第八讲 厂房与设备.doc

GMP培训材料 第 18 页 共 18 页第八讲 厂房与设备提纲：1、厂房的总体设计与要求（1）法规依据； （2）厂址选择；（3）厂区规划布置；（4）厂房的设计要求； （5）施工中的GMP管理与监督；（6）厂房室内装修要求。2、空气洁净技术（1）尘埃与人类生活的关系； （2）厂房的洁净级别及换气次数要求；（3）换气次数与洁净级别的关系；（4）空气净化环境分类及要求；（5）生物洁净技术； （6）洁净室形式分类；（7）空气净化滤器及系统组合；（8）洁净室净化系统设计。3、药物制剂生产车间的设计和管理（1）无菌制剂及灭菌制剂生产车间的设计和管理；（2）非无菌制剂生产车间的设计和管理。4、实验动物房的设计与要求（1）法规依据； （2）实验动物分级及其标准；（3）动物房一般环境因子控制范围 ；（4）动物房设计的基本要求；（5）实验动物标准问题。5、设备管理（1）设备的设计、选型与安装；（2）设备的清洗；（3）设备的维修与保养； （4）设备的管理制度。6、计量管理（1）计量的基本概念；（2）法定计量单位；（3）计量管理的重要性。药品生产企业应有与生产品种和规模相适应的足够面积和空间的生产建筑、附属建筑及设施。硬件包括厂房与设施、环境、设备、检测手段、仓库等。硬件是否符合GMP，直接影响到药品质量，而硬件的优劣在一定程度上取决于设计质量。第一节 厂房的总体设计与要求厂房设计必须按照GMP等法规标准，从药厂总体布局、分区分布、内部工艺流程、空气净化级别等方面进行设计，重点放在防止药品生产中污染、混药和差错事故的措施上，确认设计方案。由设计单位按要求设计出图纸，最后由医药、卫生、环境、消防等部门进行图纸审查论证，制定出管理基准后进行施工。1、法规依据按照GMP要求进行的厂房设计是一项技术性很强的工作，厂方（包括洁净厂房）设计必须符合国家有关部门颁发的技术法规，符合实用、安全、经济的要求，注重节约能源和保护环境。新开办的药品生产企业必须符合GMP标准并具有新药或者国家重点发展的药品品种。新开办的药品生产企业及新建、改建、扩建的药品生产车间应进行立项审查。其材料包括：项目的可行性报告；企业（车间）的地理位置图（应标明企业或车间周围的建筑物及环境状况）；企业的平面布局图（标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等）；生产车间平面布局图（标明人流、物流洁净区洁净级别、洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等）。省药品监督管理部门收到全部材料（一式两份）后，在一个月内组织药品监督员及有关专家对项目进行论证。论证通过后，由企业送交医药设计部门进行土建设计。2、厂址选择从总体上来说，制剂药厂最好选在气候适宜，空气清新、绿化多的城市郊区，避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的区域。规范第八条指出的“药品生产企业必须有整洁的生产环境”，环境包括周围的环境，室内环境。药厂选址应注意到周围几公里以内无污染排放源，水质未受污染，大气降尘量小，特别是避开大气中二氧化硫的空气，场地、水质应符合生产要求，生产厂房及周围应无污染源。3、厂区规划布置（1）总体布局规范第八条指出：“生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍”。根据这个规定，在建新厂时或老厂规划改造时应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置。厂区按生产行政、生活和辅助区划区布局。要有适用的足够面积的厂房进行生产和质量检定工作，保持水、电、汽供应良好。洁净厂房应避免污染，在总体布局上，严重空气污染源应处于主导风向的下风侧。厂区规划要考虑到主车间和辅助车间的平面布置，人流、物流通道分开，洁净厂房周围道路宽敞，能通过消防车辆。道路应选用整体性好，发尘少的覆面材料。工艺布局遵循“三协调”原则，即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调。洁净厂房宜布置在厂区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的地段，与市政交通干道的间距宜大于50米，在总体布局上应注意各部分的比例适当。对工艺流程布局要注意以下几点：洁净厂房中人员和物料的出入门必须分别设置，原辅料和成品的出入口分开。极易造成污染的物料和废弃物，必要时可设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽是要短；人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化室和设施。净化室的设置要求与生产区的洁净级别相适应；生产区域的布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返；操作区内只允许放置与操作有关的物料，设置必要的工艺设备。用于制造贮存的区域不得用作非区域内工作人员的通道；人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内，必需设置时，电梯前应设气闸室。