01_蛋白质_2014.ppt

医学分子生物学 MedicalMolecularBiology 生化教研室 刘友平 是研究生物机体的化学组成和生命过程中化学变化规律的科学 生物化学 分子生物学 生物化学 发展简史 18世纪中 20世纪初 初级阶段 静态 生物体的化学组成 糖 脂 氨基酸 核酸 20世纪初 20世纪中 蓬勃发展阶段 动态 代谢途径 酶促反应 三羧酸循环 20世纪后叶以来 分子生物学崛起 机能 从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明生命现象的本质 分子生物学 绪论 分子生物学的概念分子生物学的研究内容分子生物学的发展历程分子生物学与医学21世纪分子生物学发展的趋势 分子生物学从分子水平的角度 以研究生命本质为目的 研究生物大分子的结构及功能为研究对象的一门新兴边缘学科 一 分子生物学的概念 生物大分子 糖 脂肪 蛋白质 核酸 核酸蛋白质 储存生命活动的各种信息 一切生命活动的执行者 核酸 DNA RNA 蛋白质 基础理论 技术 二 分子生物学的研究内容 蛋白质分子生物学 分子生物学的主要内容 研究内容包括基因的结构 遗传信息的复制 转录与翻译 核酸存储的信息修复与突变 基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等 第一篇 第三篇 第二篇 细胞 细胞周期及细胞信号转导机制 基因 DNA 分子生物学 蛋白质的结构与功能 近半个世纪以来 NobelmedalHalfapoundof23 karalgold 2 5inchesacross 三 分子生物学的发展历程 近半个世纪以来 1 确定了蛋白质是生命的主要物质基础 2 确定了生物遗传的物质是DNA 分子生物学的发展大致可分为三个阶段 二 现代分子生物学的建立和发展阶段 1950 1970 1 遗传信息传递中心法则的建立 2 对蛋白质 核酸结构与功能的进一步认识 三 初步认识生命本质并开始改造生命的阶段 1970以后 1 基因工程技术的建立和发展2 单克隆抗体及基因工程抗体的建立和发展3 基因组研究的发展 一 现代分子生物学诞生的准备和酝酿阶段 1820 1950 1 从机体表型来认识疾病 即根据现象和检查所获知的症状与体征 2 从组织细胞的病理 生理变化来分析和诊断疾病 但都不能从本质上真正认识疾病发生的根本原因 更不能从根本上治愈疾病和阐明疾病的发病机制 人类对疾病的认识 四 分子生物学与医学 3 随着分子生物学的诞生与发展 导致基础医学和临床医学都从分子水平来探讨多种多样的生命现象 使各种生理和病理现象的机制都可能从分子水平找到答案 分子病 moleculardisease 1949年美国化学家L C 波林在研究镰形细胞贫血症时 发现患者的异常血红蛋白是由 链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代所致 在继 分子病 之后 又陆续的提出 基因病 构象病 和 信息病 等分子生物学新概念 使得医学研究的整个格局和观念逐步发生了改变 使人们对疾病的认识不断地深入到分子水平阶段 功能基因组学蛋白质组学生物信息学 五 21世纪分子生物学发展的趋势 基因 mRNA 蛋白质 哈佛大学校长谈哈佛特点 学生从教师从课堂中学到的知识 40 学生自学和从同学中学到的知识 60 基本概念 逻辑分析 主要参考书目录 Lewin B GenesIX科学出版社2007 Watsonetal MolecularBiologyofGene FourthEdition 杨唤明译 Turner