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4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究 4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究 4.1 前言 2-氯-5-氨甲基吡啶是合成新型烟碱类杀虫剂的重要中间体。它的合成方法有羟甲基吡啶法、氰基吡啶法及氯甲基吡啶法。前两种方法有着目前无法克服的缺陷氯甲基吡啶路线反应条件温和、时间短收率高且2-氯-5-氯甲基吡啶已经有工业化生产本实验采用六次甲基四胺与2-氯-5-氯甲基吡啶烃基化反应再经水解得目标产物。 4.2 实验部分 4.2.1 药品和主要仪器 2-氯-5-氯甲基吡啶2-chloro-5-chloromethylpyridine90 自制 六次甲基四胺 Hexamine 南京市化学试剂一厂 分析纯 乙腈 Acetonitrile 上海陆都化学试剂厂 分析纯 盐酸 Hydrochloric acid 南京市化学试剂有限公司 分析纯 甲醇 Methanol 南京市化学试剂一厂 分析纯 氢氧化钠Sodium Hydroxide 上海化学试剂有限公司 分析纯 三氯甲烷 Chloroform 上海化学试剂有限公司 分析纯 旋转薄膜蒸发器 天津玻璃仪器厂 Branker AC 500型核磁共振仪 Thermo Nicolet Nexus傅立叶变换红外光谱仪 YMC-Pack 型高效液相色谱仪 4.2.2 反应路线 NNNNNClCH2ClNClCH2NH2CH32CH2NH336 4.2.3 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成 1烃化反应 在250ml三口烧瓶中投入烘干的六次甲基四胺11.8克0.084mol乙腈100ml2-氯-5-氯甲基吡啶13.7克90.2、0.076mol。电磁搅拌加热回流8小时。冷却至室温过滤得白色固体。 2水解反应 将上步所得白色固体投入250 ml三口瓶中加入34ml盐酸搅拌下加入甲醇100ml反应温度61回流2小时再升温至100。自然冷却至室温加入氯仿40ml。搅拌下滴入25 NaOH 水溶液调整为pH89分层水层用氯仿萃取一次合并氯仿层。减压下除去氯仿得黄色液体。放入冰箱变成固体。为2-氯-5-氨甲基吡啶粗品。用甲醇重结晶后得白色晶体为目标产物。计算得率 1H-NMR 和IR谱图分析鉴定结构。 用HPLC分析纯度并用 33 东南大学硕士学位论文 4.3 反应机理 4.3.1 亲核试剂的选择 本反应为2-氯-5-氯甲基吡啶的氨解或者说是胺的烃化反应属亲核取代。由于电子效应2-氯-5-氯甲基吡啶甲基上的氯原子具有较高活性易按SN2机理进行反应。因为是氨解反应亲核试剂应该是氨、酰氨、胺。 常用的亲核试剂有甲酰胺、氨、邻苯二甲酰亚胺等。前两种试剂反应收率较低分别为67、70邻苯二甲酰亚胺虽收率较高但原料价格高、反应路线长也不是首选。 六次甲基四胺乌洛托品是一种用途广泛的有机合成试剂。它的结构稳定在酸性条件下可以分裂成C-N化合物或氨甲醛36且价格便宜是一种良好的氨化试剂。乌洛托品与卤代烃反应可得季铵盐再在酸性条件下水解可得伯胺。该反应副产少、试剂便宜、反应仪器简单条件温和、反应时间短36。所以本文选用六次甲基四胺为氨解反应亲核试剂。 4.3.2 烃化反应机理 乌洛托品分子内有四个N原子它们排列成内空的四面体每两个N原子间都镶嵌着一个C原子是一种叔胺。2-氯-5-氯甲基吡啶是非常活泼的卤代烃,亚甲基上的氯原子是一好的离去基团而与其相连的碳原子为一级碳原子位阻较小易受亲核试剂进攻而发生SN2反应。乌洛托品分子内N原子未共用电子对进攻碳很容易形成季铵盐。 NNNNNClCH2ClNNNNCH2NCl Cl- 4.3.3 水解反应机理 HCl/H2OCH3OHNNNNCH2NCl Cl-NClCH2NH3ClNH4ClCH3O2CH2NClCH2NH3ClNaOH/H2ONClCH2NH263NaCl 乌洛托品分子在强酸作用下能够生成甲醛和铵盐。因此上述季铵盐在反应条件下乌洛托品同样 会分解。其中直接与2-氯-5-亚甲基吡啶正碳离子的亚甲基相连的氮形成胺基再与盐酸作用形成2- 氯-5-氨甲基吡啶盐酸盐。分解产物氨被盐酸吸收成为铵盐甲醛与过量甲醇作用形成易挥发物质二甲氧基甲烷又名甲缩醛。