要满足工艺条件的前提下，为提高净化效果，有空气洁净度要求的房间宜按下列要求布局：称量室宜造近原辅料库，其洁净级别同配料室；不同洁净级别的房间或区域宜按空气洁净度的高低由里及外布置；空气洁净度的房间宜相对集中；不同空气洁净度房间之间相互联系要有防止污染措施如气闸室、空气吹淋室或传递窗（柜）。原材料、中间产品存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。原材料、中间产品和成品存放区面积要与生产规模相适宜。生产辅助室要求如下：称量室外宜靠近原辅料库，其洁净级别同配料室；设备及容器具清洗室100000级区的清洗室可放在本区域内，100级、10000级区内的设备及容器具清洗室宜设在本区域外，其洁净级别可低于生产区一个级别；清洁工具洗涤、存放室应设在洁净区域外；洁净工作服的洗涤、干燥室的洁净级别可低于生产区一个级别，无菌服装的整理、灭菌室洁净级别与生产区相同；维修保养室不宜设在洁净生产区内。人员净化室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、洁净工作服室和气闸室或空气吹淋室等。厕所、淋浴室等生活用室，可根据需要设置，人员净化用室和生活用室的洁净要求应由外到内逐步提高，洁净级别可低于生产区。对于要求严格的洁净区，人员净化用室和生活用室的洁净要求应由外到内逐步提高，洁净级别可低于生产区。对于要求严格的洁净区，人员净化用室和生活用室不应布置在同一层。人员净化室和生活用室应符合下列要求：人员净化室的入口处应有净鞋设施；100级、10000级洁净区的人员净化室中，存放外衣室和洁净工作服室应分别设置，外衣存衣柜和洁净工作服柜按最大班人数每人一柜；盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装烘干器，水龙头按最大班人数每10人设1个，龙头开启方式以不直接用手为宜；有空气洁净度要求的生产区内不得设厕所；淋浴室可以不作为人员净化必要措施；为保持洁净区域的空气洁净度和正压，洁净区域的入口处应设置气闸室外或空气吹淋室时，宜按最大班人数每30人设一台。洁净区域工作人员超过5人时，空气吹淋室一侧应设旁通门。人员净化室和生活室的布置应避免往复交叉。安全出口的数量在每一生产层（或每一洁净区域）不应少于2个。物料净化用室宜包括物料外包装清洁处理室、气闸室或传递窗（柜）。气闸室外和传递窗（柜）的出入门应有防止同时打开的措施。厂房的设计应考虑设置能防止昆虫或其他动物进入的设施。（2）绿化的总体布局洁净厂房周围绿化，尽量减少厂区内的露土面积。宜铺植草坪，种植对大气不产生有害影响的树木。GMP要求生产区内及周围应无露土面积。制剂药厂绿化采用大片草坪有显著作用。种植树木以常青树为主，不宜种花，因为花开时有花粉飞扬，会造成污染。绿化面积最好在50%以上，建筑面积为厂区面积的15%30%。不能绿化的道路应铺成不起尘的水泥硬化地面，暂时不能绿化的空地也应采取措施，杜绝尘土飞扬。厂区内道路必须人流、物流分开，两旁植上常青的行道树。4、厂房的设计要求洁净厂房系指制剂、原料药、药用辅料和包装材料生产中有空气洁净度要求的厂房。新厂房设计必须符合GMP要求，旧厂房改造时应从实际出发，充分利用已有的技术设施，符合GMP的原则下因地制宜。厂房设计注意以下几点：（1）药厂必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染。（2）生产-内酰胺结构药品的厂房与其他厂房严格分开，生产青霉素类药品的厂房不得与生产其他药品的厂房安排在同一建筑物内。（3）激素类、抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备；厂房应装有防尘及捕尘设施；空调系统的排气应经净化处理。（4）生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一厂房内进行，其贮存要严格分开。（5）药材的前处理、提取、浓缩（蒸发）以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，不得与其制剂生产使用同一厂房。（6）厂房设计要求合理，而且达到生产所要求的质量标准，还应考虑到扩大生产的拓展可能性和变换产品的机动灵活性。（7）厂房要规定一定的洁净要求，并应与所实施的操作相一致。洁净度高的工序应布置在室内上风侧，易造成污染的设备应靠近回风口。（8）生产区应有足够的平面与空间，有足够的地方合理安放设备和材料，有条理地进行工作，从而防止不同药品的中间体之间发生混杂、交叉污染，并防止遗漏任何生产或控制步骤事故的发生。要合理考虑下列房间的面积：存放待验原料、中间产品的面积；中间体化验室面积；设备清洗面积（若为单独一个房间，则应与使用设备的房间洁净级别相同）；清洁工具间面积；原辅料的加工、处理面积（可安排在仓库附近）；存放待处理的不合格的原材料、中间产品的面积，以免错误投产。对仓库面积的安排，要注意到洁净厂房使用的原辅料、包装材料及成品待验仓库宜与洁净厂房布置在一起，有一定的面积。根据工艺流程，如品种较少，可将仓库与车间之间设置输送原辅料的窗口及输送成品的窗口或门，使运输距离最短。