抗血小板聚集新进展

抗血小板治疗指南及新进展 主要内容 1 抗血小板聚集药物机制及常用药物介绍2 近年相关的抗血小板治疗的研究3 ESC2015指南针对NSTEMI提出应用抗血小板药物的若干建议4 中华医学会心血管病学分会组组织专家对STEMI治疗指南中提出了若干新建议 常用的抗血小板药物 1 阿司匹林2 氯吡格雷3 替格瑞洛4 替罗非班 口服抗血小板聚集药物对比 CURRENT OASIS7研究ACCOAST研究ATLANTIC研究PLATO研究TRILOGY研究PARIS登记注册研究DAPT研究SWEDEHEART研究 近年相关的抗血小板治疗的研究 CURRENT OASIS7研究 波立维 加倍剂量VS标准剂量主要结局和各单一终点 波立维 加倍剂量VS标准剂量主要结局 PCI患者 波立维 加倍剂量VS标准剂量PCI患者的主要结局有效性结局 波立维加倍剂量VS标准剂量确诊的支架内血栓形成 冠脉造影证实 波立维 加倍剂量VS标准剂量PCI亚组队列 波立维加倍剂量VS标准剂量出血 总体人群 ASA剂量对比主要结局和出血 波立维 加倍剂量VS标准剂量与ASA析因对照 主要结果 研究结果显示 对于总体人群 使用双倍剂量氯吡格雷与使用标准剂量相比 主要心血管事件发生率并无显著差异 4 2 对4 4 P 0 37 但对于PCI人群 使用双倍剂量氯吡格雷可显著降低主要心血管事件发生率 3 9 对4 5 P 0 036 PCI人群亚组分析显示 与使用标准剂量相比 使用双倍剂量氯吡格雷能使主要心血管时间率的相对风险显著降低15 使支架血栓形成率相对风险显著降低42 安全性方面 双倍剂量氯吡格雷仅导致轻微的CURRENT定义大出血增加 而TIMI大出血 致死性出血 颅内出血和冠脉旁路移植术相关出血方面与标准剂量治疗组无显著差异 ASA300 325mg和ASA75 100mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异 临床意义 氯吡格雷剂量加倍 600mg 150mg 7天 可以比标准剂量 300mg 75mg 进一步显著降低PCI患者支架血栓 RRR42 和心血管事件 RRR15 的风险 对于接受PCI治疗的ACS患者 每1000人使用波立维加倍剂量 600mg 150mg 7天 7天 可以进一步预防6例心梗和7例支架内血栓形成 仅增加3例严重出血 但不增加致死性出血 颅内出血 CABG相关出血或TIMI大出血未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案 ACCOAST研究 入选4033例NSTE ASC患者 预处理组 造影前给予普拉格雷30mg 对照组 造影前给予安慰剂 行PCI前再给予普拉格雷30mg 随机分组并行冠脉造影 后续噻吩并吡啶类药物的使用由研究者自由裁定 后续噻吩并吡啶类药物的使用由研究者自由裁定 行PCI前给予普拉格雷60mg 造影提示行PCI 造影提示CABG或药物治疗 造影提示行PCI ACCOAST研究 终点事件 ACCOAST研究 终点事件 ACCOAST研究 终点事件 ACCOAST研究 出血事件 ACCOAST研究 出血事件 ACCOAST研究 出血事件 ACCOAST研究 出血事件 主要结果 1 主要终点事件发生率两组之间并无显著差异 10 0 对9 8 P 0 81 2 无论是否行CABG 预处理组术后7天 30天主要出血事件发生率均增加 3 预处理并没有降低行PCI患者的主要终点事件的发生率 反而增加了术后7天主要出血事件的发生率 临床意义 预处理策略并未降低7天 30天内的心血管源性死亡 心肌梗死 卒中 紧急血运重建或糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂的抢救治疗 反而增加了出血的风险 ATLANTIC研究 ATLANTIC试验是一项纳入了1862名6小时之内发生STEMI的患者的跨国性多中心随机双盲研究 该研究比较了到院前 在急救车内 n 906 和院内 