2-氯-5-氨甲基吡啶盐酸盐与强碱作用得到2-氯-5-氨甲基吡啶。 34 4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究 35 4.4 合成工艺的研究 4.4.1 烃化反应溶剂的选择 由于2-氯-5-氯甲基吡啶的氨解反应为SN2机理反应过程属于从无电荷的反应物转变为有分散电荷的过度状态因此选用惰性的极性溶剂对反应有利。据文献36报道卤化物氨解反应溶剂可选乙腈、水、氯仿、DMF、乙醇等。由于本实验反应物六次甲基四胺常温固体易溶于水溶于乙醇、氯仿等2-氯-5-氯甲基吡啶常温下为半固体溶于乙醇、氯仿、乙腈等溶剂选用以下溶剂以确保反应体系均相或为两液相。为研究溶剂对反应的影响进行了以下实验其他实验条件为六次甲基四胺2-氯-5-氯甲基吡啶1.1:1烃化反应温度为各溶剂的沸点烃化反应时间8h。水解反应温度61六次甲基四胺盐酸氢氧化钠1:8:8。实验结果见表4.1。 表4.1 溶剂对产物收率的影响 溶剂 氯仿 乙腈 水 乙醇 产物收率/ 66.3 89.3 68.7 58.9 从表4.1可以看出以乙腈作溶剂产物得率最高液相色谱显示以氯仿、水、乙醇为溶剂目标产物中有一定量未反应2-氯-5-氯甲基吡啶乙腈作溶剂则反应完全。这是因为水、乙醇为质子传递极性溶剂其离子的存在会对反应产生干扰。氯仿为非质子传递溶剂但其极性较小不利于反应乙腈为非质子传递极性溶剂极性较强对反应有利。 4.4.2 烃化反应原料配比的影响 原料配比是影响化学反应进程的重要因素之一。根据化学反应计量式 n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1为了研究原料配比的影响特进行以下实验。其他实验条件为溶剂乙腈、反应温度82反应时间8小时。水解反应温度61六次甲基四胺盐酸氢氧化钠1:8:8。所得实验结果见表4.2。 表4.2 原料配比对产物收率的影响 原料配比 1:0.9 1:1 1:1.1 1:1.2 产物得率/ 85.4 71.1 89.5 81.7 从表4.2可以看出当原料配比等于计量比时产物得率并不是最大值当2-氯-5-氯甲基吡啶或六次甲基四胺少量过量时都能提高产物收率。n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1产物得率达最大。原因是根据化学平衡原理当配料比等于计量系数比时两种原料都可能反应不完全造成收率较低而若其中一种原料过量则另一原料反应将接近完全产物收率就会提高。进料比为1:1.1时2-氯-5-氯甲基吡啶反应接近完全进料比为1:1.2时六次甲基四胺过量较多4 反应物在酸性条件下会发生副反应生成副产物6-氯吡啶-3-甲醛37导致产率下降2-氯-5-氯甲基吡啶过量较多2-氯-5-氯甲基吡啶与产物2-氯-5-氨甲基吡啶反应生成副产物 6-氯-3-吡啶甲基二胺导致产率下降。因而选择适宜原料比为1:1.1。 4.4.3 盐酸和氢氧化钠量对水解反应的影响 季铵盐水解过程中盐酸和氢氧化钠的用量对水解反应效果有着非常重要的影响。为研究盐酸和氢氧化钠量对收率的影响进行以下实验。其它实验条件为烃化反应原料配比n2-氯-5-氯甲基 东南大学硕士学位论文 吡啶n六次甲基四胺1:1.1反应时间8小时反应温度82溶剂乙腈。水解反应温度61。六次甲基四胺与盐酸及氢氧化钠不同配比的实验结果见表4.3。 表4.3 盐酸和氢氧化钠量对产物收率的影响 1:4:4 1:6:6 1:8:8 1:10:10 盐酸和氢氧化钠量 62.9 78.7 89.3 88.5 产物收率/ 注盐酸和氢氧化钠量为n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠。 从实验结果可以看出盐酸和氢氧化钠用量对产物收率有着很大影响随着盐酸和氢氧化钠用量从1:4:4上升到1:8:8产物收率从62.9 上升到99.3 再增加用量收率基本保持不变。盐酸和氢氧化钠量为1:4:4时实验中产生大量高熔点晶体而当酸量增大时这种晶体逐渐减少1:8:8高熔点晶体消失。出现这种情况的原因可能是当酸量不足时季铵盐分解不完全产生副产物环三亚甲基三甲胺NNN随着酸量增多分解逐渐完全产物收率达最大值。因此n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠1:8:8为适宜的酸碱量。 