PCetal 分子生物学 科学出版社 影印版 1998 RobertF WeaverMolecularbiology2004 Thirdedition 徐晋麟等现代遗传学原理 修订版2003 科学出版社 郑用琏等基础分子生物学2007高教出版社朱玉贤等现代分子生物学2007高教出版社 英文网址 http www ncbi nlm nih gov 中文网址 推荐网址 考试说明 本课程为闭卷考试 考试时间为2小时 总题量 5个问答题 每题20分 评分标准 正确性 60 独立性 30 创新性 10 第一篇蛋白质 蛋白质 protein Pro 是生物机体中一类重要的生物大分子 是生命的物质基础 Noproteinandnolife 一 蛋白质的结构与功能 第一章 Contents 二 蛋白质合成后的加工与修饰 第二 三 四章 复习题 1 试叙述蛋白质分子的结构层次 各有哪些类型 结构特征及研究意义 2 举例说明蛋白质的分子结构与功能之间的关系 3 浅述蛋白质糖基化修饰的方式与特点 4 何为蛋白质 构象病 简述蛋白质有哪些折叠方式 第一章蛋白质的结构和功能 Chapter1StructureandFunctionofProtein 第一节组成蛋白质的氨基酸 Section1TheAminoAcidsComposedintoProteins 20种 组成蛋白质的基本单位 氨基酸 编码氨基酸 碳原子 不对称碳原子 MolecularConfigurationof AminoAcid L型氨基酸 或左手氨基酸 法文Levo 左 反之是D型氨基酸 或右手氨基酸 法文Dextro 右 PeptideBondandPeptideChain 多肽链具有方向性 头端为氨基端 N端 尾端为羧基端 C端 NC 多肽链经过疏水塌缩 空间盘曲 侧链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然立体构象 以获得生物活性 从而将生命信息表达出来 第二节蛋白质的分子结构 Section2StructureofProtein 蛋白质的分子结构 蛋白质的一级结构 primarystructure 是指蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序 即多肽链的线状结构 蛋白质的二级结构 secondarystructure 是指蛋白质多肽链主链原子局部的空间结构 不包括侧链构象的内容 a helix pleatedsheet turn nonregularcoil 蛋白质的三级结构 TertiaryStructure 指整条多肽链的三维结构 包括骨架和侧链在内的所有原子的空间排列 如果蛋白质分子仅由一条多肽链组成 三级结构就是它的最高结构层次 蛋白质的四级结构 quaternarystructure 是指由多个相同或不同的 具有独立三级结构的亚基 借次级键维持一定空间排布的聚合体 亚基 subunit 就是指参与构成蛋白质四级结构的 每条具有独立三级结构的多肽链 单个亚基没有生理功能 蛋白质的分子结构 第三节蛋白质超二级结构和结构域 Section3Super secondaryStructureandDomainofProtein 超二级结构 super secondarystructure 是指在多肽链内顺序上相互邻近的两个或几个二级结构常常在空间折叠中靠近 彼此相互作用 形成规则的二级结构组合体 又称为基序或模体 Motif Super secondaryStructureofProtein 超二级结构可与某些特殊的生物功能相联系 