在导管室 n 952 使用替格瑞洛 一种直接P2Y12受体抑制剂 的疗效 ATLANTIC研究 ATLANTIC研究 ATLANTIC研究 ATLANTIC研究显示 2个主要联合重点指标无显著差异 PCI术前ST段抬高回落幅度未达到70 以上 院前用药86 8 vs 院内用药87 6 OR 0 93 95 CI 0 69 1 25 P 0 63 首次血管造影显示梗死相关血管的TIMI血流分级未达到3级 院前用药82 6 vs 院内用药83 1 OR 0 97 95 CI 0 75 1 25 P 0 82 次要终点指标分析显示 PCI术后ST段抬高回落幅度未达到70 以上在院前用药组为42 5 院内用药组为47 5 OR 0 82 95 CI 0 66 1 004 P 0 05 PCI术后梗死相关血管的TIMI血流分级未达到3级在院前用药组17 8 院内用药组为19 6 OR 0 88 95 CI 0 68 1 14 P 0 34 此外 2组间 48小时内vs 48小时后 和30天非冠状动脉旁路移植术 CABG 相关出血事件的发生率均未发现差异 同样地 在主要不良心血管事件 MACE 方面也未发现显著差异 PLATO研究 PLATO研究是一项国际性 随机 双盲 事件驱动试验 纳入了超过18000例因ST段抬高ACS而住院预定行直接经皮冠状动脉介入治疗的患者或非ST段抬高ACS患者 以双盲双安慰剂形式给予负荷剂量的替卡格雷180mg或氯吡格雷300mg后 在经皮冠状动脉介入时额外预备300mg氯吡格雷 患者将在阿司匹林基础上接受替卡格雷90mg每天2次或氯吡格雷75mg每天1次治疗6 12个月 主要有效性终点为至首次发生因血管原因死亡 心肌梗死或卒中的时间 主要安全性变量为PLATO定义的主要出血 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 PLATO研究 研究结果表明 与氯吡格雷相比 替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低 9 8 vs 11 7 P 0 001 而且 替格瑞洛可同样显著降低除脑卒中之外的其他次要疗效终点发生率 替格瑞洛组无论足心血管病死率还是总体病死率 均明显低于氯吡格雷组 心血管病死率 4 0 vs 5 1 P 0 001 总体病死率 4 5 vs 5 9 P 0 001 对于安全性 在PLATO定义的大出血和致死性出血 TIMI大出血 需要输红细胞 致死性出血方面 替格瑞洛组和氯吡格雷组之间无显著性差异 但替格瑞洛可能导致非CABG相关的大出血增加 4 5 vs 3 8 P 0 03 TRILOGY研究 TRILOGYACS入选患者为75岁以下不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 且无血运重建管理的的ACS患者中 比较普拉格雷 10mg 日 与氯吡格雷 75mg 日 的疗效 观察30个月时间内的治疗 所有7243名研究对象均服用阿司匹林 体重60kg以下者 普拉格雷剂量减少到5mg 日 研究主要终点为心血管死亡 心肌梗死或卒中 TRILOGY研究 TRILOGY研究 TRILOGY研究 TRILOGY研究 TRILOGY研究 结果表明 通过17个月的中位随访期 75岁以下的受试者的主要终点 普拉格雷治疗组发生率为13 9 氯吡格雷组则为16 0 HR0 91 95 置信区间为0 79 1 05 P 0 21 在整体9326例对象中也观察到了相似的结果 其中包括2083例年龄75岁以上的患者 研究者观察到治疗12个月后普拉格雷组75岁以下患者缺血事件风险更低 此外 基于所有多次复发性缺血事件的预先指定分析 也提示普拉格雷的缺血事件风险更低 HR0 85 95 置信区间为0 72 1 00 P 0 044 主要的 危及生命的 致命的以及颅内的出血的发生较少 且两组结果相似 在75岁以下的人群和整体人群中也均相似 两组非出血性严重不良事件的频率相似 