4.4.4 烃化反应时间的影响 为了研烷基化反应时间对产物收率的影响在原料比n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1反应温度82溶剂乙腈量8.5ml/g六次甲基四胺水解反应温度61n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠1:8:8的反应条件下改变反应时间的实验结果见表4.4。 表4.4 反应时间对产物收率的影响 4 6 8 10 烷基化反应时间/h 75.3 83.7 89.1 89.2 产物收率/ 从表4.4可以看出随着反应时间的增长目标产物收率逐渐增长反应时间8h时达最大值之后收率没有明显增长。因而将反应时间选择在8h9h。 4.4.5 烃化反应溶剂量的影响 反应采用乙腈为溶剂。为了研究溶剂量对产物收率的影响进行如下实验原料比n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1反应温度82反应时间8小时。水解反应温度61n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠1:8:8。不同溶剂量的实验结果见表4.5。 表4.5 溶剂乙腈量对产物收率的影响 乙腈/ml 80 90 100 110 产物收率/ 81.5 86.7 89.6 89.3 注:乙腈量为每0.076mol 90.22-氯-5-氯甲基吡啶的乙腈用量。 从表4.5可以看出溶剂的用量对产物产率影响较小。此外实验还发现当溶剂用量进一步减少时同样条件下得到产物量很少。从实验结果看可能是由于溶剂量少2-氯-5-氯甲基吡啶及六次甲基四胺没有完全溶解形成了非均相体系致使反应速度减慢反应不完全同样条件下产品纯 度很低。每0.076mol 90.22-氯-5-氯甲基吡啶加入乙腈100ml时产率最大。因此实验选用乙腈用量100ml。 36 4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究 4.4.6 正交实验的设计和结果分析 1正交优化实验 通过单因素实验得到了氨解反应的主要工艺条件为了得出最佳工艺条件设计了三因素、三水平的正交实验。实验条件如下表所示。 表4.6 正交实验因素水平表 37 水平 因素 1 2 3 A烃化原料配比/摩尔1:1 1:1.1 1:1.2 B盐酸和氢氧化钠量 1:4:4 1:6:6 1:8:8 C烃化反应温度/ 40 60 80 注盐酸和氢氧化钠量为n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠 本实验选用L9-3-3正交实验表安排实验实验结果和计算分析如下表 表4.7 正交实验结果和计算分析表 因素 实验号 A B C 收率 1 A1 B1 C3 51.1 2 A2 B1 C1 53.7 3 A3 B1 C2 50.2 4 A1 B2 C2 61.8 5 A2 B2 C3 78.7 6 A3 B2 C1 71.3 7 A1 B3 C1 70.3 8 A2 B3 C2 88.5 9 A3 B3 C3 75.3 K1 183.2 155.0 195.3 K2 220.9 211.8 200.5 K3 196.8 234.1 205.1 k1 61.1 51.7 65.1 k2 73.6 70.6 66.8 k3 65.6 78.1 68.4 极 差 12.5 26.4 3.3 东南大学硕士学位论文 2分析及讨论 对实验结果进行直观分析并绘出曲线如下图 A1B1C1A2B2C2A3B3C350607080指标因素A、B和 C A B C 图4.1 三因素对反应产率的影响 根据正交极差可以看出影响产物收率的三种因素的主次顺序为 盐酸和氢氧化钠用量原料配比烷基化反应温度 盐酸和氢氧化钠用量是影响本反应中季铵盐水解效果的重要因素如前面实验述及当盐酸用量不足如1:4:4时季铵盐水解不充分有副产物生成只有当酸量足够多如1:8:8时才能使季铵盐完全水解主产物收率达最大值。原料配比是影响主产物收率的又一重要因素。如前所述原料比1:1时原料反应不完全六次甲基四胺或2-氯-5-氯甲基吡啶稍过量均能使收率上升但过量较多时会形成副产物。所以我们选择原料配比为n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1。反应温度则是影响该反应的最“差”因素从极差看可知当反应温度为6080烷基化反应已经基本达平衡。 