或与特殊功能无直接关联 但可作为其他结构的组装块 三级结构的 建筑块 或结构域的组成单位 目前发现的超二级结构主要有三种基本形式 螺旋组合 折叠组合 螺旋 折叠组合 最为常见 每种超二级结构都有自己的几何形状和所需的氨基酸残基序列 1 1Combinationby and helixes 由两段 螺旋通过环连接形成的结构 螺旋组合 钙调素中的EF手型模体 1 在钙结合蛋白家族 DNA结合蛋白 转录因子中可见此种模体结构 癌基因蛋白Fos中的亮氨酸拉链结构 2 癌基因蛋白中常见的亮氨酸拉链结构也属于这一类型 1 2Combinationby and pleatedSheets 组合是由连续的 折叠结构之间形成的组合结构 反向平行 折叠之间通过 发卡 样连接形成组合 顺向平行 折叠之间通过交叉连接形成组合 1 3Combinationsby or 由两段 折叠结构与一段 螺旋结构组合而成 常见于蛋白质分子的结构域中 DNA结合蛋白中的锌指模体 组合 ZincFingerMotifinDNABindingProteins Combination 由于Motifs结构有确定的结构模式 序列模式及疏水性特征等 蛋白质Motifs结构的研究对整个蛋白质空间结构的预测和蛋白质肽链折叠的研究有非常直接的相关性 近年来关于蛋白质超二级结构的研究已成为国际上的一个研究热点 结构域 domain 是指二级结构或超二级结构在空间上进一步彼此聚集形成的紧密稳定的在蛋白质分子上明显可分的类似球状的结构 通常结构域都具有一定的功能 因此又把结构域不严格地称为功能域 DomainandItsTopologyofProtein 纤连蛋白 fibronectin 分子的结构域 1 结构域是由不同的二级结构和超二级结构组合形成的球状结构 通常由100 200个氨基酸残基组成 2 结构域是蛋白质超二级结构与三级结构之间的一个结构层次 3 结构域是蛋白质三级结构的基本结构单位和功能单位 4 大多数的大分子蛋白质都存在若干个结构域 但小的单体蛋白往往只有一个结构域 结构域 三级结构 纤连蛋白分子的结构域 由于结构域往往是蛋白质中具有进化保守性的一段氨基酸序列 同时也是蛋白质分子相互作用过程中发挥重要作用的结构和功能区域 结构域信息对于预测蛋白质间相互作用具有重要价值 纤连蛋白分子的结构域 由于二级结构的组合构成了大多数结构域结构的核心 据此把蛋白质结构域分为四类 型 All Topologies 型 All Topologies 型 Parallel Topologies 小的不规则结构 TheUpandDownHelixBundleinCytochromeb562 1 All Topologies 型结构域结构 型结构域结构主要由 螺旋组成 这些 螺旋由结构域表面的环区域相连接 TheUpandDownHelixBundleinBacteriorhodopsin 细菌视紫红质中的升降螺旋束 All Topologies 型结构域 此结构域的内核由四到十几个 链所构成 这些 链主要以反平行的方式排列 并形成两个交联在一起并互相堆积的 回折 常见的有三种类型 上下 回折型 希腊图案型和果冻卷饼桶型 与反平行 链连接的方式有关 如回形镶边 希腊花边 样折叠的筒状结构 质体蓝素 SeveralDistinctiveGreekKey barrels 希腊花边 筒状结构 3 Parallel Topologies 型结构域 又称Rossmann折叠 由 螺旋与 折叠交替连接形成多层结构 平行的 折叠在内 螺旋形成外部覆盖层 型结构域最普遍的结构域 该结构域的中间部分由若干平行排列的 