危重病患者的强化血糖控制与传统血糖控制.doc

危重病患者的强化血糖控制与传统血糖控制The NICE-SUGAR Study InvestigatorsN Engl J Med 2009; 360(13): 1283-1297介绍及点评：杜斌Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients（CSCCM原创，转载请注明）背景 急性病患者高血糖发生率很高 高血糖与罹患率和病死率密切相关 有关强化胰岛素治疗（强化血糖控制）的临床试验和meta分析的结果相互矛盾 但是，很多专业机构和组织推荐对于ICU患者进行强化血糖控制 强化血糖控制的危险或障碍 严重低血糖发生率增加 某些研究尚缺乏外部验证 (external validity) 危重病患者血糖难以达到正常范围 控制血糖所需的医疗资源试验设计 澳大利亚，新西兰和加拿大的42家医院参加 38家教学医院和4家社区医院 入选标准 收入ICU时，ICU医生预计患者在ICU接受治疗3天 患者已经或下一小时即将留置动脉导管 排除标准 年龄不足18岁 即将死亡，主管医生不进行积极的支持治疗 因糖尿病酮症酸中毒或高渗状态入ICU治疗 预计入ICU次日患者即可口服进食 既往发生低血糖且神经系统尚未完全恢复 发生低血糖的危险极高（如分泌胰岛素的肿瘤，或无法解释的低血糖病史，或复发性低血糖病史，或爆发性肝功能衰竭） 曾入选本研究 没有知情同意 住ICU时间超过24小时 研究分组 强化血糖控制组：4.5 6.0 mmol/L (81 108 mg/dl)（根据van den Berghe的研究） 传统血糖控制组：10.0 mmol/L (180 mg/dl)（根据澳大利亚，新西兰和加拿大的常规治疗调查结果） 随机分组方法 根据入ICU原因（手术与非手术）和研究区域（澳大利亚，新西兰，加拿大）进行分层后随机分组 临床医生知晓分组情况（非盲） 血糖控制方法（静脉输注胰岛素） 传统血糖控制：血糖 180 mg/dl时应用，血糖 144 mg/dl时减量或停用 强化血糖控制：血糖控制方案 (/nice/) 终止血糖控制 患者开始进食 患者转出ICU（90天内再次转入时可重复开始） 死亡 随机分组后90天 标本测定 动脉血标本 不建议使用毛细血管血标本 使用床旁血糖仪或生化仪器进行测定 营养治疗并非标准化 基础情况指标的收集 人口统计学资料 临床情况（包括 APACHE II 评分） 入ICU种类（手术与非手术） 既往糖尿病史 创伤（因创伤入院48小时内收入ICU） 既往激素治疗（随机分组前全身应用激素 72小时） 是否满足严重全身性感染的诊断 血糖控制及其他情况（ICU住院期间或随机分组90天内） 所有血糖测定结果 胰岛素治疗情况 血培养阳性结果 输血情况 肠内及肠外营养种类和用量 额外使用的静脉葡萄糖用量 激素治疗情况 SOFA评分 机械通气 肾脏替代治疗 主要研究终点 随机分组后90天病死率 次要研究终点 90天内生存期 不同原因导致的死亡 机械通气时间 肾脏替代治疗时间 ICU住院日及总住院日 第三类研究终点 28天内病死率 死亡地点（ICU，住院病房，其他） 新发器官功能衰竭 血培养阳性率 输血率及输血量 预先确定的亚组分析 手术 创伤 糖尿病 严重全身性感染 既往激素治疗 APACHE II 25 严重不良事件 血糖 2.2 mmol/L (40 mg/dl) 样本量预计 最初估计样本量为4000 根据van den Berghe有关内科ICU患者的研究结果(NEJM 2006)，样本量增加到6100 90%的把握度发现两组患者3.8%的病死率差异（假设病死率30%， = 0.05） 统计学处理 主要预后终点：90天病死率（意向治疗分析 intention-to-treat analysis） 未校正：卡方检验 校正：logistic回归分析结果 患者入选情况（图1） 入选及随访期2004年12月至2008年11月 共入选6104名患者，其中强化血糖控制组3054名，传统血糖控制组3050名 分别有38名和36名患者撤销知情同意 最终强化血糖控制组3016名，传统血糖控制组3014名 两组各有6名和2名患者失访 最终6030名患者资料完整 5275名(87.5%)在澳大利亚和新西兰 患者基本情况（表1） 治疗时间：强化血糖控制组4.2 (1.9 8.7)天，传统血糖控制组4.3 (2.0 9.0)天，p = 0.69 提早终止治疗：强化血糖控制组304名(10.0%)，传统血糖控制组225名(7.4%) 原因依次为：治疗重点转为姑息治疗，医生或家属要求，出现严重不良事件(13 0.4% vs. 1 强化血糖控制组患者应用胰岛素比例更高 (97.2% vs. 69.0%, p 强化血糖控制组平均胰岛素用量更大 (50.2 38.1 Unit/d vs. 16.9 29.0 Unit/d, p 强化血糖控制组时间校正平均血糖值更低 (6.4 1.0 mmol/L vs. 8.3 1.3 mmol/L, p 有关血糖控制的其他指标见 表2 和 图2A 及 2B 营养及其他治疗（表2） 