综述第二稿.doc

NSE、S100B蛋白、MBP、GFAP与缺血性脑卒中的相关性摘要：神经元特异性烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白、髓鞘碱性蛋白(MBP)及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)均是脑组织损伤后的生化标志物，可全面反映神经元、胶质细胞、神经髓鞘膜及星形细胞的损害程度，为判断急性缺血性脑卒中后中枢神经系统受损状况提供了定量信息，对判断预后有一定指导意义，并可为早期治疗提供帮助。关键词：神经元特异性烯醇化酶，S100B蛋白；髓鞘碱性蛋白I胶质纤维酸性蛋白；缺血性脑卒中脑卒中导致中枢神经系统(CNS)病变时可出现神经系统相关蛋白标志物的异常改变。目前缺血性卒中的诊断主要依靠患者的临床表现和相应的影像学结果。但对于重症患者，特别是置入起搏器或支架的患者，需要持续吸氧治疗的患者，往往不能接受及时的影像学检查，如磁共振成像（magnatic resonance imaging,MRI）。越来越多的学者开始寻找特异性神经化学指标，以明确缺血性卒中造成的脑损害情况。很多研究认为神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、S100B蛋白、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)与胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)可分别作为神经元、脑胶质细胞、少突胶质细胞髓鞘、星形细胞的特异性蛋白，在缺血性脑血管病变时均有不同程度升高，其升高程度与病情严重程度及预后密切相关，并可作为指导临床治疗的客观指标。1 NSE烯醇化酶广泛分布于人体各种组织细胞中，是在细胞能量代谢过程中参与糖酵解途径的关键酶。其主要 作用是催化糖代谢过程中的2-磷酸甘油酸转变成2-磷酸烯醇式丙酮酸，而2-磷酸烯醇式丙酮酸可在丙酮酸激酶的作用下生成丙酮酸，与还原型辅酶、乳酸脱氢酶作用生成乳酸。现在可以知道烯醇化酶有5种形式组成，分别为，五种同功酶1，这其中的型烯醇化酶特异地存在神经元细胞或神经内分泌细胞，被成为神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）。NSE在脑组织神经元细胞中含量较高，大概占脑皮质烯醇化酶的40%-65%2。目前神经元特异性烯醇化酶的基因序列及氨基酸序列已被明确。其中亚基的三维结构为神经元特异性烯醇化酶的活性位点所在，它包括大约300个氨基酸的8个/管状结构及130个氨基酸的N端区域，其中的链处于管状结构的核心部位，在其周围环绕着螺旋3。神经元特异性烯醇化酶的基因分析揭示其由独立的基因编码，而在其他神经胶质细胞和其他脑神经组织中不含有神经元特异性烯醇化酶。正常体液中NSE含量甚微，呈相对稳定性。而在缺血缺氧状态下细胞膜的完整性被改变，导致了神经元的坏死及髓鞘崩解，这时细胞内的大量蛋白质溢出到间质，因为NSE不结合与细胞内的肌动蛋白，极易释放出细胞，所以神经元坏死后细胞内的NSE进入脑脊液，使脑脊液中的NSE浓度明显增高；脑梗死导致缺血缺氧性脑损伤时破坏了其血脑屏障，进而通透性增加使脑脊液中的NSE进入血液，致使血清中的NSE水平升高4。NSE本身是一种大分子物质，其分子量780KD，理化性质稳定，这一特性使其易于检测，同时在免疫特征上，NSE的各型之间无免疫交叉，各型之间的免疫学特征不同，并且具有独立的基因编码5，这些特性使NSE成为评价脑损伤的一个可靠指标。又因血中NSE的含量比脑内至少低30倍，脑胶质细胞和其他脑神经组织不含NSE，故血中NSE水平可作为脑中神经元坏死的客观指标6。脑梗死时神经元细胞受损，NSE从神经元细胞中漏出进入血液。