特发性震颤.doc

特发性震颤特发性震颤（essential tremor，ET）也称为原发性震颤原发性震颤，是一种常染色体显性遗传的运动障碍性疾病，震颤是唯一的临床表现。ET的患病率随年龄增长而增加，年龄是ET的重要危险因素。在美国密西西比，7079岁人群中的患病率是4069岁人群的10倍。而芬兰40岁以上患病率为5.55%，7079岁为12.6%。 【病因与发病机制】 1病因本病呈常染色体显性遗传，约1/3的患者有阳性家族史，外显率不一。Gulcher等研究冰岛16个家族性ET家系的75名患者后发现，其致病基因定位于3q13，称之为“FET1”，之后统一称为“ETM1”。而Higgins等通过研究一个美籍捷克人大家族将ET致病基因定位于2p22-25，称之为“ETM2”，并在另两个家族性ET家系中得到证实。因为这些家族中患者的临床表现呈多样性，提示可能存在遗传异质性。近年Higgins等研究来自多个家系的21例ET患者，其中有5例ETM2突变基因的美国白人患者，发现在两个明显无关的家系中，2号染色体在转录子FLJ4249（HS1-BP3，HS1 蛋白相关基因3）区基因发生错义突变（828CG），使得HS1-BP3蛋白上甘氨酸代替了丙氨酸，即存在HS1-BP3基因的变异型，HS1-BP3基因的产物可能与ET发生有关。然而在来自不同家系的有ETM2突变基因的73例新加坡ET患者中并未发现此种突变。最近研究发现多巴胺D3 受体（DRD3）基因有可能是ET的候选基因2发病机制ET可能是由于中枢神经系统内的网状结构或核团的异常振荡所致，但是确切起搏点的定位迄今不清。骆驼蓬碱（harmaline）诱导的灵长类动物震颤模型的行为特征与人类的ET很相似，认为是一种较理想的ET动物模型。哈尔明碱（harmine）是一种骆驼蓬碱-咔啉类似物，可使人类产生震颤。研究该震颤动物模型发现起搏点位于下橄榄核。多数研究认为橄榄小脑节律紊乱是ET的病因。震颤起源于下橄榄核，其节律通过纤维到达小脑蒲肯野纤维和小脑核，并通过前庭神经外侧核和网状核输出，再沿小脑丘脑皮质路径激活脊髓运动神经元。正电子发射断层扫描（PET）检测发现，在静息状态下，患者丘脑和延髓的糖代谢增加，双侧小脑血流增加，震颤时血流增加更加明显，主动或被动震动手腕时，仅引起同侧小脑血流增加，因此认为ET可能与双侧小脑联络通路的过度活动有关。 【诊断要点】 临床表现 本病可见于任何年龄，但多见于40岁以上的中、老年人。震颤是本病的主要症状，且往往是唯一的症状。震颤是指部分躯体和（或）肢体的一个或数个关节不自主的节律性动作，通常不伴有其他神经系统症状与体征。该病的震颤形式主要为姿势性震颤或动作性震颤。姿势性震颤在维持身体某一部位不动以抵抗重力保持一定姿态时出现，而动作性震颤则发生在骨骼肌的随意收缩时。多数患者同时有姿势性震颤和动作性震颤。病情严重者和老年患者还可出现静止性震颤，但静止性震颤不是ET的主要表现形式。震颤频率一般为612/s，每个患者的震颤频率基本固定，多数患者随着病程延长频率有所减慢，而震颤幅度却随着年龄增长而增大。典型的ET主要累及上肢、头部、下肢、躯干和言语。手部震颤最常见，通常先出现在一侧，以后逐渐累及对侧。典型表现为手指的内收与外展和伸屈运动，与帕金森病类似的旋前、旋后运动在部分患者亦可出现。头面部是另一个较易受累的部位，虽然头、舌、软腭等可单独受累，但多数同时合并手部震颤。部分老年患者可有言语障碍。躯干和下肢通常最晚累及。多数患者饮酒后震颤可得到减轻。