替代供者造血干细胞移植在成人血液恶性肿瘤治疗中的作用.doc

替代供者造血干细胞移植在成人血液恶性肿瘤治疗中的作用中华血液学杂志2014-08-20发表评论分享文章作者：莫晓冬 黄晓军造血干细胞移植(HSCT)是血液系统恶性肿瘤重要的治疗手段，其中，同胞全相合供者(ISD)为首选造血干细胞来源，但只有约25%的患者能找到ISD，因此，替代供者HSCT成为许多血液恶性肿瘤患者获得疾病根治的重要手段。目前可供选择的替代供者包括非血缘供者、脐血干细胞以及单倍型供者。近年来，替代供者HSCT技术发展迅速，疗效较前有了明显改善。一、替代供者HSCT的治疗进展1. 非血缘供者(URD):URD是除ISD外最重要的替代供者。目前全球登记在册的URD已经超过1900万人，在一些国家获得合适URD(7/88/8相合）的机会已经超过了75%。对URDHSCT患者的预后具有明显影响的因素包括:HLA相合程度:HLA相合程度是影响URDHSCT预后的最重要因素。随着配型技术的发展，HLA配型已经进人了基于DNA技术的高分辨率配型阶段。许多研究已经证实，HLA配型程度越高，生存率越高，Lee等对3857例接受URDHSCT患者的研究发现，随着HLA-A、B、C或DRB1位点不合程度的增加，URD移植后1年的累积总生存(OS)和无疾病生存(DFS)率均逐渐下降，累积治疗相关死亡率(TRM)逐渐增加，在多因素分析中，1个位点不合和2个位点不合患者与ISDHSCT患者相比移植后死亡风险分别增加1.25倍和1.65倍。同时，新的研究发现，具体的不合位点对预后的影响也有所不同，其中HLA-A或HLA-DRB1不合对预后的影响强于HLA-B或HLA-C不合;单一的HLA-DQ位点不合与移植后生存无关。Shaw等对5929例患者的研究发现，供受者HLA-DPB1不合会显著增加移植后度急性移植物抗宿主病(GVHD)和度急性GVHD的风险，但可明显降低移植后的复发;而其进一步的研究发现，在供受者HLA不合的情况下，存在HLA-DP1不合可以明显改善移植后的生存(5年OS率为39%对21%，P=0.008)。同时HLA不合位点对预后的影响还与移植物相关，在URD骨髓移植中HLA-A和HLA-DRB1不合显著影响生存，而在URD外周血干细胞移植中，HLA-C不合对预后有着最显著的不良影响。另外，疾病程度不同的患者中HLA不合对预后的影响也有所差异，在低危患者中HLA不合显著影响预后，但在中高危患者中HLA不合对预后的影响尚不清楚。供者年龄:近年发现，供者年龄是影响URDHSCT的另一个重要因素。根据欧洲骨髓移植工作组(EBMT)的数据，在供者年龄1830岁组、3145岁组和多45岁组中，URDHSCT后5年累积OS率分别为33%、29%和25%。而对于50岁以上的患者，接受30岁和多30岁供者URDHSCT后5年累积OS率分别为50%和30%。因此，对于高龄患者，在接受URDHSCT时选择较年轻的供者更合理。随着移植技术的发展，URDHSCT患者的长期预后获得了极大改善，Bacigalupo6在2012年对多个研究的综述发现，在急性白血病尤其是急性淋巴细胞白血病患者中，URDHSCT可获得与ISDHSCT接近的预后。但是仍有一些问题制约URDHSCT的进一步开展，例如在白种人以外的种族中找到合适URD供者的机会不足10%，寻找供者的时间较长(平均3个月）、一些高危患者可能在等待供者的过程中疾病复发以及移植后进一步的细胞治疗(如供者淋巴细胞输注)受限等。2. 脐血(UCB)干细胞移植:UCB干细胞移植在儿童中的治疗价值已被证实，但对于成人，UCB因其中所含细胞数较少，导致移植后植人延迟及造血恢复缓慢，TRM的风险增加。