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慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 意义 指征 方法及终点 黄祖瑚 版权归原作者所有晋升网整理推荐 乙型肝炎病毒感染具有全球性影响 WHOandCDCfactsheets availableatwww who intandwww cdc gov 全球人口共60亿 20亿人口有曾经感染过乙肝病毒的确切证据 慢性乙肝病毒感染者达3 4亿 其中25 40 死于肝硬化或肝癌 乙肝是严重危害我国人民健康的疾病 中国约6 9亿人感染过HBV约1 2亿慢性HBV感染者约2000万慢性乙肝患者每年因乙肝死亡约30万人其中肝癌死亡约18万人 全国乙肝病毒流行病学调查结果1992年 9 75 2002年 8 21 2006年 6 79 其中1 9岁儿童HBsAg流行率 0 69 2 33 我国乙肝防治喜与忧 我国乙肝防治喜与忧 据调查 仅19 的慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗45 的医务人员不知道如何进行慢乙肝规范化抗病毒治疗73 的医师仅用保肝降酶药物和中成药治疗慢性乙型肝炎38 的慢性乙型肝炎患者轻信虚假广告 慢性乙肝病毒感染的自然史 急性感染 慢性携带者 治愈 30 50年 慢性肝炎 稳定 进展 肝硬化 代偿性肝硬化 肝癌 死亡 AdaptedfromFeitelson LabInvest1994 失代偿肝硬化 死亡 基线HBV载量与肝硬化的关系 基线HBV载量可预测肝硬化的发生 Chen etal JHepatol 2005 42 Suppl2 16 基线HBVDNA载量与HCC的关系 HCC的发生随基线HBV载量增高而增多 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 145 113 315 952 1150 HCCIncidenceRatePer100 000 持续HBV病毒血症与HCC的关系 持续HBV病毒血症者发生肝癌的危险性增高 0 2 0 x103 4 0 x103 6 0 x103 8 0 x103 1 0 x104 1 2x104 1473 5882 8730 10 108 HCCIncidenceRatePer100 000 Chen etal JHepatol 2005 42 Suppl2 16 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 84 12 Niederauetal1996 HBeAg 慢性乙肝患者抗病毒治疗获得持续应答后的远期效果 IFN 治疗 HBeAg转阴 IFN 治疗 HBeAg未转阴 存活患者的比例 无并发症患者的比例 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 HBeAg 慢性乙肝患者抗病毒治疗获得持续应答后的远期效果 年 年 4 6 8 10 12 14 2 IFN治疗 持续应答 SR 未治疗IFN治疗 非持续应答 4 6 8 10 12 14 2 存活患者的比例 无并发症患者的比例 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 抗HBV治疗可以减少肝癌的发生 IFN治疗者vs未治疗者 随访8年 HCC的患病率分别为1 5 vs12 p 0 05 存活率分别为98 vs57 p 0 02 LinSMETAL Hepatology1999 29 3 971 HBV是慢性乙型肝炎发生发展的始动因子 抗HBV治疗是慢性乙型肝炎治疗的首要任务 指征 HBV感染不同时期特点 HBeAg HBeAg Anti HBe 6Log10 3Log10 SerumHBVDNA SerumALT 慢性HBV携带者慢乙肝非活动性携带状态慢乙肝再活动 9Log10 免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃逸期 慢性HBV感染的分期 1 免疫耐受期2 慢性乙型肝炎期3 非活动性HBV携带期4 再活动期 1 免疫耐受期2 免疫激活期3 免疫控制期4 免疫逃逸期 抗HBV治疗的对象 慢性乙型肝炎 