情绪激动、疲劳、寒冷及注射肾上腺素可使震颤加重。最近，西班牙Benito等研究证实11.4%ET患者伴有痴呆，特别是65岁以上患者伴发痴呆较多。 临床上可进行震颤评分，其标准如下：0=无震颤；1=轻度，勉强能观察到的震颤；2=中度，能观察到震颤，可能无残疾（4cm）。 诊断标准 患者如经常出现姿势性和（或）动作性震颤，饮酒后减轻，有阳性家族史，不伴有其他神经系统症状和体征，但可有轻度齿轮样现象，叫Frament征，应考虑ET的可能性。美国运动障碍学会和世界震颤研究组织提出了ET的诊断标准：（1）核心诊断标准：双手及前臂的动作性震颤；除齿轮现象外，不伴有其他神经系统体征；或仅有头部震颤，但不伴有肌张力障碍。 （2）次要诊断标准：病程超过3年；有阳性家族史；饮酒后震颤减轻。（3）排除标准：伴有其他神经系统体征，或在震颤发生前不久有外伤史；由药物、焦虑、抑郁、甲状腺功能亢进等引起的震颤；有精神性（心因性）震颤的病史；突然起病或分段进展；原发性直立性震颤；仅有位置特异性或目标特异性震颤，包括职业性震颤和原发性书写震颤；仅有言语、舌、颏或腿部震颤。 鉴别诊断 1帕金森病约6.1%的ET患者同时合并帕金森病（PD），PD患者的亲属发生震颤的概率至少是正常对照组的2.5倍，而PD合并ET患者的亲属发生震颤的概率可高达10倍。PD患者的震颤主要为静止性震颤，可合并动作性震颤，手部搓丸样震颤和下肢的静止性震颤是PD的典型表现。除震颤外，PD患者常伴有动作迟缓、强直、步态异常、表情减少等。2甲状腺功能亢进和肾上腺功能亢进它们引起的是一种生理亢进性震颤。当对肢体施加较大惯性负荷时，震颤频率可减少至1/s以上，而ET无此表现。除震颤外，可伴有多汗、心率加快、食欲亢进、神经兴奋性增高、体重减轻、甲状腺肿大等表现，或伴有满月脸、向心性肥胖、高血压等肾上腺功能亢进的表现。3肝豆状核变性特别是青少年发病者易与ET混淆。本病多有角膜K-F环，血清铜蓝蛋白及血清铜降低、尿铜增高等特点可与ET鉴别。4小脑传出通路病变主要是小脑底核和结合臂的病变。表现为上肢和下肢的意向性震颤，常伴有小脑的其他体征，如共济失调，而ET通常不伴有小脑症状。5中毒或药物引起的震颤通常为姿势性震颤合并动作性震颤，也可出现静止性震颤和意向性震颤，取决于药物的种类和中毒的严重程度。多数患者的震颤可累及全身，节律不规则，可出现扑翼样震颤，多数患者伴有肌阵挛。6直立性震颤直立性震颤表现为站立时躯干和下肢的姿势性震颤，也可累及上肢，可伴有体态不稳和小腿痉挛，坐下或仰卧后缓解，行走时减轻。震颤频率较快，为1418/s，两侧肢体同步。因为ET患者合并直立性震颤的概率较高，提示ET和直立性震颤之间可能存在一定的联系。与ET相比，直立性震颤频率更快，使用氯硝西泮治疗后可显著缓解。7皮质性震颤皮质性震颤为一种不规则高频的姿势性和运动性震颤，常伴有运动性肌阵挛。电生理检查可发现巨大体感诱发电位以及体感反射亢进。8红核和中脑性震颤红核和中脑性震颤是一种静止性、姿势性和意向性震颤的混合体，震颤频率25/s。通常由红核附近的病变引起，影响一侧黑质-纹状体和结合臂通路，导致对侧肢体震颤，本病常伴有脑干和小脑病变的其他体征。 【治疗概述】 药物治疗 1-肾上腺素能阻滞剂目前认为可能是通过阻断外周2受体而发挥疗效。常用的普萘洛尔能够减轻震颤幅度，但对震颤频率无影响。约50%的患者用药后可减轻震颤。一般认为普萘洛尔对头部和言语震颤疗效较差。常用剂量10mg，34/d，可按病情缓慢增加用量。