但氯吡格雷组心衰的发生比例更高 PARIS登记注册研究 该前瞻性 国际性 多中心 观察性研究纳入了2009年7月1日 2010年12月2日在美国和欧洲15个研究中心接受PCI治疗的冠心病患者 所有患者在一处或一处以上冠脉成功置入支架且出院时给予DAPT治疗 于置入支架后1 6 12和24个月进行随访 PARIS登记注册研究 PARIS注册研究的主要目的是观察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停药方式及其与随后临床事件的关系 次要目的是确定与DAPT停药相关的因素并评价其与出血和缺血事件的关系 PARIS登记注册研究 PARIS登记注册研究 discontinuation 停止治疗 定义为医生建议停药 interruption 中止 是由于手术暂时停止 最多14天 disruption 终止 是由于出血或不配合导致的计划外停药 PARIS登记注册研究 PARIS登记注册研究对停用双联抗血小板治疗的风险进行了系统分析 该研究共纳入5018例患者 值得注意的是 74 的MACE发生于接受DAPT治疗期间 而非停药后 中断抗血小板治疗 例如手术或发生出血 后事件风险的增加主要发生在第7天 7倍 或8 30天 2倍 之间 相比之下 连续接受双联抗血小板治疗并在医生建议下停药可使事件的发生风险下降37 在3种DAPT停药方式中 医生建议停用显著降低MACE风险 中断治疗显著增加MACE风险 7天时风险最高 之后逐渐降低 而暂时停用DAPT 最长停用14天 未显著增加MACE风险 在排除了置入裸金属支架的患者之后和在采用不包括靶血管血运重建的MACE定义时 得出了相似的结果 针对MACE的各组成成分 心血管死亡 明确的或很有可能的支架血栓形成 心肌梗死或靶血管血运重建的单独分析得出了与MACE总体分析相似的趋势 PARIS登记注册研究 PARIS研究设计的主要优点包括预先对所有DAPT停药方式进行严格定义 同时纳入了所有符合标准的患者 all comer 更加贴近真实世界的PCI临床实践模式 同时 分析方法考虑到了DAPT停药随时间变化的特点 PARIS研究设计的局限性包括该研究为观察性设计 无法进行因果关系分析 这可能对风险评估残留了混杂因素的影响 另外 该研究未收集精神状态 收入或种族等心理社会指标的详细信息 而这些指标可能影响到DAPT治疗的依从性和心血管风险 PARIS研究并不是对持续DAPT治疗额外获益的否定 PARIS研究显示 持续DAPT与医生建议停用DAPT相比未能额外降低血栓风险 这一研究结果与以往发现的PCI后长期DAPT治疗具有潜在保护作用相矛盾 其原因可能是延长DAPT治疗的益处在置入第一代药物洗脱支架 DES 的患者更明显 第一代较第二代DES血栓事件发生率更高 而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES 这可能部分解释了持续DAPT未能额外降低血栓风险的结果 另外 医生建议停用DAPT虽然显著降低MACE风险 但主要由血运重建的差异所驱动 可能提示存在治疗偏倚 DAPT研究 DAPT研究 是多国多中心 随机 安慰剂对照试验 9961名患者被随机分配 一组在支架术后一年后继续thienopyridine治疗 另一组接受安慰剂治疗 旨在确定在接受一个冠状动脉支架治疗后超过一年 仍然继续双重抗血小板治疗的益处和风险 DAPT研究 DAPT研究 DAPT研究 DAPT研究 DAPT研究 与安慰剂组相比 thienopyridine继续治疗组减少了支架血栓形成率 0 4 比1 4 危险比0 29 95 CI0 17 0 48 P 0 001 减少了主要不良心血管和脑血管事件 4 3 比5 9 危险比0 71 95 CI 0 59 0 85 P 0 001 与安慰剂组比较 thienopyridine治疗的心肌梗死率较低 2 1 比4 1 危险比0 47 P 0 001 全因死亡率thienopyridine治疗组是2 0 安慰剂组是1 5 