盐酸阿洛司琼合成工艺改进.doc

盐酸阿洛司琼合成工艺改进摘要 目的: 改进盐酸阿洛司琼的合成工艺, 以利于工业生产。方法: 以 2, 4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并4、 3- b 吲哚-1-酮, 然后甲基化, 再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果: 制得合格的盐酸阿洛司琼, 总收率38%。结论: 经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。关键词盐酸阿洛司琼; 合成; 工艺; 改进1前言盐酸阿洛司琼(A lo set ron, I)化学名为 2, 3, 4,5-四氢-5-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑4-亚甲基) -1H-吡啶骈 4, 3- b 吲哚-1-酮盐酸盐, 是葛兰素公司开发的全球第一个应激性肠道综合征治疗药, 于1999 年 8 月由 FDA 批准在美国上市, 上市后曾因引起严重的便秘而被撤销, 因其不可替代的治疗作用, FDA 于2002 年5 月重新批准其上市销售。文献报道的阿洛司琼合成有多条: 路线一是2, 4-哌啶二酮与N -甲基苯肼缩合、 环合, 与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得, 本法缺点是 4-氯甲基-5-甲基咪唑系由 4-羟甲基-5-甲基咪唑经四步反应制得, 路线较长, 且用到钠氢, 操作条件苛刻, 成本高; 路线二是以2-(1-甲基)吲哚-2-乙胺和 4-氯甲基-5-甲基咪唑的N -磺胺保护物为原料,经N -保护、强碱性条件缩合, 水解, 去N -磺胺保护等多步反应制得, 起始原料制备工艺复杂, 过程中用到三氟醋酐, 钠氢, 光气, 三氯化铝等多种成本较高或毒性、 腐蚀性很强的试剂; 路线三前几步反应同路线一, 只是缩合后与碘进行自由基碘代, 水解, 再在醋酸铅、 三苯基膦和一氧化碳存在下环合, 水解而得, 路线长, 收率低, 试剂成本高, 且有重金属污染。文献报道的合成路线是以 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯(II)与N -甲基苯肼缩合得到 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III ) , 再采用 Fis-cher 吲哚合成法在硫酸中环合得制 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并 4、3- b 吲哚-1-酮(IV ) , 然后与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合制得阿洛司琼(见图 1)。该路线步骤少, 条件较温和,收率较高, 有工业生产潜力。但原工艺中 II与N -甲基苯肼缩合在酸性条件下水解后用氢氧化钠溶液调至中性, 其反应时间较长; 我们在实验中革除加碱中和的步骤, 使反应在酸性条件下顺利完成, 简化了操作简单。III的环合按文献在浓硫酸中进行时有剧烈放热现象, 容易冲料, 后处理时反应混合物难于分散, 放热也很剧烈, 操作极为不便, 经试验, 我们选择在硫酸-醋酸混合溶液中反应, 可有效避免冲料现象, 且使加料、 后处理操作易于进行。经改进的工艺操作简便, 比原工艺更易于工业化生产。1 合成路线2实验部分1) 5, 6-二氢-4-(N -甲基-2-苯肼) -2 (1H ) -吡啶酮(III )将 2, 4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯4 ( 87 g, 0.45mo l)溶于水(350m l)中, 搅拌下慢慢加入(38m l)浓盐酸(溶于 100m l 水中) , 外温 110回流 1 h, 冷至室温, 加入 95%乙醇(150 m l) , 慢慢加入N -甲基苯肼(55 g, 0.45 mo l) , 继续搅拌, 渐有固体析出, 1 h后补加水(200m l) , 滤出固体, 乙醇重结晶, 干燥, 得浅黄色固体(III ) (86 g, 86% ) ,mp: 164-165。3) 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并 4, 3- b 吲哚-1-酮( I V )冰水冷却搅拌下, 将III(76 g, 0.35 mo l)与醋酸(150m l)混合, 慢慢加入到浓硫酸(150m l)中(控制温度不超过 20 ) , 加毕, 室温搅拌过夜, 冰水冷却下慢慢倒入 2 mo l/ L 氢氧化钠(1.35 L )中, 搅拌 30m in, 过滤, 水洗, 乙醇重结晶, 真空干燥, 得浅黄白色固体(IV) (48 g, 68% )mp: 240-242(文献3 240 245 )。5) 2, 3, 4, 5-四氢-5-甲基-2- (5-甲基-1H-味唑-4-基) 甲基-1H-吡啶并 4, 3-b 吲哚-1-酮盐酸盐(盐酸阿洛司琼)将IV (50 g, 0.25 mo l)、 p -T sOHH2O (45 g,0.3 mo l、 4-羟甲基-5-甲基味唑盐酸盐 25 g,N -甲基吡咯烷酮(250m l)混合物慢慢升温至 125 130 ,氮气保护下, 反应5 h, 补加2, 4-羟甲基-5-甲基味唑盐酸盐(15 g) , 继续反应 5 h, 补加 2, 4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐(5 g) , 再反应 5 h, 冷至室温, 加入水( 100m l) , 慢慢倒入 8%碳酸氢钠(750m l)中, 放入冰箱冷却过夜, 过滤, 水洗, 得浅白色固体。 将所得固体悬于 95%乙醇中(1000 m l) , 加热至 40 50 ,加入浓盐酸(35m l) , 完全溶解后渐有固体析出, 冰水冷却搅拌 30 m in, 过滤, 减压干燥, 得土白色固体(I ) (54 g, 65% ) , 供精制。6)盐酸阿洛司琼的精制取盐酸阿洛司琼粗品(45 g) , 悬于无水乙醇( 800 m l)中, 加热近沸, 加入水(100 m l)至全溶, 加入活性炭(5 g) , 加热回流30 m in, 趁热过滤, 滤渣用乙醇(50 m l)洗, 合并滤液, 放入冰箱冷冻析晶, 过滤, 减压干燥, 得白色到类白色晶体36.5g (81% )。IR (KB r, T , cm - 1) : 3430, 3106, 3010, 2986,2400- 2820, 1340, 1492, 1574。1H2-NMR (DM SO - d6,D) : 2.36 ( s, 3H ) , 3.08-3.13 ( t, 2H ) , 3.70 ( s,3H) , 3.72-3.74 ( t, 2H) , 4.66 ( s, 2H) , 7.13-7.22(m , 2H ) , 7.48-7.51 (q, 1H ) , 7.93-7.97 (q, 1H ) ,8.96 ( s, 1H) , 14.62 (b rs, 2H)。参 考 文 献1Gavin JK, RussellMH. Gr-68755 hydroch lo ride J . D rug s ofthe Fu tu re, 1992, 17 (8) : 660-66412Coates IH, No rth PC, A lec, et al . P reparat i on of ( i m idazo lylmethyl) oxoheterocyclo indo-les as 52-HT3 antagonists P . EP:306323, 1989-03-081(CA 1989, 111: 153800w )3W h itehead, John W illiam F rank. P reparat i on of 2, 3, 4, 5-ter-t rahydro21H2 pyrido 4, 3-b indo l2 ones p . EP: 458624, 1991