乙酰水杨酸的合成及催化剂的使用.doc

乙酰水杨酸的研究进展 综述基础医学院药学系（3）班 霍艳芳201041270引言乙酰水杨酸又称阿司匹林,是一种常用的解热镇痛、抗风湿类药物,近年来发现它还可以治疗和预防心脑血管疾病。阿司匹林是目前全世界应用最广泛的药物之一,全世界年产量达4万多吨,我国年产量为1万吨以上。关键字乙酰水杨酸 合成 催化剂 临床应用摘要乙酰水杨酸的合成是大学生在生物与化工类有机合成中的一个经典性实验。通过该项实验,可以使学生掌握有机物质分离提纯的方法,为后续课程、科研打下坚实的基础。为进一步增强实验教育效果,创新合成方法,本文将讨论乙酰水杨酸的合成以及几种催化剂对反应的影响，简要介绍阿司匹林的临床效果,以期提高实验教学质量,培养学生创新能力和开发新型合成工艺。一 乙酰水杨酸的经典合成1.1合成原理 利用水杨酸与乙酸酐在浓硫酸催化作用下发生反应生成阿斯匹林，反应原理为 在反应中，除了生成乙酰水杨酸主产物外，还因副反应的发生可能生成水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯等副产物。 实验所用仪器必需干燥，否则影响反应的进行。1.2 仪器和药品25mL锥形瓶， 50mL、 500mL烧杯各一个，玻棒，布氏漏斗，吸滤瓶，表面皿。水杨酸，乙酸酐，饱和碳酸钠水溶液，1%三氯化铁溶液，乙酸乙酯，浓硫酸，浓盐酸。1.3实验步骤与结果称取10g水杨酸置于100ml三口瓶瓶中，加入14ml乙酸酐，57滴浓硫酸，小心振摇混匀。加入12粒沸石，装上球型冷凝管，在75左右的水浴中加热并保温45分钟。取出锥形瓶，边摇边滴加1mL冷蒸馏水。立即进入冰浴冷却。若无晶体或出现油状物，可用玻棒摩擦内壁（注意必须在冰水浴中进行）。待晶体完全析出后用布氏漏斗抽滤，用少量冰蒸馏水分二次洗涤锥形瓶后，再洗涤晶体，抽干。再加入2ml冷蒸馏水抽滤后。加入50ml饱和碳酸钠溶液，进行第二次抽滤。再次加入浓盐酸60ml并在冰水浴中冷却。进行抽滤得到粗产品称重得8克。把晶体放入单口瓶中，加入52mL 95%乙醇和水溶液（35%）及12颗沸石，接上冷凝管在水浴中加热完全溶解后，放入烧杯中加入2滴水冷却待晶体析出，并进行抽滤得到产品3.1g。取出几粒晶体加入盛有50mL水的试管中,加入12滴1% FeCl3溶液,观察有无颜色反应。用12滴1% (质量分数) FeCl3溶液检验重结晶产品,无蓝紫色出现,说明产品中无水杨酸。用饱和NaHCO3溶液检验重结晶产品无不溶物出现,说明产品中无高分子聚合物。用X-4A型显微熔点测定仪进行熔点测定,产物熔点在13451350,与文献值11350相符;产物经IR (KBr压片)测定:主要吸收峰(max, cm-1): 3060 (芳烃C-H伸缩振动吸收蜂), 1771 (酯基中C =O伸缩吸收蜂), 1690(-COOH中C =O伸缩振动吸收蜂), 1220、1187处(酯基团特征吸收蜂)与文献2完全一致,证明产物为乙酰水杨酸 二 微波法合成乙酰水杨酸2.1仪器与试剂格兰仕WDgoo型微波炉，WRS一lA数字熔点仪，TG328型电光分析天平。水杨酸、乙酸醉、无水乙酸钠均为AR级试剂。.2,2反应原理2.3实验步骤在150ml干燥的烧杯中加人水杨酸5.59(0.04mol)和一定量的乙酸配和无水乙酸钠，混匀，上表面皿，炉中心，分别在不同的微波输出功率下辐射一定时间。反应结束后，加人一定量馏水，搅拌，充分冷却抽滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤，干燥后得到乙酞水杨酸粗产品，产率可达89.4%。粗产品用乙醇一水混合干燥后得白色针状晶体，产率可达85.5%。用数字熔点仪测得m.P.为134.5一135.0(文献l值135)。2.4结果与讨论反应产物用FeC卜溶液、饱和NaHc仆溶液检验。酚类物质与1%FeC卜溶液反应生成蓝紫色配合物，用此水杨酸中是否混有未反应的水杨酸;用饱和NaHc今溶液检验产品中是否含高分子聚合物，因为乙酞水杨酸溶夜变成钠盐，高聚物不溶水，2.4.1.