泰欣生说明.doc

产品参数 通用名：尼妥珠单抗注射液生产商：百泰生物药业有限公司规 格：50mg:10ml经销商：南京医药合肥天星有限公司供应价格：预约购买供应价格更新时间：2009年10月20日包 装：200计价单位：瓶剂 型：注射剂批准文号：国药准字S20080001商品名：泰欣生新 药：医保类型：中药保护品种：OTC：政府定价：国家基本药物：国家最高指导零售价：0元【药品名称】重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液(Nimotuzomab)【商品名】泰欣生【英文或拉丁名】Recombinant Humanized Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Injection【汉语拼音】ChongZuRenYuanHuaKangRenBiaoPiShengZhangYinZiShouTiDan KeLongKangTiZhuSheYe【主要成分】有效成分：重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体每支10mL含50mg重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体、4.5mg磷酸氢二钠、18.0mg磷酸钠、86.0mg氯化钠、2.0mg聚山梨醇酯80。【性状】外观澄清、无色，无不溶物液体。【药理毒理】药理作用1体外抑制细胞增殖实验显示，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抑制肿瘤细胞增殖的效应，实验采用H-125肺腺癌细胞株、A431外阴鳞状癌细胞株、MDA-MB-435乳腺癌细胞株，增殖抑制率分别为66.97%、40.32%和42.28%。2体内和体外实验均显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有减少血管内皮生长因子产生的能力，可以减少肿瘤新生血管的形成，从而起到抑制肿瘤转移的作用。体外实验采用H-125肺腺癌细胞株，VEGF表达抑制率为40%。体内实验采用小鼠接种A431外阴鳞状癌细胞株，免疫组化检测结果，40倍显微镜下观察10个任选阳性染色区平均对照组微血管数17.5，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体组微血管数5.4。3采用H-125肺腺癌细胞株，体外细胞培养进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）实验，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体可以通过这些免疫学效应机制诱导肿瘤细胞的溶胞效应，对H-125肺腺癌细胞杀伤率分别为ADCC 28%，CDC 23%。4重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体对肿瘤细胞周期影响的研究显示，采用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体处理A431外阴鳞状癌细胞，经流式细胞仪检测发现S期合成降低，G1期停滞，引起大量肿瘤细胞凋亡。体内和体外试验结果均显示了重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抗肿瘤增殖的功能，还具有抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡的特性。毒理研究在两种动物（小鼠和绿猴）中进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的4个单次给药急性毒性试验，剂量分别为1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，给药一次，未见到毒性反应。该药剂量是临床剂量0.85倍到34倍（在中国临床中的建议剂量，1.67mg/Kg）。重复给药的毒性试验，采用两种动物（小鼠和绿猴），剂量分别为2.85mg/kg、11.4mg/kg、26mg/kg、57mg/kg，重复给药，14天中每天注射一次，这些单剂量重复给药试验未发现任何毒性迹象。绿猴体内为期6个月的长期毒性试验，采用高低两个剂量，即33mg/kg和3.3mg/kg，分别是人用剂量的20倍和2倍，结果显示血生化检查、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常。未见长期静脉注射导致的动物皮肤的损害。用小鼠和家兔进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的局部耐受性试验，试验结果显示注射局部未见静脉刺激作用。用成人不同组织的冷冻切片进行交叉反应性试验，结果显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体和人活体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖力损害的特殊毒性研究。