风险比1 36 95 CI 1 00 1 85 P 0 05 thienopyridine治疗中度或重度出血增加 2 5 比1 6 P 0 001 结论 在接受药物洗脱支架放置一年后 继续使用双重抗血小板治疗 与仅阿司匹林治疗相比 显著降低支架血栓形成的风险和主要不良心血管和脑血管事件 但会增加出血的危险 SWEDEHEART研究 SWEDEHEART登记了瑞典所有急性冠脉综合征住院患者信息 针对不同的双联抗血小板时间分组进行了分析 这一最新分析涉及56440例急性冠脉综合征患者 大多数接受支架置入术 SWEDEHEART研究 SWEDEHEART研究 SWEDEHEART研究 在置入支架的患者中 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗应用仅3个月者占4 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗应用6个月以上者占40 与氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗应用3个月以下者相比 应用超过3个月者死亡 卒中和再次心肌梗死的风险降低16 P 0 0042 与氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗应用6个月者相比 应用超过6个月者上述事件风险降低25 P 0 0155 尽管氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗应用时间较长者出血风险升高 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗仅应用3个月和超过3个月者出血发生率分别为8 千人年和11 千人年 ESC2015指南针对NSTEMI提出应用抗血小板药物的若干建议 1 口服抗血小板药物治疗 1 对于所有没有禁忌症的患者 建议使用口服阿司匹林 初始计量为150 300mg以及维持剂量为75 100mg 天 长期给药 与治疗策略无关 I A 2 如果没有如重度的出血风险之类的禁忌症 建议在阿司匹林的基础上添加P2Y12抑制剂 维持治疗12个月 I A 对于所有中高缺血风险 如心肌钙蛋白升高 的患者 无论初始治疗如何 即使前期已使用了氯匹格雷进行预治疗 若无禁忌症 建议停用氯匹格雷 换用替格瑞洛 180mg符合剂量 90mg bid I B 对于接下来准备做PCI的患者 建议使用普拉格雷 60mg符合剂量 10mg 天 I B 对于无法服用替格瑞洛或普拉格雷或者同时需要口服抗凝药物的患者 建议使用氯匹格雷 300 600mg负荷剂量 75mg qd I B ESC2015指南针对NSTEMI提出应用抗血小板药物的若干建议 3 对于疑似有高出血风险且行DES植入的患者 建议在植入手术后行3 6短期的P2Y12抑制剂治疗方案 IIb A 4 对于冠脉解剖影像学资料尚未完善的患者 不建议使用普拉格雷 III B ESC2015指南针对NSTEMI提出应用抗血小板药物的若干建议 2 静脉内抗血小板治疗 1 若在PCI术间出现紧急情况或者血栓栓塞 建议使用GPIIb IIIa抑制剂 IIa C 2 对于预行PCI治疗 且之前未使用P2Y12抑制剂的患者 建议使用坎格瑞洛 IIb A 3 对于冠脉解剖影像学资料尚未完善的患者 不建议使用GPIIb IIIa抑制剂 III A ESC2015指南针对NSTEMI提出应用抗血小板药物的若干建议 3 长期P2Y12抑制剂治疗在仔细衡量患者的出血和缺血风险之后 可考虑在阿司匹林的基础上添加P2Y12抑制剂 持续1年 IIb A 学会心血管病学分会组组织专家对STEMI治疗指南中提出了若干新建议 1 所有无禁忌证的STEMI患者均应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg B 继以75 100mg d长期维持 A 2 STEMI直接PCI 特别