优化合成条件经初步试验得知，微波功率、辐射时间、n(水杨酸):n(乙酸醉)、n(催化剂):n(水杨酸)等因素对乙酞水杨酸的产率均有影响。本文选用正交表b(3)考察上述四个因素分别在三个水平上的正交试验。按表1设计各因素水平，正交实验结果见表2从表2中的极差R值可知，影响乙酞水杨酸产率的主次因素为B叶DoA、C，微波功和催化剂用量对反应的影响较大，较佳的试验条件是A必C:D，。即水杨酸为5.59(0.04mol)，乙酸醉为7.6ml(0.08mol)，微波功率180w，辐射时间60。，催化剂无水乙酸钠量为0.169(0.ooZmol)。乙酸醉稍过量，有利于醋化反应向右进行。微波辐射功率为180w时，辐射时间605，反应进行完全。时间过短，1%三氛化铁溶液检查有明显的未反应的水杨酸，转化不充分，造成产品纯度不好，分离困难。时间过长或微波功率过大，会使反应体系的温度升至过高，形成黄色油状物，给分离带来困难，且产率大大降低。根据正交试验所得的初步结果，我们对相关反应条件进行了验证，结果见表3。表3最佳合成条件的验证试验结果=*n(水杨酸):n(乙酸醉)=1:2.0，微波功率=180w由表3可知，在微波功率为180w，辐射时间40一60s时，对乙酞水杨酸产率影响不大，而无水乙酸钠量为n(催化剂):n杨酸)二1:巧或l:20或1:30时，对乙酞水杨酸产率也无多大影响。2.4.2在最佳合成条件下的平行实验我们取A必C:D3进行平行实验，即水杨酸5.59(0.以mol)、乙酸醉7.6ml(0.08mol)、微波功率180W，辐射时间605，无水酸钠0.169(0.ooZmol)，平行实验结果见表4。表4最佳条件下的平行实验结果2.4.3辐射时间对反应的影响为考察辐射时间对产率的影响,固定水杨酸乙酸酐=12. 0,催化剂用量=2%,微波辐射功率为200W,改变反应时间,结果见表3。可见辐射时间50s时为最佳反应时间2.4.4催化剂用量对反应的影响催化剂用量对反应的影响在水杨酸乙酸酐=12. 0,微波输出功率为200W,辐射时间为50s的条件下,改变催化剂用量进行反应,结果见表4。由表4可见,无水乙酸钠的催化效果很好,仅添加0. 05g就可使产率达到82. 2%,添加0.1g可使产率提高到93. 5%,再继续增加催化剂用量,产率变化不明显,因此催化剂用量以0. 1g/5g水杨酸为宜,即催化剂用量为水杨酸质量的2%。 2.5结论以水杨酸和乙酸酐为原料,无水乙酸钠作催化剂,微波辐射快速合成了阿司匹林。并从实验中得出了最佳合成工艺条件:水杨酸与乙酸酐的摩尔比为12. 0,微波功率为200W,辐射时间为50s,催化剂用量与水杨酸质量比为120,重结晶后产品收率可达90. 2%。微波辐射法的反应速率是常规法的20倍。此法有反应时间短,操作简单,节约能源和产率高等优点,是合成阿司匹林的一种好方法。三 催化剂的研究进展阿司匹林的合成原理是在催化剂作用下,以醋酐为酰化剂,与水杨酸羟基酰化成酯。传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸,它存在如下缺点。1)收率较低(65%70%),腐蚀设备,有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性,反应要严格控制其加入速度和搅拌速度,否则会导致反应物碳化。3)粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化,引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥,否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知,改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。