如生产品种较多，可将仓库设于中央通道一侧，使之方便地将原辅料分别送到各生产区及接受各生产区的成品，多层厂房一般将仓库设在底层，或紧贴多层建筑的单层房内。（9）有相应措施来保证不同操作不在同一地区同时进行。例如，不同药品的包装流水线应分开或设置屏障，并保持足够的间距。（10）设置专门称量室，要求其洁净级别与生产区相同。（11）洁净级别相同的房间要有防污染措施，如设置必要的气闸，风淋室，缓冲间及传递窗等。在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施；在有窗的厂房中一般应将洁净级别高的房间布置在内侧或中心部位，若在布置时需要将无菌室安排在外侧，最好有一封闭式缓冲走廊；物料入口应单独设置，传递路线应尽量短；物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，物料入口处要设置清除外包装的房间；无菌生产所需的物料，经无菌处理后再从传递窗或缓冲室中传递；有与生产洁净级别要求相适应的中间产品、待包装的产品贮存间。（12）洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料，对于无菌室等洁净级别高的房间，所用装修材料还须经得起消毒、清洁和冲洗。（13）厂房应能防止昆虫、鸟类、鼠类等动物的进入。（14）厂房内的墙壁与天花板、地面的交界处宜做成弧形。（15）厂房内的照度一般不低于300勒克斯（lx）。（16）厂房内安装的洗手池、下水道的位置应适宜，不得对药品生产带来污染。下水道开口位置应对厂房的洁净级别影响最小，并有避免污染的措施。（17）生产和贮存场所应设置能确保与其洁净级别相应的温度、湿度和洁净度的设施。空调净化机房的安排，宜紧靠洁净区，使通风管道路线最短，空调机房也可设于车间上部技术夹层内，或直接设在几个洁净区之间，或设于车间层顶上、或设于车间下部。对于多层厂房的空调机房宜采用每一层设一个空调机房，最多采用两层设一个。这样可以减少上下穿行大面积通内管道占用的面积，简化同道布置。空调机房位置的选择一定要根据工艺布置及洁净区的划分安排最短捷、交叉最少的送风管道，这对多层厂房的技术夹层更重要，因技术夹层不可能很高，而各专业管道较多，作为体积最大、线路最长的风道若安排不好，将直接影响基他管道的布置。（18）原辅料、中间产品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中的污染。（19）坚持药厂各车间流水线仅生产药品的原则。（20）全车间的人流、物流简单、合理。避免人流、物流混杂，控制人员出入和物料运输，无关人员或物料不得通过正在操作的区域。为了防止人流、物流的交叉污染，可采取下列措施：人、物分门出入。人、物流入口应尽量少，理想状态是人流、物流出入口各设一个，这样容易控制全车间的清洁度；人、物流分别进入各自的净化用室和设施，按规定人员净化程序进出；工艺布置应避免人、物交叉往返。室内只有放有关物料，不作为非操作区人物通道。为了更有效地保证洁净度，洁净区面积应尽量缩小范围，洁净级别也不宜大面积提高。尽可能采用有自净能力的设备，既是可保证环境又节省能耗。人、物不共用电梯，电梯不宜在洁净室内，否则，其前面必须有气闸室。所有厂房在设计时应尽可能防止检查人员或控制人员不必要的进入，其中100级洁净室环境应设计成从外面就能看见所有操作。关键灌装区域，如100级洁净工作台灌装区，应考虑安装物理屏障，以限制外人入内。车间内应尽量避免安装水槽和排水道，而无菌操作区则应绝对避免这样做。如确需安装，则考虑其位置，便于维护，并装有效的便于清洁的汽水阀并带有空气截止阀，以防倒流。更衣室应设计成气闸室，不同的更衣阶段能分开，使因服饰而造成的微生物污染和微粒污染减少到最低程度。药品生产所用的传递设备不得穿越不同洁净级别的厂房。除非对传送带连续灭菌（如用灭菌通道消毒）；灭菌后的物品应在有通风条件的地方储存，以便残余气体和化学反应的物质减少到规定的标准。（21）不同的生产工序的生产区，最好按工序先后次序合理连接。（22）采取适当措施，确保某一加工工序遗漏的可能性降至最低。（23）应有足够宽的过道，接合处注以标志以防混药。（24）管道尽量暗装并安排好暗敷管道的走向，要便于维修，维修地不被污染。管道可以和通风夹墙、技术走廊等结合起来。（25）下水管道大小合适，配有回水装置。（26）墙面易于清洁。（27）地面应耐受压力和撞击，可设置下水或其他除水的设施。（28）照明、通风适度，温度维持在适当的水平。（29）厂房内应有防盗和防暴力行为的保护性措施。（30）应根据所加工产品和具体工艺的性质，考虑操作人员的劳动保护设施。（31）应设置事故报警系统，安排好避灾路线，设置紧急出口。（32）在保证产品质量和工艺要求的前提下，洁净度高的房间区域宜靠近空调机房。洁净度相同的房间要相对集中。洁净度不同的房间之间相互联系要有防止污染措施，如风淋、气闸、缓冲间与传递窗。（33）洁净厂房内应设置与洁净级别相适应的卫生通道和生活设施，如：雨具存放间、管理室、更衣室、休息室、风淋室、清洁工具存放室和淋浴室、厕所等。卫生通道的洁净度应由外到内逐步提高。（34）应有无菌服装（特别是生产或分装青霉素类药物）的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求。（35）应有设备及容器具洗涤区。有洁净度要求的设备及容器具。