综上所述水解反应n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠1:8:8对反应最有利烃化反应原料配比n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1为好烃化反应最适宜温度为80。即较佳工艺条件为A2B3C3。 4.4.7 验证实验 采用上述优化的反应条件进行了两批次的验证实验结果见表4.8。 总而言之2-氯-5-氨甲基吡啶的合成反应非常稳定工艺优化后能获得较高的收率和产品纯度。 表4.8 验证实验结果 1 2 序号 89.1 88.8 收率 38 4 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成研究 4.5 产物结构表征 4.5.1 红外图谱表征 图4.2 2-氯-5-氨甲基吡啶的红外谱图 39 图4.2红外谱图中1589.08cm-1、1567.86cm-1是吡啶环CC键的伸缩震动、1461.80 cm-1、是吡啶环上亚甲基-CH2的变形震动3047.02cm-1是吡啶环上C-H键的伸缩震动、740.54cm-1是吡啶环上C-Cl键伸缩震动、1525.44 cm-1是-NH变形震动、3301.58 cm-1是-NH伸缩震动。 22 4.5.2 核磁共振光谱分析 图4.3 2-氯-5-氨甲基吡啶的HNMR谱图 HNMR谱图 CDCl500MHZppm 3CH2NH2NClbca 1.49 s 2H -NH 2 3.90 s 2H - CH 2 7.287.30 m 1H -Hb 7.657.67 m 1H -Hc 8.338.34 m 1H -Ha 东南大学硕士学位论文 4.5.3 高效液相纯度分析 图4.4 2-氯-5-氨甲基吡啶的HPLC色谱图 测试条件 PerkinElmer Series 200 UV/VIS 粒度5 碳十八分离柱4.6150mm 流动相甲醇水88:12 流速1ml/min 波长254nm 样品纯度 98.15 4.6 小结 以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料氨解合成2-氯-5-氨甲基吡啶氨化剂选择六次甲基四胺。第一步六次甲基四胺烃化生成季铵盐2-氯-5-氯甲基吡啶为烃化剂。原料比为n2-氯-5-氯甲基吡啶n六次甲基四胺1:1.1反应最适宜温度为80每0.076mol 90.22-氯-5-氯甲基吡啶加入溶剂乙腈100ml反应时间8h。 第二步季铵盐水解反应温度61酸碱量为n六次甲基四胺n氯化氢n氢氧化钠1:8:8。水解产物经中和、萃取、脱溶得2-氯-5-氨甲基吡啶粗产品。甲醇重结晶后得白色晶体为目标产物用HPLC分析纯度为98.15 。经计算本步反应收率89.6并用1H-NMR 和IR谱图分析鉴定结构证明即是目标产物。 通过单因素实验研究溶剂种类、原料配比、反应时间等对反应的影响通过正交实验研究了原料配比、盐酸和氢氧化钠量、烃化反应温度对反应收率的影响研究确定了反应的主要影响因素及较佳工艺条件。实验结果达到了实验室合成2-氯-5-氨甲基吡啶的研究目的。以3-甲基吡啶为原料实验合成的2-氯-5-氨甲基吡啶总收率50.44 以3-甲基吡啶计。 总之通过该方法制备2-氯-5-氨甲基吡啶的过程是可行的为以后的工业化实验提供了数据分析基础。 40 5 2-氯-5-氨甲基吡啶的合成初步工业化设计 5 2-氯-5-氨甲基吡啶合成初步工业化设计 2-氯-5-氨甲基吡啶虽然为重要的杂环农药中间体但目前国内并没有工业品生产。因此本论文进行2-氯-5-氨甲基吡啶合成初步工业化设计为进一步工业生产打下基础。 5.1 2-氯-5-氨甲基吡啶合成工艺流程框图 41 乌洛托品浓盐酸氯仿90 2-氯-5-氯甲基吡啶 25氢氧化钠甲醇 乙腈 过滤 反应 干燥水解中和脱溶剂精馏 乙腈 2-氯-5-氨甲基吡啶 5.2 工艺计算 设计年产30吨 年工作日300天 产量以24小时生产一批计 0.1吨/批 5.2.1 间歇式烃化反应釜 每批产品2-氯-5-氯甲基吡啶90投料量 30/300163.07/142.57/0.84/0.900.122 吨/天 反应物料体积约为按原料配比1:1.1计 0.122/1.267 1.10.122/163.07140.19/1.27 7.2990.1221.0775m3 取反应器装料系数为0.7 反应器体积1.0775/0.71.5392 m3取反应器体积 V2.0m3选用2.0m3的标准反应器为防止设备腐蚀采用搪玻璃反应器。 