3.1酸性催化剂酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易于催化酯基的生成,但在乙酰水杨酸的合成中,催化剂酸性太强,也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。因此,以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础,人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究,取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等。3.1.1酸性膨润土的催化效果膨润土是以蒙脱石为主要矿物成分的非金属矿产资源，具备二维通道和大孔分子筛的性质,用酸处理后所得的酸性膨润土催化酯化反应最大优点是收率高,催化剂经热过滤与产品分离后,再经干燥、净化、活化处理,可反复使用,成本低,不污染环境,是一种绿色催化剂。但酸性膨润土需要用1.0mol/L盐酸浸泡一定量钙基膨润土，方可用于反应。,最佳反应条件是；温度85-90摄氏度；时间0.5-1.0小时。该方法消除了环境污染,产品质量但收率中等。3.1.2对甲苯磺酸的催化效果对甲苯磺酸为固体有机酸,经济易得,污染少,收率高操作方便,具有较好的工业化前景。有实验得到最优配方：水杨酸：乙酸酐摩尔比为1：2，反应20 min，反应温度6575，产率达84.2。实验结果表明对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点。3.1.3活性二氧化锡固体酸的催化效果用微波辐射法制备的活性二氧化锡固体酸为催化剂,85下,反应45 min可使阿司匹林收率达到81.6%,产物中酯聚合物的含量较少,所得产品为纯白色,可在干燥箱中加热干燥而且乙酰水杨酸极少水解2。活性二氧化锡性质稳定,操作安全,所得产品容易分离,回收的二氧化锡除去少量杂质可重复使用。3.1.4 NaHSO4催化通过正交实验确定了硫酸氢钾催化合成乙酰水杨酸最佳的合成条件为:原料物质的量比n(水杨酸)n(醋酸酐)=12,温度为70,反应时间为40min,催化剂用量为反应物总量的7%,纯乙酰水杨酸产率为76.4%,产品质量好。其催化合成乙酰水杨酸的产率与浓硫酸相当。用硫酸氢钾催化合成乙酰水杨酸,具有催化剂在反应过程保持固态，反应完毕经热过滤即可与产品分离、不溶于反应体系、易回收等特点,克服了浓硫酸对设备的强腐蚀性、对环境的污染等缺点,符合绿色化学的发展方向,具有工业应用的前景。3.2碱性化合物碱性化合物为催化剂基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理,许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。3.2.1吡啶催化效果吡啶催化效果优良,收率高,适合工业化生产,但较易吸水形成共物，形成共沸物,使反应温度较难控制,且反应中产生难闻的气味。反应温度为80,反应时间为30min,催化剂用量为5%,试剂摩尔比为1:4.2时产率最高。吡啶作催化剂为水杨酸质量的5%时，产率为80.2%。弱碱性吡啶催化剂合成乙酰水杨酸产率高于浓硫酸3催化剂产率。3.2.2碳酸钠催化微波合成阿司匹林的效果当水杨酸为20 g，醋酸酐28 mL，温度82，反应50 min时，采用无水碳酸钠作为催化剂比用浓硫酸产率稍低，但传统浓硫酸作催化剂，合成的产品颜色较深有杂质，以无水碳酸钠作催化剂虽然产率略低，但颜色洁白基本无杂质。我们认为以无水碳酸钠作催化剂对试验设备腐蚀小，操作风险小，不会造成环境污染，而且考虑纯度因素该方法效率较高，方法有优势。采用无水碳酸钠作为催化剂以微波合成法合成乙酰水杨酸的实验技术比用浓硫酸作催化剂的加热合成法速度快数10倍，产率和纯度均较高，不污染环境，避免浓硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合21世纪绿色合成，经济环境可持续发展的要求。