制药厂洁净厂房的监测方法.pdf

制药厂洁净厂房的监测方法 天津大学刘俊杰高志红 摘要 G M P 中对药品生产厂房的洁净度有严格的规定 采用便挑式或车载式的粒子计数器对制药厂 洁净厂房的洁净度进行定期的人工巡检存在一些缺点 不仅给洁净厂房带来额外的人员和设各污染源 增 加了洁净负荷 同时无法提供连续监蒯的数据 因此无法估计系统是在何时偏离了规定工况 更无法有效 保证产品的质量情况 为了克服 工橙厕的缺点 我们可以采用环境实时监测系统对制药厂洁净厂房进行 监测 将粒子计数器的探头和各种环境参数 温度 湿度 风速和压差 的探头分别安装在各个所需的采 样点 分布在各处的粒子计数器艟时测量被采样的空气 井将测量结果传送到控制计算机 常用的环境监 铡系统有连续式 顺序式和混合式三种形式 根据不同的洁净要求 鬼不同的洁挣区域应设计相应的环境 监测系统 既满足监铡要求又降低采样的成本 一 言 生产环境的洁净程度对制药行业有着至观重要的作用 空气中的污染物质会使药品受到不良影响 甚 至改变性能 近年来 对医药行业的管理重点已经逐步从目标管理转向过程管理 即G M P G o o dM a n u f a c t u r e P r a c t i c e 管理 所以 对生产过程中的环境的监测和控制就显得更加重要 危害药品质量的污染物质 除了与其他工业洁净厂房一样 主要是悬浮在空气中的粒子外 还有依附在 粒子上的微生物 尘埃粒子不仅会污染产品而且也是细菌驸着的载体 尘埃的多少往往标志着细菌等微生 物的多少 尘埃粒子与细菌之间的数量关系可以由下式确定 C 00 1 0 5 N 4 其中 c 带菌粒子浓度十 立方英尺 N 芑O5 微米尘粒的浓度个 立方英尺 凼此 空气中尘埃粒子的数量和分布情况与环境的洁净程度有根大的关系 目前 洁净厂房的洁净级 别常以单位体积鲍空气中最大允许的颗粒数来衡量 尽管对生产环境中微生物的监测仍是洁净监测的主要任务 但由于对微生物的监测往 庄缺乏及时性 无法同步地掌握生产过程中的环境的洁净程度 往往报难应用于日常的运行监测 而近年来激光粒子计数 技术的发展 使人们可以方便 准确 及时地测量空气中的粒子情况 园此 往往把空气中尘埃粒子的数 量和分布情况作为洁净厂房运行监涮的主要参量 并作为判断能古逃到设计洁净级别的一个判断标准 例如 美国食品和药品管理局 F D A 规定 必须保证在整个生产过程中环境的洁净程度在控制之中 对于不同的区域 对于洁挣度有着不同的要求 对于棱心区 即无菌的产品 窖器或包装暴露在环境中的地区 F D A 对其洁净程度有以下要求 每立方英尺空气中粒径大于等于0 5 微米的粒子数不超过1 0 0 个 1 0 0 级 除非产品或工序会影响对0 5 微米粒子的检测 产生错误的测量结果 不允许利用其它粒径粒子的 检测结果来代替对0 5 微米粒子的检测 经高效过漓嚣 H E P A 过滤的层流气流应能够将容器 潍装区和停留区的灰尘粒子吹走 在生产 线上方的气流速度应0 4 5 7 m 吐 2 0 9 0 f l m n 的范围内 在核心区对其他低洁净度区域应保持0 0 5 英寸 0 1 2 7 c m 水柱高度的正压 十立方英尺的空气中的菌薄数不大于一个 2 0 5 而对于控制区域 即在环境控制方面仅次于核心区的地区 F D A 要求 在暴露的物体周围 每立方英尺空气中粒径大于等于0 5 微米的粒子数不超过 0 0 0 0 0 个 十万级 每小时不小于2 0 次换气 与更低洁净级别区域间保持0 0 5 英寸 O1 2 7 c m 水柱高度的正压 十立方英尺的空气中的菌落数不大于2 5 个 我国的 药品生产质量管理j 霓范 G M P 中对药品生产厂房的洁挣度也有类似的规定 目前药厂的监测方法一般都是定期的人工巡检 可采用便擗式或车载式的粒子计数器 其存在以下的 缺点 l 人工监阐l 将给洁净厂房带来额外的人员和设备 增加了洁净负荷 对于一个人来说 每天要代谢 掉约一千万个表皮细胞 每平方厘米皮肤面积上约携带有2 3 0 0 个有机组织 如利用车载式的粒子计数嚣 载物车和其他附属设备也将带入更多的污染物 额外的污染物不仅会影响洁净厂房的洁净度 而且还会证 监蒯的数据偏离实际运行的情况 2 人工监测缺乏采样点和采样时间的固定性 在手工操作下 前后两次采样点的位置很难保证在同 一点 采样的时间也不能保证在不同班次或日期的同一个相对或绝对时刻 因此 监测数据之间根难产生 相互的联系 没有可比性 不利于判断系统运行的长期趋势 3 人工监测所取得的数据在生成报告时缺乏一致性和连续性 而且需要转录或其他处理 往往会造 成人为的错误 4 人工巡检的检测报告是滞后的结果 即使发现了问题 但是环境污染造成的经济损失已不可弥补 5 同时 人工监测是一项强度比较高的劳动 将耗费大量的人力资源 在生产过程中 环境的情况往往是变化的 原材料的进出 