普萘洛尔控释片可获得和普萘洛尔标准片相同甚至更好的疗效。普萘洛尔的不良反应与阻断受体有关，建议用药期间监测脉搏和血压。其他少见的不良反应包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿和抑郁等。相对禁忌证包括：心功能衰竭、二至三度房室传导阻滞、哮喘或其他支气管痉挛疾病、胰岛素依赖性糖尿病。此外，阿罗洛尔也是治疗本病的有效药物，一般用量30mg/d，分3次口服。2扑米酮（扑癎酮）扑癎酮只能减轻震颤幅度，对震颤频率无影响，主要用于减轻手部震颤，对身体其他部位（如头部、舌）的震颤疗效不佳。其抗震颤机制尚未明确。须从小剂量（25mg/d）开始，逐增剂量，每次25mg或50mg，直至起效，有效剂量为50350mg/d。扑癎酮的不良反应有眩晕、恶心、姿势不稳等。普萘洛尔和扑癎酮是目前仅有的两种经临床验证对ET有确切疗效的药物，其中普萘洛尔更常应用。如果单用扑癎酮一种药物不能有效控制震颤，可考虑与普萘洛尔两药合用。3托吡酯是一种新型抗癫癎药，多项临床试验均提示对ET治疗有效。4神经安定药氯硝西泮可能对一半的患者可减轻震颤，有较好疗效，氯硝西泮可与普萘洛尔合用，不良反应主要是嗜睡。已知焦虑能够加重震颤，因此推测其治疗机制可能与中枢镇定作用有关。阿普唑仑0.61.2mg/d可明显地减轻震颤，75%的患者可改善症状。5A型肉毒毒素（BTX-A）BTX-A能有效减轻肢体、软腭等部位的震颤幅度，但对震颤频率影响不大。其机制可能是作用于周围神经末梢，阻断神经递质乙酰胆碱的释放，因此局部肌无力是最常见的不良反应。为了取得满意疗效，注射剂量和部位必须个体化。6其他（1）氯氮平：能缓解ET患者的临床症状，但由于可引起粒细胞缺乏症，故建议在开始用药后的前6个月，每周检查血细胞计数，以后每2周复查1次。（2）碳酸酐酶抑制药：碳酸酐酶抑制药醋甲唑胺能减轻ET患者的震颤，尤其是头部和言语震颤，每日平均剂量200mg，常见不良反应有嗜睡、恶心、厌食、麻木和感觉异常等。但最近的两项双盲、安慰剂对照研究未能证实醋甲唑胺的疗效。另一碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺也曾试用于治疗ET，但效果不肯定。（3）钙离子拮抗药：硝苯地平、尼莫地平和氟桂利嗪等钙离子拮抗药都曾被试用于治疗ET，但有关其疗效仍有争议。 （4）加巴喷丁（gabapentin）：是一种抗癫癎药，也被试用于治疗ET，但就其疗效仍有争议。虽然数项开放研究提示加巴喷丁能有效减轻震颤，但在另一项双盲、对照研究中未发现加巴喷丁比安慰剂具有更好的疗效。（5）其他：最近Melme等报道应用新型巴比妥盐类药物T2000 （1，3-dimethoxymethyl-5，5-diphenyl-barbituric acid）治疗ET有效，但具体尚待深入研究。此外异烟肼和可乐定，疗效均不肯定。适量乙醇对本病有一定的疗效。 手术治疗 药物治疗无效而震颤明显的ET患者可以给予手术治疗。目前，ET的手术治疗主要包括立体定向丘脑毁损术和深部丘脑刺激术（DBS）。最近美国学者的研究证实运动皮质脉冲刺激疗法治疗ET无效。1立体定向丘脑毁损术毁损丘脑腹中核或腹外侧核控制震颤。单侧丘脑毁损术可缓解90%以上患者的对侧震颤，长期疗效肯定，是一种安全、有效的治疗手段。对于药物治疗无效、严重的偏侧震颤患者可考虑丘脑毁损术。但约1/10的ET患者术后会出现构音障碍、平衡失调、对侧肢体无力、认知障碍和癫癎等。 2深部丘脑刺激术在丘