3.3维生素C为催化剂维生素C是一种内酯类化合物,分子中有一双烯醇结构,呈酸性和还原性,对酯化反应有一定的催化作用,催化效率与温度有关。陈洪等用维生素C催化了水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应,在6080下,反应1025 min,收率大于87%12。用维生素C为催化剂催化的该反应,反应速度快,操作简单,催化剂无需回收,反应条件温和,不腐蚀仪器设备,对环境无污染。维生素C是一种常见的维生素类药,价廉易得,以其作为催化剂具有独特的优势,具有一定的工业应用前景。 3.4以三氯稀土为催化剂三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸,具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点,是一种可望用来解决传统Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂,符合绿色化学的时代潮流。通过实验得知TbCl3,EuCl3, NdCl3,GdCl3,和CeCl3等三氯稀土催化阿司匹林的合成反应,在8590下,反应40 min,收率分别为81.14%，88.44%，83.69%，85.13%,82.33%。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当,但同时又克服了浓硫酸作催化剂所具有的腐蚀设备，污染化境的缺点。其中稀土中YCl3的催化效果较好。用三氯稀土作催化剂,其优点在于反应结束分离出产品后,将水溶液蒸干,剩余物可再次用于该反应的催化,采用相同的反应条件,重复利用3次,产率不变,但成本较高 四 阿司匹林的临床应用4.1解热作用阿司匹林的解热作用确实、可靠、强大，原则上可用于各种发热。一般成人剂量300600 mg，必要时可重复使用，但由于致热的原因不同，使用时要因人而治，不可千篇一律。如细菌毒素引起的发热，在应用阿司匹林的同时，首先要对因治疗，即用大量抗菌药物，杀灭病原体，这样可以取得“标本兼治”的作用；再如循环衰竭性休克导致的发热，患者消耗大，循环差，如大量应用阿司匹林，由于出汗较多，可明显减少血容量，更加重循环衰竭；另外有些疾病如麻疹，早期症状就是单纯的发热，体温达不到一定高度，麻疹就出不来，此时如草率地应用阿司匹林，体温下降了，但麻疹未出来，就可造成一个非常严重的并发症，即“麻疹性肺炎”，严重时可致死。因此一定要正确地掌握阿司匹林解热的临床使用。 4.2镇痛作用阿司匹林镇痛作用机制是抑制外周前列腺素的合成与释放。阿司匹林具有中等强度的镇痛作用，但由于不成瘾，不抑制呼吸，所以临床应用十分广泛。广泛地用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、月经痛、关节痛等慢性钝痛，效果确实、可靠，毒副作用小，是临床上最常用的一类镇痛药。但疼痛不是一种独立的疾病，是一些疾病引起的共同临床症状。所以出现疼痛时首先应查明致痛的原因，在对因治疗的基础上，使用阿司匹林可取得较好效果。否则一有疼痛就草率地应用阿司匹林，有可能掩盖症状，贻误治疗时机，给患者带来不应有的伤害。4.3抗炎抗风湿作用阿司匹林抗炎抗风湿作用机制是抑制了中枢和外周前列腺素的合成与释放，效果确实、可靠、强大，是目前临床上抗炎抗风湿的首选药物，对于风湿早期及晚期都有很好的治疗效果。如消除炎症早期的红肿热痛，减少渗出等；对于炎症的晚期抑制瘢痕的挛缩，抑制结缔组织的增生，减轻关节、韧带扭曲变形，防止肌肉僵直都有很好的作用。阿司匹林的抗炎特点是剂量与疗效成正比关系，即用量越大，抗炎效果越好，因此原则上讲应该用到患者最大的耐受量。但也要因人而异，否则用量过大，疗程太长，药物