其清洁区洁净级别与该设备所在房间级别相同。5、施工中的GMP管理与监督在施工中应成立以质量管理部门为主的由医药专业技术人员组成的GMP管理小组，其任务是与施工单位共同制订施工计划书，施工单位按施工计划和工程技术标准进行施工，并做好详细的作业记录。在施工中若发现对今后产品质量有影响的问题时，工程监理及时以报告书形式通知GMP管理小组，由GMP小组重新拿出新方案，使之达到工程技术标准。6、厂房室内装修要求（1）洁净厂房的主体应在温度变化和震动的情况下，不易产生裂纹和缝隙。主体应使用发尘量少、不易粘附尘粒、隔热性能好、吸湿性小的材料。洁净厂房建筑的围护结构和室内装修也都应选气密性良好。且在温湿度变化下变形小的材料。（2）墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起尘、不落灰、耐腐蚀、耐冲击、易清洗。在洁净厂房的装修的选材上最好选用彩钢板吊顶，墙壁选用仿瓷釉油漆。墙与墙、地面、顶棚相接处应有一定弧度，宜做成半径适宜的弧形。壁面色彩要和谐雅致，并便于识别污染物。（3）地面应光滑、平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐冲击，不积聚静电，易除尘清洗。（4）技术夹层的墙面、顶棚应抹灰。需要在技术夹层内更换高效过滤器的，技术夹层的墙面及顶棚也应刷涂料饰面，以减少灰尘。（5）送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送风、回风系统相适应，并易除尘。（6）洁净度10000级以上的洁净室最好采用天窗形式，如需设窗时应设计成固定密封窗。并尽量少留窗扇，不留窗台，把窗口面积限制到最小的限度。门窗要密封，与墙面保持平整。充分考虑对空气和水的密封，防止污染粒子从外部渗入。避免由于室内外温差而结露。门窗造型要简单，不易积尘，清扫方便，门框不得设门槛。第二节 空气洁净技术空气洁净技术是创造空气环境的一门技术。空气洁净度是指洁净环境中空气的含尘（微粒）程度。含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。1、尘埃与人类生活的关系灰尘中也有许多活的微生物，如细菌、真菌、尘螨等。酵母菌能把葡萄和大麦变成葡萄酒和啤酒，尘螨消化人体脱落的无数皮肤鳞屑，致病细菌给人类带来疾病，有益的细菌给人类带来健康据资料介绍，25%的伤口感染是空气中尘埃上附着的细菌引起的，抗生素生产中的污染有20%是由空气系统带入的。空气中细菌大小为0.55m,多数为1m（而病毒为0.030.5m）。一般是以群体存在，并大量附着在空气中的尘埃上，形成“生物粒子”。因此，在有尘粒存在的情况下，就可能有微生物的存在。采用空气洁净技术，不仅除去了尘埃粒子，也除掉了生物粒子。无疑，这对药品生产是有益的。中华人民共和国药典规定了大输液要做不溶性微粒含量检查。众所周知，如果大输液中不溶性微粒含量过多，将对患者造成危害，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等疾病发病率升高。因此，保证大输液生产环境的空气洁净，能够提高药品质量，保证人们用药安全有效。规范第五十四条规定了“进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带装饰物，不得裸手直接接触药品”，如在洁净区工作，化妆品的粉尘就会污染药品，影响质量；且化妆品中可能有汞、铅、砷等有毒物质，甚至有一定数量的细菌。2、厂房的洁净级别及换气次数要求洁净级别尘粒最大允许数/立方米微生物数最大允许值0.5m0.5m浮游菌/m3 沉降菌/皿100级3，50005110000级350，0002，0001003100000级3，500，00020，00050010300000级10，500，00060，000-15注：表中数值为平均值；沉降菌用90mm培养皿取样，暴露时间不低于30分钟。空气洁净度级别则以每立方米空气中最大允许微粒数来确定。动态洁净级别：是空气洁净度级别用操作时间内空气的计数含尘浓度来表示，美国联邦标准209C，取消了动态级别概念。静态的洁净度级别系统；指非操作状态下测定的计数含尘浓度。空态洁净度级别：以施工竣工状态（即房间内无设备）下测定的计数含尘浓度。3、换气次数与洁净级别的关系GMP（98版）对洁净室级别的换气次数未作规定。一般来说100级换气次数要达到垂直层流0.3m/s，水平层流0.4m/；10000级换气次数20次/h；100000级换气次数15次/h。我们可以根据换气次数（n）计算洁净级别和选择高效过滤器（净化器）的数量。通风量计算：Q=nV； 换气次数计算：n=Q/V； 净化体积计算：V=Q/n净化器数量计算：X=Vn/Q。 其中Q为总风量（m3/h）;n为换气次数（次/h）；V为净化体积（m3）；X为净化器的数量（块）。一般高效过滤器外规格为780mm780mm510mm,风量为600 m3/h。洁净车间温度控制在1826，相对湿度45%65%。100级灌装间采用全新风。4、空气净化环境分类及要求一般将工作间分为一段工作区、控制区、洁净区。国内洁净级别的测定在规范中未明文规定。但一般以动态测定为依据（国外有的按静态测定）。菌落数的测定以9cm双碟露置半小时。