【药代动力学】古巴人体药代动力学研究中对12名晚期上皮源性癌症患者（包括11名女性和1名男性，平均年龄59.33岁，卵巢4例、乳房4例、肺2例、胃1例、肾1例）进行了观察：各组病人通过静脉分别注射50、100、200和400毫克的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体（其中每个剂量中均含有3毫克99mTc-标记的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体）。血浆清除曲线与双指数方程显示：用药剂量50、100、200和400毫克组对应的清除半衰期（t1/2）分别为：62小时、82小时、302小时和304小时。生理条件下，不同剂量用药24小时由尿路排出量占注射剂量（ID）的比例分别是，50mg排出21.1%，100mg排出28.20%，200mg排出27.36%，400mg排出33.57%。生物分布研究显示：重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体在人体内主要分布的器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏是单抗特异摄取最高的器官。动物药代动力学数据证实给药后24小时以肿瘤组织药物浓度最高。尚缺乏在中国人种中进行药代动力学的研究数据。【临床研究】b期临床试验由中国医学科学院肿瘤医院完成，该设计采用50mg、100mg、200mg三个剂量组，每组三人，每周一次，8周为一疗程。9例受试者均为晚期鼻咽鳞状细胞癌病人，用药后主要不良反应：2例度发热，5例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常，1例出现度体重下降。未发现有低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及血尿等（在古巴及加拿大的临床研究中有报道）副作用。期临床研究是由中国医学科学院肿瘤医院牵头，广州中山大学肿瘤防治中心、广州军区总医院、河北医科大学第四附属医院、福建省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院和四川省肿瘤医院7所新药临床研究基地共同参与完成的随机、开放、多中心研究。入组病人137例，试验组70例，对照组67例。选择局部晚期鼻咽鳞状细胞癌（或A-B期）患者为研究对象。随机分为试验组和对照组，试验组接受h-R3治疗加根治性放射治疗（称试验组），对照组接受单纯根治性放射治疗（称对照组）。用药方法，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液剂量为100mg/次/人，第一次注射时间为放射治疗的第一天，以后每周一次，共8次（与放疗同步结束）。研究结果显示：1肿瘤完全缓解率（CR率）：对治疗结束时、疗后第5周原发灶、颈部转移淋巴结和总评价的肿瘤完全缓解率（CR率）进行统计分析，治疗结束时试验组的CR率为：原发灶76.56、淋巴结75.00%、总评价65.63%，对照组的CR率为34.85、57.58和27.27，两组间差异有统计学意义；疗后第5周，试验组的CR率分别为原发灶90.63%、淋巴结89.06%、总评价87.50%，对照组的CR率分别为51.52%、72.73%和42.42%，两组间差异有统计学意义；观察了治疗结束后第17周试验组的CR率分别为原发灶92.19%、淋巴结93.75%、总评价90.63%，对照组的CR率分别为63.64%、80.30%和51.52%，两组间差异有统计学意义。2肿瘤有效率（CR+PR）：疗后第17周试验组有效率为100，对照组90.91%，两者比较，其差异有统计学意义。3治疗后第17周观察，全部观察期内试验组有1例发生骨转移，对照组中有5例发生包括肺、肝和骨在内的远地转移。对于抗肿瘤远处转移作用，仍在继续临床观察。4生存质量：采用治疗前后卡氏(Karnofsky)评分变化来评价患者的生存质量。对受试者治疗前后卡氏评分差值均数比较的统计，发现试验组疗后卡氏评分高于对照组，两组间差异有统计学意义。另外还通过治疗前后体重减少情况的观察，来评价提高肿瘤患者生存质量的作用。对患者治疗前后体重下降的差值进行统计，结果显示试验组疗后体重平均下降0.35kg，对照组体重平均下降0.87kg，两组间差异有统计学意义。重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体目前在国外已完成的/期临床试验有：在古巴进行的该药联合放疗治疗头颈癌临床试验；在德国进行的单药治疗儿童神经胶质瘤以及合并手术治疗转移性胰腺癌临床试验。正在进行的/期临床试验有：在古巴进行的单药以及联合化疗治疗乳腺癌、食道癌、前列腺癌和宫颈癌临床试验；在加拿大进行的单药以及联合放、化疗治疗头颈癌（除鼻咽部）、脑转移癌和非小细胞肺癌临床试验。本产品拟在中国继续进行的非小细胞肺癌和转移性结直肠癌的研究。【适应症】本品与放疗联合试用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达的/期鼻咽癌。【用法与用量】必须有使用抗癌药物经验的医生指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内需密切监测患者的状况并必须配合复苏设备。所有患者采用前臂静脉输液给药：100毫克重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体稀释于250ml生理盐水中静脉输液。