员的更换以及产品的变化都将对房问的 洁净程度有所影响 往往在一个班次开始时环境是满足要求的而在结束时发现粒子数超出了标准 由于 工监测无法提供连续监测的数据 因此无法估计系统是在何时偏离了规定工况 更无 击有效保证产品的质 量情况 这就违背了我们保证洁净室空气质量 进而提高产品质量的韧衷 二 环境监铡系统 F a c i l i t yM o n i t o r i n gS y s t e m 考虑到人工监测的缺点 我廿 可以采用环境设备实时监测系统 实际上是将粒子诗数器的探头和各种 环境参数 温度 湿度 风速和压差 的探头分别安装在各个所需的采样点 分布在各处的粒子计数器随 时测量被采样的空气 并将测量结果通过数据线和接口传送到计算机 这样一来计算机同时可以显示各点 的颗粒计数值 温度 湿度 风速和压差 常用的环境监测系统有以下几种形式 1 连续式系统 定点遥控粒子计数器系统 其示意图如图I 多台粒子计数器分别置于各测点处 每一个计数器负责一个测点的监测 计数器引 出的线组和采样管分别与当地接口板的相应的插孔相连 独立的气泵与各接口板的采样管插孔相连 负责 提供各计数器采样的动力 而各组数据线插孔则与下位机和R S 4 8 5 接n 线相连t 以提供动力和传输数据 最岳 R S 4 8 5 线经过R S 2 3 2 R S 4 8 5 转换器与计算机相连 这样通过计算机可以控制采样和记录监测数据 在这种方式下 可咀对多个测点进行连续的采样和监测 2 0 6 采样口 采样空气泵 圈I 定点遥控粒子计数器系统 2 顺序式系统 多管采集系统 其示意图如图2 一台粒子计数器负责若干点的监测 多个采样头通过延长管和多管联接器与一台粒 子计数器相连 多管联接嚣在控制器的控制下可以使各采样头轮流与计数嚣连接 从而对各测点进行循环 采样t 监涮 各计数器通过接口板与计算机相连 温湿度 风速和压差等环境参量也可通过相应的探头测 量 井通过连接器与计算机相连 多管式系统可以用鞍少的计数器监测较多的测点 降低了采样的成本 空气颗粒采样点 控制计算机 图2 多管采集系统 3 混台式系统 顾名思义t 该系统是前述两种系统的混合 一部分测点由遥控的粒子计数罂负责监测 而另一部分测 点由多管系统负责 环境参数也同时被测量 环境监测系统可以提供以下功能 以连续地测量备设各处所有的环境参数 使整个生产过程的每一时刻的环境情况都得到监测 2 由于监测到的数据在时阃和空间上都具有固定性 所以 数据之间有可比性和参考性 可以 在各参数问建立起相互的鞋系 能提供系统运行长期趋势的分析 3 环境监测系统可以系统 方便地记录和整理监测数据 避免了繁杂的劳动和可能出现的错误 所有的数据都会标以日期和时间 可以根据要求或自动地生成整个环境内的报警报告 一班 报告t 小时报告 或形成历史记录 供以后的分折 三 环境监涮系统的设计原则 不同的洁净要求使监测系统的选择和监测方式的应用都有所不同 对于核心区 洁净度往往在百级或 百级以上 一般不建议使用多管系统 因为延长管可能会带八粒子或使粒子破碎 影响监测准确度 在测 点的布置上 应当着重对产品暴露在可能的污染物处和一个操作器频繁出现的地方进行监测 例如 在无菌灌装区 采样点应布置在容器进入无菌区处和尽量接近采样头的地方 图3 是一个典型 的灌装区的环境监测系统的布置情况 b萋产矿 两 龠言 n 口采样点 操作 员 图3 港装区的环境监铡系统 对于液体封装 F D A 要求在整个生产过程中都要进行监测 而对于固体封装 考虑到生产过程中可能 产生一定的粒子 因此仅规定在一班生产开始前和结束后进抒测量 对于控制区 监测的目的在于了解空调系统过滤器的工作情况 确保该区域总的情况在控制之中 由 于其洁净级别较低 对产品质量的影响相对较小 因此 采样的频率可以降低 不必进行连续的监测 维 持定期监测即可 在控制区 多管系统是一个经济实用的选择 应当指出 较短的采样管的延长 垫米 是允许的 但应保证延长管有最少的弯曲和平滑的转向 当延长管的长度必须太于3 米时 则应考虑损失 系数 并对测得数据进行修正 从经济性和实用性的角度来考虑 混合式系统有较好的应用前景 对于制药工业的洁净厂房来说 核 心区和控制区往往是并存的 全部采用遥控粒子计数器是不经济的 而全部采用多管系统在洁净级别较高 的棱心区难以满足监测要求 可以在核心区采用遥控粒子计数器系统 在周围的控制区采用多管系统 这 样既满足监测要求又降低采样的成本 四 结论 应当指出 采用洁净室环境监测系统往往舍增加一定的投资 但应综合考虑运行操作的简便 和产品 成品宰的提高等因素 环境的状况对产品质量的影响往往随产品成本韵提高而提高 一套功能齐全 运行 稳定 操作简便的环境监测系统将会给投资者带来理想的收益 五 参考文献 J G 躅r F a c i l i t yM o n i t o r i n gS y s t e mf