下表为洁净区空气净化环境分类与要求：洁净级别（级）尘埃菌落数工作服分类举例粒径(m)粒数(个/L)3000000.510500000沉降菌平均 15个/皿色泽或式样应有规定粉针剂轧盖工序,能热压灭菌的注射剂配制间，最终灭菌口服液药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。1000000.53500沉降菌平均10个/皿色泽或式样应有规定注射剂瓶子清洗工序,薄膜过滤设备的装配,能热压灭菌的注射剂瓶子烘干、注射剂浓配或采用密封系统的稀配；非最终灭菌药品轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗；非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。100000.5350沉降菌平均3个/皿色泽或式样应有规定无菌原料药品的结晶、干燥工序，不能热压灭菌的注射剂瓶子烘干，储存及粉针剂的原料过筛，混粉、分装、加塞、灌封冻干；最终灭菌药品的注射剂的稀配、过滤；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理，非最终灭菌药品中灌装前需除菌滤过的药液配制。10000级背景下的局部1000.53.5沉降菌平均1色泽或式样应有规定菌种接种工作台；最终灭菌药品的大容量注射剂的灌封和非最终灭菌药品：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。5、生物洁净技术对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有4个原则：（1）对入室的空气应充分地进行除菌或灭菌。例如使用高效过滤器；紫外线杀菌；其效果化学药剂消毒（因细菌有耐药性应进行验证）。（2）应使室内的微生物粒子迅速而有效地吸收并被送出室外。应注意换气次数的合理及最佳的进风口与回风口的设计。（3）不让室内的微生物粒子积聚，注意气流组织形式。（4）防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。洁净室微生物的污染的控制，与严格的管理和限制人员的数量密切关联的，良好的除尘、除菌的措施，如防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。6、洁净室形式分类洁净室按气流分为层流（气流流线平行，流向单一）洁净室、乱流（或紊流）洁净室。层流按其气流方向又可分为垂直层流与水平层流两种。垂直层流多用于灌封区的局部保护和层流工作台，水平层流多用于洁净室的全面洁净控制。乱流按气流组织形式可分为顶送风与侧送风两种方式。（一）层流洁净室（1）垂直层流室工作室天棚上满布高效过滤器。回风可通过侧墙下部回风或通过整个格栅地板回风，空气经操作人员和工作台时，可将污染物带走。可以在全部工作位置上保持无菌无尘，达到100级的洁净度。（2）水平层流室室内一面墙上满布高效过滤器，作为送风墙，对面墙上满布回风栅格，作为回风墙。洁净空气沿水平方向均匀地从送风墙流向回风墙。工作位置离高效过滤器越近，能接受到最洁净的空气，可达到100级洁净室。可能是1000级，10000级，室内不同地方得到不同等级的洁净室。（3）局部层流局部层流装置供一些只需在局部洁净环境下操作的工序使用，如洁净工作台、层流罩及带有层流装置的设备，如针剂联合灌封机等。局部层流装置可放在10000级、100000级环境内使用，使之达到稳定的洁净效果，并能延长高效过滤器的使用寿命。（二）乱流洁净室乱流洁净室的气流组织方式和一般空调没有多大区别，即在部分天棚或侧墙上装高效过滤器，作为送风口，气流方向是变动的，存在涡流区，较层流洁净度低，它可以达到的洁净度是万级、十万级和30万级。室内换气次数愈多，所得的洁净度也愈高。工业上采用的洁净室绝大多数是乱流式的，因为它具有初投资和运行费用低、改建扩建容易等优点，所以乱流式洁净室在医药生产上得到普遍应用。7、空气净化滤器及系统组合（1）粗效过滤器（或初效过滤器）初阻力3mm水柱，计数效率（对0.3m的尘埃）20%。粗效过滤器的主要对象是10m的尘埃，主要用于新风过滤。滤材一般采用易清洗更换的粗中孔泡沫塑料或WY-CP-200涤纶无纺布等化纤材料，形状有平板式、袋式。近年来滤材用无纺布较多，其优点是无味道、容量大、阻力小、滤材均匀、便于清洗，不像泡沫塑料那样易老化，成本也较低，用过的滤材可以水洗再生，重复使用。（2）中效过滤器初阻力10mm 水柱，计数效率达到20%90%。中效过滤器的对象是110m的尘埃。一般放在高效过滤器之前，风机之后，主要用于保护高效过滤器，延长其使用寿命。滤材一般采用中细孔泡沫塑料、WZ-CP-Z涤纶无纺布等，形状常做成袋式及平板式。（3）亚高效过滤器初阻力15mm水柱，计数效率在90%99.9%。可滤除5m的尘粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（4）高效过滤器（HEPA）初阻力25mm水柱，计数效率99.97%。主要用于过滤1m的尘埃。一般放在通风系统的末端，即室内送风口上，滤材用超细玻璃纤维纸或超细石棉纤维滤纸，其特点是效率高，阻力大，不能再生。高效滤器能用34年。