血清NSE升高的水平可以反映脑组织神经细胞受损的范围和程度，脑组织损伤的越重，破坏越多，血清NSE升高水平越高7。有动物实验结果显示，脑缺血后脑脊液中NSE升高，且与梗死灶体积呈正相关关系8。Schaarschmidt9等研究证实NSE水平变化与梗死面积呈明显正相关，梗死面积愈大NSE增高程度愈明显。Herrmann10等证实血清中NSE含量与CT扫描显示的脑损伤的范围成正相关。因此血清NSE水平可较好地反映急性脑梗死脑损伤程度。Mckeating等证实血清中NSE浓度越高，患者预后越差。在进展性脑梗死时，在临床症状和其他指标变化之前，就可以监测到血清中NSE水平再次上升或剧增，所以监测血清中NSE水平有助于了解脑梗死的病情变化11。陈俊等12报道，不同部位脑梗死患者血清NSE峰值水平不同，其中基底节区为最高，脑干为最低。这是因为脑梗死时基底节区和脑叶的病灶受损范围常常比较大，神经元细胞死亡的就较多，NSE由细胞中释放至血液和脑脊液的也多。因此用血NSE水平可做为评估脑梗死大小、脑缺血程度和药物疗效的量化指标，并协助判断预后13。有国外研究证实脑梗死后血清中NSE水平可出现两个峰值9,14，在脑梗死后24小时出现第一个峰值，血清中NSE水平较低，并且恢复的也较快，这是为脑梗死初期脑神经元的损伤所致；在脑梗死后72-96小时出现第二个峰值，该峰值可持续9-11d，血清中NSE水平恢复较缓慢，为血管源性脑水肿和细胞毒性及再灌注脑损伤所导致。国内相关研究也同样发现15，在发病后得48小时内出现了血清NSE水平的升高，这表明在脑梗死早期脑组织中的神经元细胞受损死亡，其细胞膜的完整性受到破坏，使细胞内的NSE释放至血液；在脑梗死的第3-4天血清中的NSE水平为最高；推测与神经元细胞的破坏以及继发性的脑水肿、脑缺血在灌注损伤等有关系。病程中监测患者血清NSE水平可以反应患者颅内压的高低，可做为指导临床合理使用脱水药物等治疗的一种监测手段16。随着脑梗死患者病情的好转，血清中NSE水平逐渐下降，在脑梗死后第10-14天时血清NSE浓度下降；至脑梗死后28天可基本恢复正常；这符合脑梗死的病理过程。另外经研究发现第2个峰值NSE水平能更准确反映脑梗死体积，与最终脑损伤严重程度一致。 在脑缺血早期CT或MRI不能显示其责任病灶。早期的临床检查也难以判断是否为短暂性脑缺血发作。但是在脑缺血早期就可以明确检测到血清NSE水平的升高，并结合连续的监测血清NSE水平作为判断脑组织损害的敏感指标17，帮助判断脑组织损伤的程度和监测脑梗死病情的变化，为临床的治疗和判断患者的预后情况提供依据。这可在一定程度上弥补CT或MRI的不足。2 S100B蛋白S100B的特性1965年，Moore等【a1】首先在牛脑组织中发现S100蛋白，因该蛋白在中性饱和硫酸铵中100%溶解而得名。S100蛋白是一种小分子酸性钙结合蛋白，相对分子质量为1012 k，有A和B两种亚型18，存在于脑、横纹肌、心脏和肾脏中。3070岁健康人血清S100蛋白的中位数水平是0.06g/L19。S100A包括S100A1S100A13，主要与肿瘤相关。其中S100A12可能是构成细胞骨架的元素，在细胞内参与调解细胞骨架和细胞膜之间的相互作用，在细胞外，参与内皮细胞和炎症细胞的炎症活动。S100B对于中枢神经系统中的星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞高度特异20-21，与神经细胞衰老的病理过程相关，在Down综合征和Alzheimer病研究中曾有所报道21-22。在细胞内，S100蛋白发挥多种作用，如蛋白质磷酸化调节，生物酶活动，转录因子，钙调解平衡，以及细胞的增殖和分化。在细胞外，S100蛋白可以刺激神经细胞存活和/或分化，还能促使星 形胶 质细胞增殖，间接引起 神经元以细胞凋亡形式死亡，并刺激或抑制炎症细胞活动。