肿瘤药物的分类 靶点 直接作用于DNA 破坏DNA结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂 影响蛋白质合成的药物 周期特异性药物 周期非特异性药物 烷化剂 铂络合物 抗生素 DNATopo异构酶抑制剂 抗代谢药物 47 第二节抗代谢药物 AntimetabolicAgents 48 代谢拮抗 Woods Fields学说 化合物 药物 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 形成伪生物大分子掺入生物大分子的合成导致 致死合成 影响细胞生长 抗代谢药物的定义 49 抗 肿瘤 代谢药物的定义 通过抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 叶酸 50 抗代谢药物vs烷化剂 共同点 抑制DNA合成 致肿瘤细胞死亡 烷化剂 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合 烷基化 使其丧失活性 51 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40 左右由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞 不影响一般正常