高效过滤器对细菌（1m）的过滤效率基本上是100%，也就是说通过高效过滤器的空气可视为无菌。在空气洁净技术中，通常是将几种效率不同的过滤器串联起来使用。在高效空气净化系统中，粗效、中效（或亚高效）过滤器的主要作用是延长高效过滤器的使用寿命。高级别洁净室的空气过滤均需经过粗、中、高三效过滤。100000级别洁净室可采用中效空气净化系统。空气过滤器组合系统示例图：a: 高效空气净化系统； b:中效空气净化系统两个中效过滤器串联起来效率高，如两个30%的中效过滤器连在一起效率为51%；高效过滤器效果为99.9%，就不必用两个了。8、洁净室净化系统设计（一）净化空调系统的空气处理流程送入洁净室的空气，不但有洁净度的要求，还要有温度和湿度的要求，所以除了空气滤尘净化外，还需进行加热或冷却，加湿或去湿等各种处理。这套空气处理系统称为净化空调系统。净化空调系统的空气处理流程是多种多样的，设计时应根据具体条件进行综合分析，选择经济适用的方案。 净化空调系统的基本流程图：（1）风机：最好安装两个风机，生产时用大的，不生产时用小的，以免停机时造成负压，脏空气进来。也可以用调节转的办法，生产时用6级，不生产时用4级。（2）冷却器：有干式、湿式两种，常用干式即表面式热交换器。通常把风机、冷却器、加热器、加湿器等部分组合起来，放在空调箱内。高效过滤器应放在风口上，防止风管再污染，对于洁净级别低的洁净室，过滤器也可以放在空调箱内，装修方便。（二）洁净度级别的选用与各种洁净室的设计特点（1）100级垂直层流洁净室：送风用顶棚满布高效过滤器顶送（占顶棚面积60%），格栅地板回风（满布或局部布置，）当室宽6m或面积小时可用侧墙下部均匀回风，房间断面风速0.25m/s。对100级洁净室，在人员入口处宜设气闸室或吹淋室。当工艺操作均在洁净台内进行时，可不设吹淋室。（2）10000级乱流洁净室：在顶棚上间布带扩散板高效过滤器风口顶送，也可用局部孔板顶送、侧送方式。回风布置在侧墙下部或采用走廊回风方式。通风量按室内换气次数2040次/h计。在人员入口处应设有吹淋室。（3）100000乱流洁净室：送回风方式同10000级，室外内换气数1020次/h。高效过滤器应布置在送风口，也可将高效过滤器布置在机房或采用亚高效过滤器布置在送风口，但应适当提高换气次数，在人员入口处应设气闸室或吹淋室。（4）300000级乱流洁净室：可采用两个中效净化系统。中效过滤器可集中安装在机房内。送回风方式与一般空调系统相似，室内换气次数不于小10次/h，人员进入通过缓冲间。（三）洁净室净化系统的基本要求（1）洁净厂房周围应绿化，以大片草坪较好。（2）工艺布置要合理紧密。在满足生产要求的前提下，空气洁净度高的洁净室宜靠近空调机房，空气洁净度等级相同的工作室宜集中布置，靠近洁净区入口处宜布置空气洁净度等级较低的工作间。可设置单独的物料入口，使物料和中间产品的运输距离为最短，以减少途中的污染和人员流动产生的洁净度。同一室内有不同洁净度的多种工序时，要分别采用不同的净化措施。洁净室内应只布置必要的工艺设备，洁净室内要求洁净度高的工序应布置在上风侧，易产生污染的工艺设备应布置在靠近回风口位置或在洁净室外部。洁净室的面积和室内工作人员数应限制在最少的程度。（3）合理确定各种管线的平面位置和竖向标高。洁净室内使用的各种气体，如氧气、压缩空气、氮气、煤气等的含尘浓度都不应高于洁净室所规定的浓度，否则应装高效过滤器过滤。各种管理体制道的一般暗装。（4）在满足工艺要求的条件下，应尽量采用局部净化。（5）洁净室内应保持正压，至少0.5mm水柱，可通过使送风量大于排风量的办法来达到。乱流式洁净室的新风量不应小于10%，层流洁净室不应小于2%。对于生产青霉素类、激素类、避孕药类等产品的车间，空气必须净化且保持负压。其空调净化系统应专用，防止药物粉尘污染邻近环境。（6）当工艺不允许利用回风或工艺生产过程中产生有害物质，而用局部排风不能完全排除时，应采用直流式净化系统（即全新风），否则应尽量利用回风。（7）凡属下述情况之一时，净化系统应分开设置：100级层流洁净室与10000级乱流洁净室；高效净化系统与中效净化系统；运行与使用时间不同的房间；严格防止交叉污染的工序。（8）洁净室内设置局部排风时，为防止空气倒灌，可在风机的吸入管段设置中效过滤器或止回阀。（9）对于100级和10000级洁净室不应采用散热器采暖。其值班采暖，可在技术走廊内布置散热器，或利用值班风机送热风。（四）可用于原有建筑改建的几种净化空调方式（1）在原已有空调系统的车间内增设净化设施时，可采用在原有系统内集中增设过滤设备，并用提高风机转速或更换风机的办法，提高风机的风压和风量。也可根据不同要求，采用分散的办法：室内增设洁净工作台；室内增设自净器；室内增设装配式洁净小室；在送风口上增设高效过滤器风机使用。（2）在原未设空调的系统的车间要增加净化设施时，除采用增设集中式净化空调机组采用分散净化处理方式。一般做法有：无管道方式；有管道方式；室内增设装配洁净室。（五）要综合考虑净化设施：空气洁净技术是一项综合性的措施，设置净化空调系统和洁净室绝不是提高药品生质量的唯一途径，还通过以下途径来实现：（1）对尘埃粒子发生源进行综合治理； （2）改善操作环境，减少操作人员直接接触药物，严格的卫生管理等措施。（3）采用带层流净化装置、密封罩、吸尘装置等设备，如灌封机、压片机、胶囊灌装机。