链绕成内筒 而 螺旋则以右手交叉连接方式形成外筒 The HorseshoeofPlacentalRibonucleaseInhibitor 胎盘核糖核酸酶抑制剂中的 马蹄 SmallIrregularStructures 小分子蛋白质分子中 只有少量规则的二级结构 大部分形成不规则结构 它们富含二硫键或金属离子 形成一个特殊的种类 这些蛋白质的结构似乎在很大程度上受金属离子或二硫桥的影响 所以看起来比常规的蛋白质显得无序 TheSmallDisulfide richFoldsinInsulin 第九节蛋白质的结构与功能的关系 Section9Therelationshipbetweenthestructureandfunctionofprotein 蛋白质的分子结构 一级结构 二级结构 三级结构 四级结构 超二级结构 结构域 空间结构 生物学功能 氨基酸的排序 蛋白质分子的一级结构决定其空间结构 而其空间结构决定蛋白质分子的生物学功能 1 蛋白质一级结构是空间结构的基础 Chou和Fasman对29种蛋白质的一级结构和二级结构关系进行统计分析 发现 Glu Met Ala和Leu残基是 螺旋最强的生成者Gly Pro是 螺旋最强的破坏者Gly Ala Ser是 折迭最强生成者Gly Pro Asp Ser是 转角最强生成者Ile Val Leu是 转角最强破坏者 一 蛋白质的一级结构与其构象及功能的关系 一级结构的氨基酸排序决定不同二级结构的形成 蛋白质的一级结构中 参与功能活性部位的残基或处于特定构象关键部位的残基 即使在整个分子中发生一个残基的异常 那么该蛋白质的功能也会受到明显的影响 如镰刀状红细胞性贫血 2 蛋白质 分子病 RelationshipbetweenCytochromecandBiologicalEvolution 3 同源蛋白的分子进化 生物进化树 1 由较短肽链组成的蛋白质一级结构 其结构不同 生物功能也不同 2 由较长肽链组成的蛋白质一级结构中 其中 关键 部分结构相同 其功能也相同 关键 部分改变 其功能也随之改变 二 蛋白质空间构象与功能活性的关系 蛋白质多种多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关 蛋白质的空间构象是其功能活性的基础 构象发生变化 其功能活性也随之改变 DenaturationandRenaturationofRNase 天然构象 1 蛋白质的变性 蛋白质的复性 2 Hb与Mb的运氧 储氧功能 血红蛋白亚基与肌红蛋白结构相似 血红蛋白 特异的运氧功能 O2浓度低 O2浓度高 变构效应 allostericeffect 蛋白质空间结构的改变伴随其功能的变化 称为变构效应 肌红蛋白 Mb 和血红蛋白 Hb 的氧解离曲线 二 血红蛋白亚基构象变化可影响亚基与氧结合 肌红蛋白的功能 可以贮存氧 并且可以使氧在肌肉内很容易地扩散 血红蛋白的功能 转运氧 3 蛋白质空间结构比较 同源蛋白质蛋白质家族蛋白质超家族 一 蛋白质的结构与功能 第一章 Contents 二 蛋白质合成后的加工与修饰 第二 三 四章 随着人类全基因组序列的获得 科学家发现人类基因数目约个 根据遗传的中心法则 基因 mRNA 蛋白质 三位一体的遗传信息流程图 推断人体中蛋白质的种类 2 5万 十万余种 一个基因并不只存在一个相应的蛋白质 可能会有几个 甚至几十个 阿黑皮素原 POMC 的水解修饰 a 单体蛋白b 寡聚体蛋白c 纤维蛋白d 线粒体和叶绿体中的蛋白e 过氧化物酶体中的蛋白f 细胞核中的蛋白 g 质膜蛋白i 分泌到细胞外的蛋白j 