目前已经鉴定出炎症细胞和神经元细胞表面存在一种受体加速糖化终产物受体the receptor for advanced glycation end products，RAGE），可以通过识别炎症细胞和神经元上的S100A12和S100B，传导S100A12和S100B效应。目前，S100蛋白作为卒中、颅脑损伤、肿瘤脑转移和心脏手术后中枢神经系统并发症的有效指标已有报道23。卒中是累及脑的急性事件。S100蛋白在卒中患者中的研究已经受到关注。研 究证实在 血清S10 0B水平和急性缺 血性卒中患者的梗 死体积 之间存在显著相关性，梗 死体积大小的变化可以通过S100B动态变化 直接反应24组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissueplasminogen activator，rt-PA）治疗卒中患者影像学资料进行的分析显示：rt-PA治疗组病变体积明显较小25。Schellinger等26发现大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）卒中后5 d血管再通组MRIT 2加权像相上梗死体积明显较小。Molina等27于卒中后57 d进行颅脑计算机断层显像（computer tomography，CT）复查，发现6 h内获得完全血管再通的患者平均梗死体积（2418）ml，而6hMCA仍然闭塞的患者梗死体积是（13280）ml。在此基础上，Foerch等28对23例MCA M1段急性闭塞的患者根据个体情况分别给予静脉溶栓（rt-pA）和动脉溶栓(尿激酶)，同时监测血清S100B，发现卒中后48-96h内S100B低于0.4g/L，可以精确地说明在发病后6h内血凝块成功被溶解，MCA获得了早期和充足的再灌注。因此，在超早期缺血性卒中溶栓研究中，S100B的动态监测可以做为监测血块是否完全溶解的简易可靠指标。研究发现，神经功能的恶化与S100B的逐渐增高有关，而神经功能的恢复与S100B的降低有关。这些资料证实，除了临床和神经影像学信息以外，血清S100B在急性缺血性卒中可以作为有效的监测指标29-31。Michael等15证实蛋白S100B水平和卒中后90 d的神经功能缺失显著相关。包括入院时和早期临床表现，脑血管情况和颅脑CT结果在内的多变量分析发现，卒中后48 h时间点上S100B水平高于0.2g/L，预示卒中患者发病后90 d功能预后较差。另外，Foerch等30研究发现血清标志物S100B能够预测急性MCA闭塞患者恶性缺血病 程。这一发现可以 提高有脑疝危险患者的鉴别。由急性MCA近端闭塞导致的梗死通常伴随具有占位效应的脑水肿并继发高死亡率的小脑幕 疝。研 究发现 起病12 h的S10 0B 值0.35g/L预示恶性缺血，敏感度75，特异度80。24 h的S100B值1.03g/L预示恶性缺血，敏感度94，特异度8330。所以S100B能够预测这一恶性缺血病程，从而帮助临床医师 更好的掌握手术时 机。近年来的另一项研究表明：溶栓治疗前血清S100B升高的患者溶栓后出血转化的几率增高，该研究报道溶栓治疗前血清S100B0.23g/L，可能发生严重脑实质内出血，其敏感性是46%，特异性是82%31。因此，对S100B的监测有利于临床医师更好的选择溶栓病例。S100B升高机制血清S100B的升高主要由于外伤和脑缺氧或缺血造成大面积脑损伤，继发血脑屏障破坏引起，一部分是由于系统性缺氧或外伤造成组织损伤，其升高程度依赖于复苏时间。从病理生理学角度，急性缺血性卒中造成血脑屏障破坏，S100B通过受损的血脑屏障孔隙泄漏出来，释放到血清中，进而造成脑细胞死亡。因此血清S100B和梗死体积具有显著的相关性。梗死体积大的患者血清S100B变化幅度增大。急性梗死体积的大小与小脑幕疝发生风险高低有关，弥散加权像上病灶已经被证实可以预测梗死的恶性病程32-33。