巴韦林在临床抗病毒治疗中的重要作用ppt课件

利巴韦林在临床抗病毒治疗中的重要作用 利巴韦林联合治疗是丙肝治疗的里程碑 1 McHutchisonJGetal NEnglJMed 1998 1485 1492 2 LindsayKetal Hepatology 2001 395 403 3 徐道振 等 中华传染病杂志 2004 22 221 4 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 13 975 82 5 MannsMP etal Lancet 2001 358 9286 958 65 6 ZeuzemS etal JHepatol 2005 43 2 250 7 单药治疗方案 联合治疗方案 只要获得SVR后 超过99 的患者无复发 997名经派罗欣 单药治疗或联合利巴韦林治疗后 达到SVR的患者 历经5年的长期随访 仅有8例在平均2年后HCVRNA转为阳性 且不排除他们属于再次感染的可能性 Swainetal EASL2007 0 20 40 60 随访期间病毒维持阴性的患者比例 80 100 总体 单药治疗 99 2 99 2 98 8 100 人数 9971636667593 98 9 联合治疗 联合治疗ALT 正常 患者 单药或联合治疗HIV HCV共感染患者 有效的抗病毒治疗需要依靠病毒复制的抑制和免疫调节双重机制 AdaptedfromFerenciP etal ViralHepRev1999 5 229 利巴韦林的作用机理 直接抑制病毒复制RNA聚合酶将RTP 三磷酸盐 错误插入后 导致RNA链合成提前中止从而抑制了病毒复制 竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶利巴韦林磷酸化后产物 RMP 是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 IMPDH 的竞争性抑制剂 它可以导致病毒RNA合成所需GTP的耗竭 从而部分抑制HCV病毒复制免疫调节利巴韦林可以使Th1 Th2平衡转向Th1反应优势 有利于病毒的清除诱导丙肝病毒的变异利巴韦林的致死性诱变作用降低了病毒的免疫逃避和对抗抗病毒压力的能力 从而增强了IFN的作用 DixitN63 832 派罗欣 联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发 提高SVR率 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 n 224453224453132313 SVR 复发 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣 180 g 周 51 19 所有患者治疗48周 69 59 EOT EOT 疗程结束时HCVRNA为阴性 利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者 97 80 97 60 80 0 60 总体n 427 EOT率 SVR率 复发率 ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007 利巴韦林累积暴露剂量 P 0 0006 利巴韦林的暴露剂量越高 获得的SVR率越高 基因2 3型 Shiffman EASL2003 疗程中途停药 24周内依从性 80 24周内依从性 80 91 75 33 利巴韦林是慢性丙肝临床治疗方案不可或缺的关键药物 利巴韦林是联合治疗方案中的关键药物 对获得SVR的与聚乙二醇干扰素几乎同样重要利巴韦林可以有效预防突破和复发 提高SVR率设计临床试验和诠释临床研究结果都应该考虑到患者的利巴韦林用药情况 利巴韦林足量用药 确保治疗成功 对患者采用适当的起始剂量疗程中尽可能维持足量用药如果患者对此剂量无法耐受则建议小幅度减量使用细胞生长因子维持利巴韦林用量 提高SVR率预防突破和复发 利巴韦林剂量对临床研究的结果有何影响 1 StraderDB etal Hepatology2004 11472 DienstagJL etal Gastroenterology2006 130 231 利巴韦林剂量调整方案 与派罗欣联合使用 COPEGUS处方说明 与佩乐能联合使用 Rebetol处方说明 我们从IDEAL研究设计谈起 随访 随访 随访 佩乐能 1 5 g kg 周 利巴韦林按体重给药 800 1400mg 天 佩乐能 1 0 g kg 周 利巴韦林按体重给药 800 1400mg 天 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 研究时间 周 0 48 24 72 随机分组 基因1型 初治患者n 2880 设盲治疗组 非盲治疗组 http www schering 患者比例 0 10 20 30 40 85 105kg 14 40 65kg 75 85kg 65 75kg 105 125kg 800 1200 1400 1000 1200 1000 派罗欣 组 佩乐能组 2组剂量相等 18 22 34 11 利巴韦林起始剂量 JacobsonIM etal Hepatology2007 46 971 佩乐能组 派罗欣 组 派罗欣 治疗组 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 佩乐能治疗组 佩乐能 利巴韦林800 1400mg 天 利巴韦林剂量比较 佩乐能组 派罗欣 组 利巴韦林用药剂量 mg 天 IDEAL研究的设计方案存在偏倚 A 利巴韦林 1 VsB 利巴韦林 2 AVsB 2组的利巴韦林用药方案不同 存在对某一组明显的偏倚 1 IDEAL研究佩乐能组和派罗欣 组的利巴韦林起始剂量不同2 IDEAL研究佩乐能组和派罗欣 组的利巴韦林剂量调整方案不同3 EPO 促红素 的使用时机不同 利巴韦林用药剂量 15mg kg 天 贫血发生率呈剂量依赖性 5 10 15 25 20 血红蛋白 10g dL的发生率 所有患者 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 SnoeckE etal BrJClinPharmacol2006 62 699 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 利巴韦林剂量 mg kg 观测值 中位值 95 置信区间 按照mg kg 天对比各组利巴韦林起始剂量 40 65kg 65 75kg 75 85kg 85 105kg 105 125kg 800 1000 1000 1000 1000 1200 1200 1200 