溶酶体中的蛋白 蛋白质合成后的加工修饰与转运 固有蛋白 分泌性蛋白 一 蛋白质合成后的加工修饰方式 一 一级结构的加工与修饰二 高级结构的加工与修饰 1 蛋白质前体的剪切2 氨基酸侧链的共价修饰3 去除N 甲酰基或N 蛋氨酸 脱甲酰基酶 氨基肽酶 4 水解修饰 1 分子伴侣与蛋白质折叠2 蛋白质亚基的聚合3 辅基链接 20种氨基酸 约120种氨基酸衍生物 1 羧基化 2 磷酸化 3 乙酰化 4 甲基化 5 二硫键的形成 多肽链内或链间 6 糖基化 7 脂化 氨基酸侧链的共价修饰 大多通过aa侧链的共价修饰 研究发现 50 以上的蛋白质都存在糖基化现象 由于糖链能修饰并改变蛋白质的内在特性 从而对糖蛋白整体生物学功能的体现至关重要 因此 糖生物学成为蛋白质组学的重要部分 专家认为 基因和蛋白质是生物统一性的重要标志 而糖链则是生物多样性最重要的标志分子 蛋白质合成后的加工与修饰重点 氨基酸侧链的共价修饰 糖基化修饰蛋白质折叠 第二章糖蛋白及蛋白聚糖第三章细胞外基质蛋白 第一章 第七节 蛋白质空间结构的折叠第四章蛋白质的折叠及聚合 Glycoproteinandproteoglycan 第二章糖蛋白及蛋白聚糖 糖 含糖量约为4 含糖量通常为50 90 蛋白质 共价键 第一节糖蛋白 glycoprotein 一 定义 在分子组成中以蛋白质为主 其一定部位以共价键与若干糖链 约4 相连所构成的分子 蓖麻毒蛋白是一种糖蛋白 图中的红色部分是此蛋白中的糖支链 绝大多数糖蛋白的寡糖是糖蛋白的功能中心 分布细胞膜 溶酶体 细胞外液 二 糖蛋白的分子结构 葡萄糖 Glc 半乳糖 Gal 甘露糖 Man 岩藻糖 Fuc N 乙酰半乳糖胺 GalNAc N 乙酰葡萄糖胺 GlcNAc 三 糖链与蛋白的连接方式 N 糖苷键型 O 糖苷键型 S 糖苷键型 酯糖苷键型 糖蛋白的糖肽连接键 简称糖肽键 糖苷键 糖肽键的类型可以概况为 糖蛋白糖链的N 连接型和O 连接型 连接方式 H N 一 O 连接型糖蛋白 1 聚糖与多肽链的连接方式分子中的糖链与多肽链的含羟基的氨基酸残基如Ser Thr Hyp或Hyl上的 OH形成O 糖苷键 2 分类 根据O 糖苷键所连接的糖基的不同 1 O GalNAc连接 最常见 GalNAc结构 N 乙酰半乳糖胺 2 O GlcNAc连接 GlcNAc结构 N 乙酰葡萄糖胺 3 O Fuc连接 岩藻糖 二 N 连接型糖蛋白 1 聚糖与多肽链的连接方式分子中的糖链通过与多肽链中天冬酰胺 Asn 位酰胺N原子形成N 糖苷键而共价相连 N 连接型糖蛋白 H N 二 N 连接型糖蛋白 1 聚糖与多肽链的连接方式分子中的糖链通过与多肽链中天冬酰胺 Asn 位酰胺N原子形成N 糖苷键而共价相连 2 N 连接分类 1 N GlcNAc连接 最普遍 糖基化位点 Asn X Ser Thr序列子 sequon 2 N GalNAc连接和N Glc连接 罕见 四 糖蛋白中糖链的组成与结构 糖蛋白中的糖链变化较大 含有丰富的结构信息 寡糖链往往是受体 酶类的识别位点 糖链组成 1 一个糖基 GalNAc N 乙酰半乳糖胺 2 两个糖基 内侧为GalNAc外侧为Gal GlcNAc GalNAc Sia3 多个糖基 结构复杂 常有分支 核心结构 骨架结构 非还原端 一 O 糖苷键型 O GalNAc连接聚糖 1 核心结构 与肽链中Ser Thr相连接的糖基部分 2 骨架结构 核心结构的外延部分 聚糖链最外端的非还原性糖基部分可以是Gal GalNAc GlcNAc Fuc或Sia 3 非还原端 非还原端通常参与组成血型抗原决定簇 