输液进药过程在60分钟以上，第一次注射时间为放射治疗的第一天，于放疗前完成给药，以后每周一次，共8次。同时患者接受标准的鼻咽癌放射治疗。如果在放射治疗结束时或疗后第5周（放疗结束1个月后）确认是肿瘤残存，根据残存部位进行如下的挽救性治疗：原发部位残存：根据具体情况，继续给予外照射（如常规治疗、IMRT、3DCRT、X-刀）或腔内补量，补充剂量在6-12Gy。颈部转移淋巴结残存：观察3个月，如仍有残存可根据具体情况行局部淋巴结切除或行功能性颈清扫。【不良反应】在中国人种中进行的晚期鼻咽癌临床研究中，该药所表现出的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。在70例试验组晚期鼻咽癌病人中发现，度发热发生率4.28%，最高体温39，对症处理后缓解，不影响治疗；度血压下降、头晕发生率2.86%，最低80/50mmHg，休息后缓解，不影响治疗；度恶心发生率为1.43%，可自行缓解，不影响治疗；度皮疹发生率1.43%，可自行缓解，不影响治疗。在古巴等国进行的临床试验中与使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体相关的不良反应描述如下:该药曾单药用于治疗各种不同部位（包括乳腺、肺、卵巢、胃和肾脏）的晚期上皮肿瘤以及与放疗联合用于治疗头颈部肿瘤。在各治疗组中，单抗的剂量范围是100400mg，单次或多次使用，用药次数16次，其中86.5%的患者在6周的治疗期内用药6次。患者平均年龄55岁（2075岁），男性57例，女性32例，共89例。报告的不良反应是在可评估的临床入组患者中发生的与药物相关的反应。不良反应分为常见的和罕见的不良反应，具体发生率详见下表。与药物相关的不良反应中，、级不良反应占多数。未见皮疹和其它皮肤毒性的报告。20世纪70年代，单克隆抗体这一名词开始出现，科学家们意识到它可以针对肿瘤特异性分子进行严厉打击，这一发现也逐渐引发癌症治疗的新变革。作为中国生物制药的领先企业百泰生物药业有限公司，从1999年起，开始尝试单克隆抗体药物在癌症治疗领域的临床应用。在2008年4月，泰欣生（尼妥珠单抗）正式上市，它是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。泰欣生对于治疗头颈部肿瘤、鼻咽癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌等多种癌症有较好的治疗效果，在一定程度上，延长了患者的生存周期。目前，泰欣生联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、食管癌、神经胶质瘤的注册性临床试验已经获批，全国范围的临床实验正在进行中。 在美国、德国、加拿大、日本、古巴、印度等20多个国家，该药相应的临床实验也同步进行，现阶段成绩显著。泰欣生作为全球新一代单克隆抗体，在鼻咽癌的临床研究上所取得的突出效果，在2009年3月，载入NCCN临床实践指南（中国版）。 众多国内外患者普遍反映该药不良反应轻微，耐受性和依从性良好，是一种比较安全的生物制剂。国内知名肿瘤届专家学者广泛认为：它可以在杀伤肿瘤细胞的同时保护正常的人体细胞，具有在治疗方面，特异性强、生物利用度高和副作用小等特点，值得患者信赖。总之，泰欣生的临床应用，实现了我国肿瘤分子靶向治疗临床应用跨越式的发展。百泰生物药业)8007060228 销售电话 01051571020上海办事处电话地址：上海市陆家浜路1378号邮编：200011 泰欣生说明书【批准文号】 国药准字S20080001 【中文名称】 尼妥珠单抗注射液 【产品英文名称】 Nimotuzumab lnjection 【生产企业】 百泰生物药业有限公司 【功效主治】 本品与放疗联合适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)阳性表达的/期鼻咽癌。使用本品前，患者应先确认其肿瘤细胞EGFR表达水平，EGFR中、高表达的患者推荐使用本品。 检验操作应由熟练掌握EGFR检测试剂盒检测技术的实验室完成。检验中的某些失误，如使用较差的组织样本、未能严格遵从操作规程、使用不当的对照等均可能导致不可靠的结果。 【化学成分】 每支10 mL含50 mg尼妥珠单抗、4.5 mg磷酸二氢钠、18.0 mg磷酸氢二钠、86.0 mg氯化钠、2.0 mg聚山梨醇酯80。【药理作用】 药理研究：EGFR是分子量为170 KD的跨膜糖蛋白，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。EGF-R的过度表达可改变细胞周期调控(加快细胞增殖)，阻止细胞凋亡，促进血管生成，增强细胞移动性、侵袭性和转移性。尼妥珠单抗可在体内或体外培养细胞中阻断EGF与其受体EGFR的结合，并对EGFR过表达的肿瘤具有有效的抗血管生成、抗增殖和促凋亡作用。体内和体外试验结果均显示了本品有抗肿瘤增殖的功能，还具有抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡的特性。【药物相互作用】 未进行该药物与其它任何药物间的相互作用研究。【不良反应】 该药物的不良反应主要表现为发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。在70例晚期鼻咽癌患者中进行的期临床试验中发现，用药后发热的发生