2-氯-5-氯甲基吡啶六亚甲基四胺乙腈冷却水 图5.1 烃化反应釜示意图乙腈结构式外观与性状：无色液体，有刺激性气味。 乙腈又名甲基氰，无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质。有一定毒性，与水和醇无限互溶。乙腈能发生典型的腈类反应，并被用于制备许多典型含氮化合物，是一个重要的有机中间体。乙腈可用于合成维生素A，可的松，碳胺类药物及其中间体的溶剂，还用于制造维生素B1和氨基酸的活性介质溶剂。可代替氯化溶剂。用于乙烯基涂料，也用作脂肪酸的萃取剂，酒精变性剂，丁二烯萃取剂和丙烯腈合成纤维的溶剂，在织物染色，照明，香料制造和感光材料制造中也有许多用途。 熔点()：-45.7 相对密度（水=1）：0.79 沸点()：81.1 相对蒸气密度（空气=1）：1.42 分子式：C2H3N 化学名称：2-氯-5-氯甲基吡啶名称：2-Chloro-5-methylpyridineCAS NO：70258-18-3分子式：C6H5CL2N分子量：162.01外观：纯品为无色有特殊气味的液体沸点：5055/45mmHg规格：95%以上物理性质：无色到浅黄色液体，熔点：3742摄氏度理化性质：纯品为无色有特殊气味的液体，熔点1618，沸点5055/45mmHg。不溶于水，能与氯化氢、硫酸等有机酸成盐，易溶于醇类、烃类及醚类等有机溶剂。包装：衬塑铁桶装, 250kg/桶用途：作物中间体用于农用化学品吡虫啉和啶虫脒的合成及医药品的生产。5-溴甲基-2-吡咯烷酮化学名称：2-氯-5-甲基吡啶名称：2-Chloro-5-methylpyridineCAS NO：18368-64-4供应溴甲基甲醚 13057-17-5举报 region-detail-galleryregion-detail-property起批量（千克）价格1500.00/千克 溴甲基环己烷2-氯-5-甲基吡啶1分子式：C6H6NCl分子量：127.5外观：纯品为无色有特殊气味的液体沸点：5055/45mmHg规格：95%以上理化性质：纯品为无色有特殊气味的液体，熔点1618，沸点5055/45mmHg。不溶于水，能与氯化氢、硫酸等有机酸成盐，易溶于醇类、烃类及醚类等有机溶剂。包装：衬塑铁桶装, 250kg/桶用途：可合成2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-5-三氯甲基吡啶，是吡啶杂环化合物合成的重要中间体。分子量：41.05愈创木酚编辑声明本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医嘱。愈创木酚（guaiacol）是一种白色或微黄色结晶或无色至淡黄色透明油状液体，有特殊芳香气味，学名邻羟基茴香醚、甘油醚、愈创木酚甘油醚、邻羟基甘油醚等，自然界中存在于愈创木酚树脂、松油和硬木干馏油中，是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、香料及染料的合成。目录1理化性质2天然提取3用途4愈创木酚 - 实验室制备1理化性质化学名： 2-甲氧基酚，邻甲氧基酚，甲基儿茶酚英文名：Guaiacol, 2-Methoxyphenol, o-Methoxyphenol,o-Hydroxyanisole,Catechol monomethyl ether,1-Hydroxy-2-methoxybenzene,a-methoxyphenolsalicyl methyl ether分子式(Formula)： C7H8O2分子结构图1分子量(Molecular Weight)： 124.13密度：1.12 g/ml熔点：27-29沸点：205闪点：82水溶性：17g/L（15）CAS No.： 90-05-1EINECS ：201-964-7CAS No.：90-05-12EINECS号：201-964-7白色或微黄色结晶或无色至淡黄色透明油状液体。有特殊芳香气味。 略溶于水和苯。易溶于甘油。与乙醇、乙醚、氯仿、油类、冰醋酸混溶。2天然提取从林化杂酚中提取天然愈创木酚主要分为以下五道工序，分别为：1.萃取，将含有愈创木酚的林化杂酚抽入不锈钢反应釜，然后加入浓度为10%的氢氧化钠，使两者充分搅拌均匀。2.过滤，当萃取物冷却结晶后，就抽出上层母液。3.清水洗涤