总之，洁净措施必须从工艺、设备、土建、空调等方面综合考虑。第三节 药物制剂生产车间的设计一、无菌制剂及灭菌制剂生产车间的设计1、无菌制剂生产车间设计原则要点：（1）必须符合GMP总的要求。车间设计成与外界环境隔离的状态。人流物流分开。（2）必须符合GMP无菌生产的特别规定。房间布局合理。一个生产房间只允许生产一种规格的无菌制剂。特别是生物制品。（3）明确划分洁净区范围。洁净室内空气定向流动，即从较高级洁净区域流向较低级的洁净区域。（4）无菌区有效面积应包括工作通道、设备布置、原辅料及成品的交付、贮存及临时堆放地点。（5）不同要求的建筑物应分开安排，净化空调系统设计合理。如洗瓶、配制、灌封、检验场所、不同级别的洁净室，以及不同性质的物料和包装容器的堆放场地等。洁净室保持一定的压差（0.5mm水柱以上）。（6）建立可控制的人流与物流的进入口及流通回路。（7）试验室与无菌分开。洁净室应设单独的过滤系统。（8）休息室和厕所不能直接和洁净厂房相连，而应设在人员缓冲室外面。厕所应设外室和洗涤池。（9）充分注意到人员的安全、舒适（如温湿度要求。）（10）应有必要的保养设施。（11）洁净室内装修应选材得当（如不锈钢、铝合金板材）。（12）无菌洁净室的建筑有一定的要求。无菌洁净厂房要求密封良好，室内送风口、排风口布局合理，进入室内的管线、风口、灯罩与墙壁或天花板的连接处均应气密。内表面（墙、顶棚）必须光滑、不透水、剥落或积尘，允许反复使用洁净剂及消毒剂（避免木质板外露），无断裂和空洞。减少积尘和易于清扫。无凸出部分，墙与地面、墙与顶棚、墙与墙交界处做成弧形，弧形的边缘不能增加积尘。假顶棚必须有足够的密闭性。所有交界处弧形的焊接必须修平。不能开启的窗，必须平整密闭，能防止污染物进入。所有永久性管线及电线必须暗装。风道必须用耐腐蚀材料，表面层不剥落，否则须经适当的处理。所有装置安装方便、经济合理、符合法定的建筑法规。洁净室必须有良好的管理。2、无菌洁净室的卫生及安全要求：（1）洁净室的工作人员应严格控制在最少人数。与生产无关的人员、物料及物品不得进入洁净室，不戴手饰，不化妆。（2）操作人员、维护管理人员进入洁净室应严格执行人身净化程序。（3）不同洁净级别操作区的操作人员所穿的工作服应在颜色、材料方面有所区别，且不得相互随意走动，必要联系时必须按所进入操作区的净化程序，更换相应区应穿的工作服才能进入，工作服应定期更换。（4）进入洁净室的材料、工具、仪器、零部件、设备等均应进行擦洗、除尘、消毒等必要的净化处理。（5）洁净区内严禁吸烟和饮食。（6）在洁净室内的工作人员应养成良好的卫生习惯（如勤洗澡、修指甲、刮脸、理发等。）（7）无菌洁净室的工作人员应定期进行健康检查，有传染病、皮肤病、呼吸道疾病及对生产药品有过敏反应的人员不宜上岗操作。（8）100级和10000级洁净区工作人员不应做易发尘的大幅度动作。（9）净化系统及设备应定期检测，室内洁净度也应定期检测。（10）洁净室的工作人员应熟悉安全门、安全通道的位置。（11）洁净室的工作人员应熟悉车间消防设施的位置及使用方法。3、无菌洁净室的运行管理（1）对洁净室内操作人员的要求A、凡进入洁净室的操作人员，首先必须进行洁净技术基本知识训练，使其懂得洁净技术和制剂生产的关系，思想上重视，自觉地严格遵守洁净室的一切规章制度。B、对进入洁净室的操作人员数，必须控制在规定的人数范围内，实行各工序定员、定岗位操作制，非该班人员严禁入内。C、在洁净室工作时，动作要轻，尽量减少讲话和不必要的动作，一切操作按操作规程进行，严禁进行非生产活动。D、不准将与生产无关的容易产尘的物件，如铅得寸进尺、橡皮、钢笔等带入洁净室，记录应使用圆珠笔。E、操作人员应注意个人卫生。（2）进入洁净室的要求A、进入洁净区前应换鞋两次，如有条件可将鞋在净鞋器上净化。B、进入洁净区必须经一更淋浴二更，换上专用洁净服、套鞋、帽。对手臂消毒，然后经空气吹淋，方可进入洁净区内工作。C、洁净区专用的洁净服，鞋、帽等，不得穿到非洁净区使用。D、为防止交叉污染，生活区所用物品应与洁净区严格分开存放。E、凡进入洁净区的所有设备、器具、材料等都必须进行清扫、擦拭、除尘等处理。F、一般谢绝进入洁净区参观，有条件的应尽量安排在走廊内参观。（3）按规定对洁净室进行清洁，对洁净工作服的情洗、烘干，也应在同级别洁净间进行。（4）对净化空调系统运行管理人员的要求A、有一定的洁净技术知识和熟练的操作技能。B、熟悉生产工艺对洁净度等各种参数的要求。C、熟悉洁净室的构造及性能。D、熟悉净化空调系统组成、原理及运行方法。E、熟悉净化空调设备及控制仪表等的维修、保养。F、熟悉和掌握洁净度等各种参数的测定方法及测试仪器的使用。（5）净化空调系统的运行管理A、生产前，应根据自净时间及温、湿度要求确定净化空调系统提前开机时间。B、净化系统开机运行时，先开空调送风系统，后开回风系统和排风系统；停机时则相反。C、净化空调系统停止运行期间应注意洁净室内的温、湿度、洁净度。D、净化空调系统应定期进行清洁。E、空气过滤器阻力应经常检测，粗、中效过滤器应经常清洗、更换，一般应根据室外含尘浓度，在粗、中效过滤器阻力达到初阻力2倍时，进行更换。正常情况，粗效过滤器的滤材每715天清洗一次；中效过滤器的滤材每月清洗或更换一次。F、应定期监测高效过滤器阻力，当终阻力达到初阻力2倍时，需要进行更换。G、做好净化空调设备的维修、保养，定期清洁净化空调设备，搞好机房室内外的卫生工作。