聚糖链最外端部分 1 五糖核心结构 由内侧的两个GlcNAc和外侧的三个Man 甘露糖 组成 二 N 糖苷键型 N GlcNAc连接型聚糖 五糖核心结构 外链结构 糖链结构特点 2 N 连接外链聚糖可分为3型 五 糖蛋白分子中聚糖的功能 保护糖蛋白不受蛋白酶的水解 延长其半衰期 起屏障作用 影响糖蛋白的作用 聚糖还可以避免蛋白质中抗原决定簇被免疫系统识别而产生抗体 一 聚糖可影响糖蛋白生物活性 二 糖蛋白聚糖加工可参与新生肽链折叠 参与新生肽链的折叠并维持蛋白质的正确的空间构象 糖蛋白的糖基化与肽链的折叠及分拣密切相关 三 糖蛋白聚糖可参与维系亚基聚合 具有功能的糖蛋白的二聚体 往往依靠糖 蛋白或糖 糖相互作用维系亚基的聚合和构象 四 聚糖对蛋白质在细胞内的分拣 投送和分泌中的作用 有些蛋白质的投送信号存在于肽链内 但有些是与其糖链有关 五 糖蛋白聚糖具有分子间的识别作用 聚糖中单糖分子连接的多样性是聚糖起到分子识别作用的基础 受体与配体识别和结合也需聚糖的参与 细胞表面糖复合物的聚糖还能介导细胞 细胞的结合 第二节蛋白聚糖 proteoglycan 一 定义蛋白聚糖是一类由蛋白质和糖胺聚糖通过共价键相连而成的化合物 其分子中的含糖量通常为50 90 具有多糖性质 一种长而不分支的黏多糖为主体 在糖的某些部位上共价结合若干肽链而生成的复合物 原核生物 胞外多糖 蛋白聚糖是一富含弹性的糖链 广泛分布于软骨 结缔组织 角膜基质 关节滑液 粘液 眼玻璃体等组织 真核生物 药用真菌 银耳 棘皮动物补品 海参 结缔组织 关节软骨 蹄筋 皮肤 二 蛋白聚糖的结构 二糖 n 糖胺 糖醛酸 半乳糖 D 葡糖醛酸 L 艾杜糖醛酸 GlcUA IdoUA 一 糖胺聚糖的结构和类型 糖胺 糖醛酸 半乳糖 核心蛋白 coreprotein 为与糖胺聚糖链共价结合的蛋白质 核心蛋白均含有相应的不同结构域 二 核心蛋白的结构和类型 特征 中央结构域带有串联的富含Leu的重复结构 蛋白聚糖按Iozzo分类法 结构域特征 分为2类 1 小的富含Leu 亮aa 蛋白聚糖 两个亚类 a 透明质酸和凝集素结合的模块化蛋白聚糖特征 氨基端有结合透明质酸的结构域 羧基端有C型凝集素样结构域b 无透明质酸结合的模块化蛋白聚糖 2 模块化蛋白聚糖 特征 具有多个模块化的功能结构域 蛋白聚糖的结构 连接区域 三 连接区域的结构 按组织分布不同分类 1 细胞外蛋白聚糖2 细胞表面蛋白聚糖3 细胞内蛋白聚糖 二 蛋白聚糖的种类和生物学功能 一 蛋白聚糖的种类 一 细胞外蛋白聚糖 分布 各种组织细胞外基质 细胞外基质蛋白 种类 1 饰胶原蛋白聚糖 2 纤调蛋白聚糖 3 透明质酸 4 可聚蛋白聚糖 5 多能蛋白聚糖 6 串珠样蛋白聚糖 主要功能 是作为结缔组织的纤维成分 二 细胞表面蛋白聚糖 结构包括三个结构域 a 胞外区 含聚糖链的附着位点b 跨膜区 含疏水肽段可插入质膜的磷脂双分子层中而起到固定的作用 c 胞内区 可与质膜下的细胞骨架成分或信号转导分子相互作用 粘结蛋白聚糖 syndecan 三 细胞内蛋白聚糖 仅丝甘蛋白聚糖 serglycin 特征 1 含多个Ser Gly重复序列 2 分子表面带有较多的负电荷 主要功能 与带正电荷的碱性生物活性分子相互作用 二 蛋白聚糖的生物学作用 在基质中蛋白聚糖和弹性蛋白 胶原蛋白以特殊方式连接 构成基质的特殊结构 这与细胞的粘附 迁移 增殖和分化等有关 1 构成细胞外基质 最主要功能 研究发现 每一聚糖都有一个独特的能被蛋白质阅读 并与蛋白质相结合的三维空间构象 即糖密码 sugarcode 2 聚糖作为信息分子作用 