在Cometta等的研究中，单份UCB移植后1年的累积OS率仅17%，即使在移植技术不断进步后，成人单份UCB移植后远期OS率也不足50%。为了克服细胞数量少对移植预后的不良影响，Barker等提出使用双份UCB干细胞移植治疗成人血液系统恶性肿瘤，在他们的研究中，双份UCB干细胞移植的中位植人时间为23(1541)d，移植后1年的累积DFS率可达57%。在Brunstein等的研究中，双份UCB移植后3年累积复发率和无事件生存率均有优于单份UCB干细胞移植的趋势;而在其近期更新的结果中，与ISDHSCT相比，双份UCB干细胞移植后5年的累积非复发死亡(NRM)率较高，但累积复发率较低，两组患者移植后5年的累积无白血病生存(LFS)率差异无统计学意义。此外，体外扩增、骨髓腔内注射等新技术均可能进一步改善UCB干细胞移植的造血恢复并改善成人UCB干细胞移植的预后。3. 单倍型HSCT：从理论上来看，每例患者都至少具个单倍型供者，因此单倍型供者寻找时间短，而且当再次需要供者干细胞以解决植人不良及复发等合并症时，单倍型供者的操作性更强，但单倍型移植后容易合并机会感染，GVHD的发生率较高且程度较重，容易导致较高的TRM。早期佩鲁贾中心提出体外去除T细胞联合高剂量CD34+细胞输注的方案，超过90%的患者可以获得植人，能有效控制GVHD的发生，移植后复发率为16%(缓解期)51%(复发状态），但TRM较高，DFS不足50%。而Federmann等提出的体外同时去除CD19/CD3细胞的预处理方案中，移植后2年的累积复发率和TRM率分别为31%和42%，2年的累积OS率仅28%。因此，体外去除T细胞的预处理方案虽然能有效控制GVHD，但较高的复发和TRM严重影响其远期生存。非体外去除T细胞是另一种单倍型HSCT的思路。Brunstein等提出通过移植后早期使用高剂量环磷酰胺的方法（50mg/kg，+3、+4d)控制GVHD，+100d度急性GVHD的累积发生率为32%；移植后1年慢性GVHD的累积发生率为13%。移植后1年的累积OS、无进展生存、TRM和复发率分别为62%、48%、7%和45%。Bashey等报道了使用该方案进行的单倍型HSCT与ISDHSCT比较的结果，两组患者+100dm汉度急性GVHD的累积发生率分别为11%和8%，移植后2年的累积NRM、复发、OS和DFS率差异均无统计学意义。北京大学血液病研究所使用另一种非体外去除T细胞的预处理方案进行单倍型HSCT同样也取得了良好的效果，该方案通过采用G-CSF动员骨髓和外周血的混合物作为移植物，并给予抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防GVHD成功克服了HLA屏障。Wang等18总结了756例使用该方案进行单倍型HSCT的急性白血病患者的治疗情况，99.5%的患者实现完全供者植人，度急性GVHD和慢性GVHD的累积发生率分别为42.9%和52.9%，低危组2年累积复发率和3年累积LFS率分别为15.3%和67.9%，高危组2年累积复发率和3年累积LFS率分别为26.3%和48.8%。研究证明通过该方案进行单倍型HSCT可获得与ISDHSCT相似的移植结果。而在高危白血病患者中，单倍型HSCT有着更强的移植物抗白血病(GVL)效应，Wang等比较了117例接受单倍型HSCT(81例)和ISDHSCT(36例）的高危急性白血病患者的治疗效果，无论是3年累积复发率、DFS率还是OS率，单倍型HSCT组均明显优于ISDHSCT组，而两组患者的累积NRM并无明显差异。