HBeAg阳性 HBeAg阴性代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝移植患者应用化疗或免疫抑制剂患者妊娠及围产期患者重型或迁延 重度急性乙型肝炎 抗病毒治疗的指征 慢性乙型肝炎 HBVDNA 105copies ml HBeAg阴性者为 104copies ml ALT 2倍正常上限如果ALT在2倍正常上限内 组织病理学上应有中度 G2 3 以上炎症活动 抗病毒治疗的指征 代偿性肝硬化 如果血清HBVDNA 104copies ml 应考虑抗病毒治疗 失代偿性肝硬化 无论血清HBVDNA是否阳性 均应考虑治疗 并将其列入肝移植名单 抗病毒治疗的指征 肝移植患者 应于肝移植术前1 3个月开始服用核苷类抗HBV药物 术中无肝期加用HBIG 术后长期使用核苷类药物和小剂量HBIG 并根据抗 HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 抗病毒治疗的指征 应用化疗或免疫抑制剂患者 凡HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性 ALT正常 也应至少提前1周开始抗HBV治疗 并在化疗 免疫抑制剂停用后维持抗HBV治疗一段时间 妊娠及围产期患者 孕32周至分娩后4周期间进行抗HBV治疗 可降低新生儿的HBV感染 方法 可选用的抗HBV药物 1990 2005 2010 1995 2000 干扰素 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 PEG干扰素 替比夫定 替诺福韦 Truvada PEG干扰素 a 2a a 2b 干扰素与核苷 酸 类似物的比较 干扰素核苷 酸 类似物优点缺点优点缺点疗程较短耐受性差耐受性好疗程长无耐药性不良反应多能用于有耐药性eAg转换率高神经精神疾患代偿性肝病停药复发多疗效较持久血细胞减少失代偿肝病罕见HBsAg阴转有HBsAg阴转不宜用于围肝移植期HBV高滴度HIV合并感染ALT轻度增高妊娠期禁用于HBVDNA抑制快失代偿肝病ALT应答好 抗HBV核苷 酸 类似物的特点 抑制HBV交叉耐药耐药基因屏障药物经济恩替卡韦阿德福韦恩替卡韦拉米夫定 替比夫定恩替卡韦阿德福韦阿德福韦 拉米夫定替比夫定替比夫定替比夫定 阿德福韦拉米夫定拉米夫定恩替卡韦 开始治疗 初始应答 从基线下降 1log 路线图概念12周病毒学应答的管理流程 继续治疗 原发治疗失败 从基线下降 1log 依从性差 依从性好 教育患者 改变治疗方案 12周 评估初始疗效 Keeffeetal2007 开始治疗 路线图概念24周病毒学应答的管理流程 完全应答PCR检测不到 部分应答 60 2000IU mL或 300 10 000copies mL 不充分应答 2000IU mL或 10 000copies mL 12周 评估初始疗效 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 定义为 300copies mL 路线图概念24周完全应答患者的管理 完全应答PCR检测不到 继续治疗每6个月监测一次 完全应答定义为 PCR检测不到 300copies mL 监测间隔可延长到6个月病情较严重的患者 每3个月或更频繁监测 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 定义为 300copies mL 路线图概念24周部分应答患者的管理 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 部分应答 60 2000IU mL或 300 10 000copies mL 加用另一种无交叉耐药的药物或继续每3个月监测一次 不充分应答 2000IU mL或 10 000copies mL 调整方案 完全应答 部分应答 不充分应答 路线图概念24周不充分应答患者的管理 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 慢乙肝抗病毒治疗应答定义 抗病毒耐药的相关定义 抗病毒耐药的预防 避免不必要的治疗应用高耐药基因屏障且抗病毒作用强的药物如早期应答不理想 则换用其他抗病毒药物避免序贯单药治疗进行规范化治疗 