Foerch等30研究发现梗死体积177ml可预测恶性病程，敏感度88，特异度77。相反，非恶性梗死病程，由于具有较好的血液供应，梗死的范围较小，则S100B只有平坦的动态变化。因此S100B血清动态变化可以预先反映最终梗死体积实际大小。在MCA再通和S100B动态变化之间最显著的联系是梗死体积。以往的研究揭示S100B峰值或曲线下面积和梗死体积之间具有显著的30定均需要连续的多个血样的分析。不过在卒中发病后4896 h内测得的任一S100B值对于最终的梗死体积和早期MCA再通至少和曲线下面积具有一样的预测价值28。S100B应用的局限性当进行早期指标研究预测预后时，最关键的是测定此指标的时间，卒中最初24h内不是测定S100蛋白最理想时机。研究证明：只有卒中24h后测定的血清S100B与神经功能缺失程度和最终的梗死面积具有显著相关性31。国外研究资料显示卒中症状出现后810h血清S100B浓度逐渐升高，峰值出现在起病后72h，96h以后持续下降35。峰值的延迟使血清S100B的临床应用受到限制。虽然血清S100B有利于鉴别危重的缺血性卒中患者，包括有脑疝风险的患者，以及溶栓治疗后有脑出血转化的患者。但是，根据MRI的弥散加权像（diffusion-weighted imaging，DWI）测得的梗死面积预测缺血性卒中并发症更敏感。Oppenheim等32发现在DWI上的梗死体积145cm3，提示患者有恶性脑水肿高风险（敏感性100%，特异性94%）。所以对于有条件的医院，MRI仍然是较好的预测手段。由于缺血性卒中的病因不同，患者间的个体差异，许多因素影响神经功能预后，具体并不能完全代表患者的预后。而且，由于许多组织释放S100B，测定非急性期而不是急性期S100B浓度可能有较好的预测价值，但是此观点存在争议36。S100B发展前景虽然S100B存在诸多局限性。但是，S100B与梗死灶面积和神经功能均有较好的相关性。能够预测恶性缺血性卒中病程，并帮助评估急性缺血性卒中的预后。对MCA近端急性闭塞的患者进行溶栓治疗，S100B的动态监测还可以做为血凝块成功溶解和MCA获得早期再灌注的可靠指标28。因此，今后S100B作为卒中溶栓研究的次级终点应该受到推广。需要在更大样本量中证实以往的研究结果，并揭示S100B早期适应证；以及S100B是否能够应用于更远端血管闭塞时，监测血栓溶解情况；探讨S100B是否能用于神经保护剂疗效的评估。3 MBP CNS髓鞘由蛋白质(2030)和脂质(7080)构成，MBP是其中主要的蛋白质，是不含糖和脂质的单纯蛋白质，约占髓鞘蛋白质总量的30。MBP位于髓鞘脂浆膜面，与髓鞘脂质紧密结合，可维持CNS髓鞘结构和功能的稳定，在神经纤维中起绝缘和快速传导作用，其水平变化可反映脑白质少突胶质细胞髓鞘损伤的严重程度，是CNS损害和急性脱髓鞘的客观生化指标37，对判断病情严重程度和预后有重要意义。而PNS施万细胞可合成P1碱性蛋白，其理化及免疫特性与CNS中的MBP完全相同。已有研究报道，测定脑卒中患者血清MBP水平的变化可反映脑实质损害与BCB破坏的程度，结合影像学结果对判断脑卒中的病情和预后有较好的临床价值38-39。4 GFAPGFAP富含谷氨酸和天冬氨酸，是一种相对分子质量为5000052000的酸性蛋白，属细胞骨骼蛋白，以中间微丝蛋白和可溶性蛋白两种形式存在于胶质细胞胞浆中，是星形胶质细胞的主要成分之一，也是星形细胞的标志蛋白，在星形细胞中有丰富而特异性的表达。正常情况下GFAP受星形胶质细胞的动力调节，因此其表达增强可作为星形胶质细胞活化的标志。脑梗死后神经元减少同时伴反应性星形细胞增殖，且在脑梗死后1周达高峰，而星形细胞增殖程度和脑梗死后脑组织病变程度可用GFAP表达水平进行评价40。