特异的聚糖结构被细胞用来编码若干重要信息 诸如糖蛋白的胞内定向转运 细胞与细胞的相互作用 组织与器官发育以及细胞外信号转导等 抗凝血 肝素 参与细胞识别结合与分化 细胞表面的硫酸素 维持软骨机械性能 硫酸软骨素 等 3 其它功能 研究的进展 蛋白聚糖与生物大分子的相互作用涉及到许多重要的生物功能 是当今糖生物学中很吸引人的研究领域 在东京召开的第15届国际糖复合物研讨会上 专门设立了一个大型卫星会议 主题即为 蛋白聚糖分子的相互作用 蛋白聚糖的研究近年来取得显著进展 几乎每年均有新的成员被发现 大部分蛋白聚糖核心蛋白的氨基酸序列已得到阐明 糖胺聚糖中糖链结构的研究还相对滞后 存在着一定困难 这主要是糖链的测序方法还没有重大突破 现行方法操作复杂 费时长而工作量大 糖蛋白与蛋白聚糖的区别 五 糖蛋白及蛋白聚糖与医学的关系 自学 蛋白质合成后的加工与修饰 一 一级结构的加工与修饰 共价修饰 细胞器 内质网和高尔基复合体等 器官的管腔 1 蛋白质前体的剪切2 氨基酸侧链的共价修饰 糖基化修饰 3 去除N 甲酰基或N 蛋氨酸 脱甲酰基酶 氨基肽酶 4 水解修饰二 高级结构的加工与修饰1 分子伴侣与蛋白质折叠2 蛋白质亚基的聚合3 辅基链接 蛋白质空间结构的折叠 第一章 第七节 FoldingofProteinSpacialStructure 由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个或几个氨基酸残基的变化就引起疾病称为 分子病 近年来研究发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变 若蛋白质进行错误折叠形成非天然构象 并相互聚集 这些聚集体不仅丧失了原有的蛋白质功能 还对细胞有一定毒性 这种由分子构象改变所引起疾病 构象病 或称 折叠病 疯牛病 潜伏期长达4 8年 病程一般只有14 90天临床症状 主要表现为中枢神经系统病变 发病初期无任何症状 后期出现烦躁不安 对声音和触摸过分敏感 强直性痉挛 步态不稳 经常乱踢以至摔倒 抽搐 体重下降 极度消瘦 以至死亡 经解剖发现 病牛中枢神经系统的脑灰质部分形成海绵状空泡 脑干灰质两侧呈对称性病变 神经纤维网有中等数量的不连续的卵形和球形空洞 神经细胞肿胀成气球状 细胞质变窄 因此疯牛病又叫牛脑海绵状病 朊病毒蛋白 prionprotein PrP 引起人和动物神经退行性病变而表现疯牛病症状 症状出现后 进行性加重 一般只需2个星期到3个月 疯牛以死亡而告终 疯牛病 淀粉样纤维沉淀 Prion 朊病毒 蛋白质 重叠凝聚 目前研究发现 有20多种疾病的发生与蛋白质分子构象错误相关 如成骨不全症 老年性痴呆症 囊性纤维病变 家族性高胆固醇症 家族性淀粉样蛋白症 某些肿瘤 白内障等等都属于蛋白质 折叠病 都是相关蛋白质的三维空间结构异常并通过分子间作用感染正常蛋白质而造成的 蛋白质的折叠是一个既复杂又迅速的过程 2 各种实验及理论计算均证明蛋白质的天然构象在热力学上是最稳定的 那么一个具有特定的生物学活性和功能的蛋白质究竟是如何找到这样一种热力学稳定的构象呢 1 人们发现通过基因工程和蛋白质工程所获得的多肽链有时并不能自身卷曲成具有一定空间结构和完整生物学功能的蛋白质 蛋白质的折叠过程 一个由100个氨基酸组成的小蛋白质如果进行各种构象演变以找到最稳定的天然构象至少需要1 6 1027年 而实际上蛋白质的折叠是在10 1 103秒内完成的 由此可见 蛋白质的折叠非常迅速且不是一个对各种可能构象进行随机采样的过程 3 蛋白质分子的一级结构决定其空间结构 但通常情况下 蛋白质分子