规范疗程和剂量以及按线路图治疗 提高病人对治疗的依从性加强耐药监测 包括治疗前监测 拉米夫定 替比夫定耐药加阿德福韦或替诺福韦停用拉米夫定 改用Truvada 200mg恩曲他滨 300mg替诺福韦 停用拉米夫定 改用ETV 耐药的处理建议 阿德福韦耐药加用拉米夫定停用阿德福韦 改用Truvada改用或加用ETV恩替卡韦耐药改用或加用阿德福韦或替诺福韦 耐药的处理建议 慢性乙型肝炎的个体化治疗 利 弊 年龄病毒滴度HBeAg状态ALT水平肝病程度基础疾病特殊病理生理状态患者意向 依从性费用 慢性乙型肝炎的个体化治疗 干扰素 核苷 酸 类似物 年龄较轻HBeAg HBVDNA105 6ALT5 10 ULN无干扰素禁忌证 权衡利弊 依从性费用 慢性乙型肝炎的个体化治疗 干扰素 核苷 酸 类似物 HBeAg 或 HBVDNA107 8ALT2 5 ULN有干扰素相对禁忌证 权衡利弊 依从性费用 抗病毒治疗的随访观察 干扰素治疗前应检查 1 生化学指标 包括ALT AST 胆红素 白蛋白及肾功能 2 血常规 甲状腺功能 血糖及尿常规 3 病毒学标志 包括HBsAg HBeAg 抗 HBe和HBVDNA的基线状态或水平 4 对于中年以上患者 应作心电图检查和测血压 5 排除自身免疫性疾病 6 尿人绒毛膜促性腺激素 HCG 检测以排除妊娠 抗病毒治疗的随访观察 干扰素治疗期间应检查 1 开始治疗后的第1个月 应每1 2周检查1次血常规 以后每月检查1次 直至治疗结束 2 生化学指标 包括ALT AST等 治疗开始后每月1次 连续3次 以后随病情改善可每3个月1次 3 病毒学标志 治疗开始后每3个月检测1次HBsAg HBeAg 抗 HBe和HBVDNA 4 其他 每3个月检测1次甲状腺功能 血糖和尿常规等指标 如治疗前就已存在甲状腺功能异常 则应每月检查甲状腺功能 5 应定期评估精神状态 尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者 应立即停药并密切监护 抗病毒治疗的随访观察 1 不论有无治疗应答 停药后半年内至少每2个月检测1次ALT AST 血清胆红素 必要时 HBV血清学标志和HBVDNA 以后每3 6个月检测1次 至少随访12个月 随访中如有病情变化 应缩短随访间隔 2 对于持续ALT正常且HBVDNA阴性者 建议每6个月进行HBVDNA ALT 甲胎蛋白 AFP 及B超检查 对于ALT正常但HBVDNA阳性者 建议每3个月检测一次HBVDNA和ALT 每6个月进行AFP和B超检查 如有可能 应作肝穿刺检查 3 对HCC高危患者 40岁 男性 嗜酒 肝功能不全或已有AFP增高 应每3 6个月检测AFP和腹部B超 必要时作CT或MRI 以早期发现HCC 对肝硬化患者还应每1 2年进行胃镜检查或上消化道X线造影 以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况 目标与终点 理想目标 彻底清除乙肝病毒 阻断炎症和纤维化进展 避免终末期肝病发生 不影响寿命和生命质量 现实目标 最大限度地长期抑制乙肝病毒 减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化 延缓疾病进展 减少肝硬化 原发性肝癌及其并发症的发生 延长存活时间及提高生命质量 抗HBV治疗的终点 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBVDNA阴性 ALT正常 HBeAg血清学转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBVDNA阴性 ALT正常 HBsAg转阴代偿性肝硬化 参照慢性乙型肝炎 抗HBV治疗的终点 失代偿性肝硬化 终生治疗或接受肝移植肝移植患者 HBsAg消失或终生治疗化疗或免疫抑制剂患者 患者基线HBVDNA104copies ml者 应继续治疗至和普通乙肝患者一样的终点 HBVDNA抑制 HBeAg血清学转换 HBsAg血清学转换 1 3 2 AdaptedfromA Lok Oralcommunication ShanghaiIntLiverCongress2006 慢性乙肝抗病毒治疗的终点 晋升网简介 晋升网 致力于成为医务工作者晋升职称心灵导师 是目前国内收录医学期刊 医学杂志最多最权威的医学