1200 1400 12 3 20 25 15 4 13 3 11 8 15 4 15 4 15 4 13 3 16 14 1 14 1 14 1 11 4 13 3 11 2 11 4 9 6 11 4 0 5 10 15 20 25 30 利巴韦林剂量 mg kg 天 佩乐能治疗组 佩乐能 利巴韦林800 1400mg 天 派罗欣 治疗组 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 RBV安全剂量 4周时RBV的浓度是SVR的预测因素 4周时的利巴韦林血药浓度和SVR相关研究设计 Peginterferon 2b 1 5 g kg week 利巴韦林 800 1200mg day n 22 G148周 G2 324周RBV的浓度 分界值为2mg L 和SVR有显著相关性 MaynardM etal EASL2007 Abstract619 SVR 4周时RBV血药浓度 mg L 1 51 1 51 1 73 1 74 2 43 2 43 4周时RBV的血药浓度 mg L 20 6 5 0 20 40 60 80 100 33 50 6 80 5 SVR 2 2 27 15 7 0 20 40 60 80 100 86 P 05 P 03 n n MeasuredthroughquantitativePCR 200mg 200mg 200mg 1000mg83 400mg 1000mg71 400mg 600mg60 65 85kg1000mg 40 65kg800mg 85 105kg1200mg 105 125kg1400mg 75kg1000mg 75kg1200mg 600mg 佩乐能 利巴韦林 派罗欣 利巴韦林 体重利巴韦林起始剂量 利巴韦林首次减量标准 600mg50 首次减量之后利巴韦林剂量起始剂量的百分比 利巴韦林首次减量之后 派罗欣 组的用药剂量明显较低 IDEAL研究的设计方案存在偏倚 A 利巴韦林 1 VsB 利巴韦林 2 AVsB 2组的利巴韦林用药方案不同 存在对某一组明显的偏倚 1 IDEAL研究佩乐能组和派罗欣 组的利巴韦林起始剂量不同2 IDEAL研究佩乐能组和派罗欣 组的利巴韦林剂量调整方案不同3 EPO 促红素 的使用时机不同 0 10 20 30 40 85 105kg 14 40 65kg 75 85kg 65 75kg 105 125kg 600 1000 1000 600 600 800 18 22 34 11 根据研究设计首次减量后 利巴韦林剂量明显有利佩乐能组 在利巴韦林首次减量之后才使用EPO 派罗欣 治疗组 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 佩乐能治疗组 佩乐能 利巴韦林800 1400mg 天 2组剂量相等 利巴韦林剂量 佩乐能组 派罗欣 组 患者比例 佩乐能组 派罗欣 组 利巴韦林用药剂量 mg 天 当利巴韦林用药剂量 10mg kg 天 SVR率呈剂量依赖性 SnoeckE etal BrJClinPharmacol2006 62 699 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 SVR可能性 利巴韦林剂量 mg kg 基因1型 派罗欣 180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 观测值 中位值 95 置信区间 5 10 15 25 20 首次减量后 派罗欣 组体重较大的患者利巴韦林暴露剂量相对更低 受到的影响更大 40 65kg 65 75kg 75 85kg 85 105kg 105 125kg 600 600 800 600 800 600 1000 600 600 1000 9 2 15 15 9 2 10 6 9 4 10 6 12 3 9 2 8 8 7 1 11 8 7 1 9 5 9 5 8 5 7 4 8 5 7 0 5 10 15 20 25 30 佩乐能治疗组 佩乐能 利巴韦林800 1400mg 天 派罗欣 治疗组 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 利巴韦林剂量 mg kg 天 RBV有效剂量 IDEAL研究首次减量后利巴韦林剂量 mg kg 的变化情况 治疗中利巴韦林减量原则 不宜减量过快 SVR 67 36 69 65 52 n 4 利巴韦林累计剂量的水平 13 48周 变化趋势P 0 0103 97 80 97 60 80 60 总体 146 45 16 211 ReddyKetal EASLApril13 17 2005 Paris FranceAbstract596 13 48周的利巴韦林累积剂量对基因1型患者SVR的影响 0 10 20 30 40 50 60 佩乐能1 5 g kg 利巴韦林 800mg 佩乐能1 0 g kg 利巴韦林 800 1400mg 21 10 SVR率 30 22 复发率 患者比例 pegINterferonalfa 2b 固定RBV剂量与按体重给RBV治疗非裔美洲CHC疗效比较 JacobsonIM Hepatology 2007Oct 46 4 982 90 IDEAL研究结果 0 10 20 30 40 50 60 佩乐能1 5 g kg 利巴韦林 800 1400mg 佩乐能1 0 g kg 利巴韦林 800 1400mg 派罗欣 180 g 利巴韦林 1000 1200mg 41 38 40 SVR率 SVR 慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 SVR 基线 治疗过程 复发 HCVRNA阴性 HCVRNA水平 检测限 StraderD etal Hepatology2004 39 1147 FarciP etal PNAS2002 99 3081 EOT 疗程结束时HCVRNA为阴性 复发 疗程结束时HCVRNA为阴性 随访结束时转为阳性 SVR 随访结束时HCVRNA为阴性 EOT 疗程结束 随访 随访结束 IDEAL研究结果 0 10 20 30 40 50 60 佩乐能1 5 g kg 利巴韦林 800 1400mg 佩乐能1 0 g kg 利巴韦林 800 1400mg 派罗欣 180 g 利巴韦林 1000 1200mg 41 38 40 SVR率 24 20 32 复发率 患者比例 利巴韦林的累积剂量显著影响复发率 利巴韦林在联合治疗方案中 可以有效预防突破和复发 提高SVR率利巴韦林足量用药对减少复发率最为关键 影响最为显著由于IDEAL研究设计中 利巴韦林的用药方案理论上有可能导致复发率上升 降低SVR率 SVR 慢性丙肝治疗过程中利巴韦林