此外，北京大学血液病研究所还通过采取一系列措施进一步优化了单倍型HSCT的治疗效果，例如建立了移植后的复发和干预体系，采用动员的外周血干细胞回输并使用短程免疫抑制剂预防回输后GVHD，能有效地治疗、预防移植后的复发；通过进一步优化移植物组分，降低移植后GVHD的发生率；发现了杀伤免疫球蛋白样受体配体-配体不合模型对预后的不良影响，有助于我们进一步优化供者的选择等。二、替代供者之间的比较1. 单倍型与URD HSCT的比较：黄晓军等首先比较了单倍型HSCT与URDHSCT的治疗结果，在其前瞻、非随机队列研究中，分别有219例和78例患者接受了单倍型和URDHSCT，所有患者均获得完全供者植人，单倍型组度急性GVHD和慢性GVHD高于URD组，但移植后2年的累积复发、NRM、OS和DFS率在两组中没有明显差异。在Bashey等近期公布的结果中同样发现，单倍型和URD组移植后2年的累积复发、NRM、OS和DFS率差异均无统计学意义。这些研究都证明，单倍型HSCT可获得与URDHSCT相仿的治疗效果。2. UCB与URDHSCT的比较:许多研究比较了UCB与URDHSCT治疗的效果。单份UCB干细胞移植与URDHSCT比较的结果在不同研究有所不同，在早期Barker等较小规模的研究中发现，单份UCB干细胞移植可获得与URDHSCT相似的治疗结果。但在Rocha等的研究中UCB组(98例）和URD组(584例)移植后2年的累积复发率和TRM相仿，但URD组移植后2年的累积OS率(42%对36%，P=0.08)和LFS率(38%对33%，P=0.06)有优于UCB组的趋势。在双份UCB技术逐渐成熟后，Brunstein等比较了双份UCB与URDHSCT的治疗效果，在其公布的多中心研究结果中（双份UCB组128例、非血缘相合组152例、1个位点不合的非血缘组52例），移植后5年累积复发率分别为15%，37%、35%，TRM分别为34%、14%、27%，LFS率分别为51%、48%、38%，双份UCB干细胞移植对复发的控制甚至优于URDHSCT，但较高的TRM抵消了其控制复发带来的生存获益，从远期生存来看双份UCB干细胞移植与URDHSCT相比并无太大差异。3. UCB与单倍型HSCT的比较：由于UCB和单倍型HSCT都有供者寻找迅速的特点，对于缺乏ISD、需要短时间内找到替代供者的患者来说是理想的选择，近期有两个研究比较了成人UCB和单倍型HSCT的治疗效果。Kanda等回顾性分析了2288例单份UCB干细胞移植和525例1个位点不合的单倍型HSCT的结果，UCB组和单倍型组移植后3年的累积OS率和NRM相仿，但UCB组移植后3年的累积复发率较高(35%对32%，=0.041)。而BMT-CTN组织了两个平行的多中心H期临床研究，以比较双份UCB干细胞移植和单倍型骨髓移植的治疗效果，结果显示双份UCB组和单倍型组1年的累积复发率和NRM分别为31%对45%和24%对7%，1年的累积OS率和无进展生存率分别为54%对62%和46%对48%。死亡原因分析中两组患者移植后最常见的死因均为复发，但双份UCB组死于GVHD和植人失败的比例均高于单倍型组(分别为8%对0和6%对0)。这些研究发现，随着移植技术的进步，单倍型HSCT控制了移植后TRM而保留了较强的GVL。与单倍型HSCT相比，单份UCB干细胞移植对移植后复发的控制较弱；双份UCB干细胞移植增强了GVL作用的同时也带来了较严重的GVHD，而且植人不良仍然是影响双份UCB干细胞移植的重要因素，较高的TRM抵消了其控制复发带来的生存获益。值远期生存来看UCB与单倍型HSCT并无太大差异。综上，随着移植技术的发展，替代供者HSCT可以取得与ISDHSCT相似的疗效，而且不同替代供者HSCT之间治疗效果的差异并不大，但是这些多为回顾性研究，因此今后多中心