有研究41发现，缺血性脑卒中患者发病6h后血清GFAP水平开始增高，48h后增高明显，且GFAP水平与神经缺失症状和脑梗死体积呈正相关，并可预测3个月后瘫痪肢体神经功能恢复程度。5 NSE、S100B蛋白、MBP、GFAP联合检测在缺血性脑卒中的意义脑梗死导致的CNS损伤是广泛性的，除脑血管外，神经元、各种胶质细胞及髓鞘均可有不同程度损害。而NSE、S100B蛋白、MBP、GFAP分别是神经元、脑胶质细胞、少突胶质细胞髓鞘、星形细胞的特异性蛋白，仅测定其中之一并不能全面判断脑损伤程度。另外，上述指标的特异性是相对的，目前尚未发现CNS的绝对特异性标志物，其灵敏度多方报道也不尽一致。因此，越来越多实验开始对上述指标进行不同组合的联合检测。美国国立研究院神经功能缺损与卒中研究中心进行了一项有关重组组织性纤溶酶原激活物(recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)治疗脑卒中的研究。他们运用ELISA技术检测了359名新发缺血性脑卒中患者的血清NSE、S100B蛋白和MBP水平，结果发现其24h峰值水平与美国国立卫生研究所脑卒中评分(national institutes of health stroke scale，NIHSS)呈正相关(NSE：r=0.186，P00001；S100B蛋白：r=0.117，P=0.032；MBP：r=0.263，P0.0001)，血清MBP、S100B蛋白峰值水平与CT所示病变体积呈正相关(MBP：r=0.209，P00001；S100B：r=0239，P1.0 ugL、MBP水平8.0 ugL、NIHSS12分均提示患者预后不良；S-100蛋白、MBP血浆水平与梗死体积、神经功能缺损程度均呈正相关(P0.01)。因此认为，S-100蛋白、MBP水平可作为缺血性脑损伤尤其是大面积脑梗死早期诊断指标。何国厚等42的研究进一步证实，ACI患者早期脑特异性蛋白水平与NIHSS评分及梗死体积呈显著正相关，梗死体积越大、病情越重，神经元坏死、胶质细胞凋亡、髓鞘脱失程度也越重，而且S-100蛋白、NSE、MBP水平也越高；S-100B蛋白、NSE持续水平下降缓慢，被认为是脑组织再灌注损害的表现43；梗死部位不同，特异性蛋白水平亦不同。Herrmann等44研究发现，血清S100B蛋白、GFAP水平与梗死体积有关(S100B蛋白：r=0.957。P0.0001；GFAP：r=0.955，P0.0001)，与出院时NIHSS值相关(S100B蛋白：r=0.821，P=0.0002；GFAP：r=0.717，P=00003)，并与发病后第4天Barthel指数最具相关性(S100B蛋白：r=0.621，P0001;GFAP：r=0.655。P0.001)。另外S100B蛋白、GFAP还与脑卒中类型有关，而GFAP可作为腔隙性或面积较小脑梗死患者的更加灵敏的指标。NSE、S100B蛋白、MBP既可作为急性脑卒中患者病情判断、预后评估的指标之一，也对早期脑梗死与短暂性脑缺血发作的鉴别诊断有一定价值，尤其适用于无法进行影像学检查的脑卒中患者45 。6 结语缺血性脑卒中的预后与年龄、梗死体积、神经功能缺损症状、格拉斯昏迷指数(Glasgow Coma Scale，GCS)、并发症等因素关系密切，但有关从临床生化角度判断脑梗死预后的研究报道很少。随着急性脑血管病发病率增高，医学专家正积极寻找能有效评估脑梗死病情及预后的血清学指标。由于NSE、S100B蛋白、MBP、GFAP存在于不同脑组织中，能反映不同脑组织损伤情况，故联合检测上述指标对全面了解脑梗死后脑组织损伤程度、评价预后及指导临床治疗并无统一结论，尚有待进一步深入研究。【参考文献】【1】Fouge rousse F, Edom-vovand F,Merkulova T,et al. 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