H、净化空调系统运行应实行科学管理，以达到最大限度节能。I、净化空调系统运行时，要做好运行记录，若发现问题要及时处理，确保洁净室正常使用。2、非无菌制剂生产车间的设计和管理GMP的一个基本原则就是防止污染，特别是对于非无菌制剂，也必须要注意防止异物污染，异物包括微生物、其他药物及异物，虽然非无菌制剂车间的设计和管理要求不像无菌制剂车间那样严格，但对于GMP管理的主要标志即卫生管理，也是具有重要意义的。第四节 实验动物房的设计与要求实验动物工作是药品生产、科研中的一个重要环节。用于药品检验、测试和监测的实验动物是一个“活仪器”和“活试剂”。实验动物的质量是药品生物检测和新药研究的基础，对判断药品质量有着直接的影响。实验动物及仪器装备和实验环境在GLP（药物非临床安全试验管理规范）中占有重要的位置，特别在新药申报研究中是一个关键的因素。美国有关法规要求，药品操作的实验，生产过程中所用动物的品质体系、饲养动物的条件、实验记录都必须经过FDA的审查批准后，其产品才能厂。我国在GMP和GLP中，分五个方面叙述。1、法规依据中华人民共和国实验动物管理条例（国家科委1988年）、卫生系统实验动物管理暂行条例（卫生部，1983年）、医学实验动物管理实施细则（卫生部，1989年）、国家医药管理局实验动物管理办法（国家医药管理局，1991年）、医学实验动物管理实施细则（卫生部1998年）。实验动物的环境和设施技术要求（DB11/017，1-92）、实验动物遗传标准（DB11/018，1-92）、实验动物微生物与寄生虫学等级标准，啮齿类和兔类等级标准（DB11/019，1-92），实验动物微生物与寄生虫学等级标准SPF微生物标准（DB11/019，2-92），实验动物全价营养饲料标准（DB11/020，1-92）。2、实验动物分级及其标准根据实验动物微生物控制标准，可将实验动物分为四级：一级： 普通动物（CV），系指微生物不受特殊控制的一般动物。要求排除人畜共患病的病原体和极少数的实验动物烈性传染病的病原体。二级： 清洁动物（CL），要求排除人畜共患病及动物主要传染病的病原体。三级： 无特殊病原体动物（SPE），要求到二级外，还要排除一些规定的病原体。四级： 无菌动物（GF）或悉生动物（GN）。无菌动物要求不带有任何用现有方法可检出的微生物。悉生动物要求在无菌动物体上植入一种或数种已知的微生物。在病理学检查上，四类实验动物也有不同的病理检查标准。一级 外观健康，主要器官不应有病灶。二级 除一级指标外，显微镜检查无二级微生物病原的病变。三级 无特殊病原体动物。无二、三级微生物病原病变。四级 不含二、三级微生物病原病变，脾、淋巴结是无菌动物组织学结构。3、动物房一般环境因子控制范围（1）温度 目标值为2127，药典规定为1728。可因动物品种而不同。（2）湿度 45%55%。卫生部规定为40%60%。（3）气流速度 1025cm/s。避免直接吹风。（4）换气次数 615次/h。新风为2/3。（5）气压 洁净区正压，感染区负压。（6）环境洁净级别 一般动物饲养室大于100000级。（7）照明 150300lx（人工照明）。（8）噪音 4050dB（无动物时），有动物时为60Db,卫生部规定小于70dB。（9）臭气 氨小于20ppm。4、动物房设计的基本要求（1）选址 僻静、卫生。（2）布置 分为准备区、饲养区、实验区。要求人流、物流、动物流分开（单向流程）；要求净化、灭菌、防虫。（3）建筑 要求有洁净走廊，饲养室，污染走廊以及其他各室。（4）空调系统 有可控制的温度和湿度、气流速度和分布，有一定的换气量和气压。（5）照明 无窗动物房使用荧光灯，有窗动物房可安装玻璃窗，以滤去紫外线。要求12h亮，12h暗。（6）供水 有饮用水和精制水。5、实验动物标准问题从1995年底开始，申报部级以上课题和成果及报批新药、生物制品时，凡涉及到动物实验者，必须取得实验动物和动物实验设施合格证。卫生部制订的医学实验动物管理实施细则进一步规定：从1995年底开始，一级普通实验动物只能用于教学实验和某些科研工作的预实验，卫生部级课题及研究生毕业论文等科研实验，必须用二级以上的医学实验动物。第五节 设备管理GMP中设备方面内容共有7条，从设备的设计、选型、安装，设备的材质、纯化水和注射用水制备和管理、计量管理的法制化与科学化、生产设备状态标志、设备的使用、维护与保养都提出了明确的要求。一、设备的设计、选型与安装1、设备的设计、选型制药设备种类凡多，制药企业在设备选购时首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求，设备能够保证所加工的药品具有最佳的纯度，一致性。设备不得与所加工的产品发生反应和设备不得释放可能影响产品质量的物质。也就是说，在药品生产的过程中所采用的设备要从标准的角度检验和评价新设备正式用于生产以前，必须要做适用性分析（论证）和设备的验证工作。此外，还应保存与设备使用有关的资料以及与厂家的联系方法及检修记录等。2、设备的安装设备的安装应尽可能不作永久性固定，有可能的适应尽量安装成可移动性的半固定式，这样便于设备的清洗、维修以及给可能的搬迁或更新带来方便。设备的安装应遵循以下原则：（1）联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的