随机分组后14天内，两组患者非蛋白热卡摄入没有差异，且肠内、肠外及静脉葡萄糖提供热卡亦无差异 随机分组后，强化血糖控制组应用激素患者比例更高 (34.6% vs. 31.7%, p = 0.02) 使用激素主要原因为感染性休克 主要预后终点（表3） 强化血糖控制组90天病死率明显升高 (27.5% vs. 24.9%, p = 0.02) 根据危险因素进行校正后病死率仍有显著差异 (OR 1.14, 95%CI 1.01 1.29, p = 0.04) 次要预后终点（表3） 强化血糖控制组存活时间缩短 (HR 1.11, 95%CI 1.01 1.23, p = 0.04)（图3A） 死亡原因分析 两组间没有差异 强化血糖控制组死于心血管病因的比例更高 (41.6% vs. 35.8%, p = 0.02) 90天内ICU住院日及总住院日没有差异 三类预后终点（表3） 新发单一或多器官功能衰竭患者比例没有差异 机械通气时间，肾脏替代时间，血培养阳性率和输血比例没有差异 亚组分析 各亚组间治疗效果不存在差异 创伤与非创伤患者间(p = 0.07)，使用激素与未使用激素患者间(p = 0.06)治疗效果呈差异趋势 严重低血糖 强化血糖控制组发生严重低血糖的患者比例明显升高 (6.8% vs. 0.5%, OR 14.7, 95%CI 9.0 25.9, p 强化血糖控制组共发生272次严重低血糖，对照组仅16次 其中60.1% (173/288)得到中心实验室测定结果的证实讨论 简单总结 此项大样本国际随机临床试验显示，在成人ICU中，与传统血糖控制相比，强化血糖控制使90天病死率增加2.6% 对潜在混杂因素进行校正后，差异依然显著 强化血糖控制组严重低血糖发生率更高 保证研究有效性 随机分组前治疗分组隐藏 选择长期预后指标 评价多项临床重要指标 确保高随访率 依从预先确定的统计分析计划 对血糖水平的处理实现标准化 几乎所有患者均接受其分组治疗 两组患者平均血糖水平差异显著 严重低血糖发生率显著低于其他研究 研究的局限性 入选标准具有主观性 预计ICU住院日 无法保证主管医生以及研究人员不了解治疗分组情况 强化血糖控制组部分患者血糖水平稍高于目标范围 未收集与治疗相关的生理机制以及治疗费用的资料 根据亚组分析结果，无法排除强化血糖控制可能使某些患者受益 与近期meta分析结果不同 (Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 933-944) meta分析提示强化血糖控制不改变病死率 强化血糖控制组使用更多胰岛素，血糖水平更低，严重低血糖发生率更高，这一点与meta分析结果相同 本研究的特点 使用标准化、复杂的血糖控制方案，通过中央服务器用于多中心 主要使用胃肠营养 符合当前循证喂养方案 与既往研究相比，本研究样本量最大，随访时间较长（仅次于两项研究） 提示疗效可能确与治疗方案相关 结果可能推广到接受胃肠营养的危重病患者 可能发现短期随访的小样本研究无法发现的危害 与对照组相比，强化血糖控制组更多应用激素，更多死于心血管原因 可能提示胰岛素降低血糖对心血管系统的不利影响，但机制不明 van den Berghe的研究促使强化血糖控制策略的广泛采用 假设正常血糖水平可使患者受益 但是，针对某一已知危险因素进行的临床试验往往涉及复杂的治疗策略，该治疗策略除对危险因素的影响外，可能还有显示其他的影响（意想不到的作用） 本研究显示，以血糖正常为目标不能使危重病患者受益，甚至有害 上述结果的原因尚不清楚 血糖水平降低 胰岛素用量增加 低血糖发生 本研究特有的方法学因素 其他未知因素评价 收集完整资料的重要性 对于强化血糖控制研究而言，实际血糖水平，热卡摄入量，胰岛素用量等均是必要指标 其他可能影响血糖的治疗药物（如激素）也是必须项目 确定治疗目标避免随意性 本研究实验组血糖目标水平源自van den Berghe，对照组血糖目标水平源自现状调查结果 随意设定不合理的治疗目标容易遭到攻击（ARDSnet的小潮气量研究即为范例） 详细阐述关键实验方法的重要性 本研究中必须对血标本的来源（动脉，静脉，毛细血管）及血糖测定方法（床旁血糖仪，血气仪，生化仪）进行介绍 因为有证据显示不同血标本及测定方法结果存在显著差异 好像澳大利亚和新西兰总是做样本量极大的临床试验！ 有关强化胰岛素治疗的感想 尽管已经作为治疗指南的推荐意见之一，但强化胰岛素治疗的循证医学级别并不高 所有结果为阳性的前瞻平行对照试验均为单中心研究 (van den Berghe) 其他结果为阳性的前瞻试验均采用历史对照或前后研究 (before and after) 其他前瞻平行对照试验结果均令人沮丧 Glucontrol 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提早终止 VISEP 因实验组严重低血糖发生率显著升高而提前终止 进一步看，sepsis bundle 的其他推荐意见也有相同的问题 EGDT也是单中心研究，目前尚未得到其他前瞻随机平行对照试验的证实 APC的结果无法重复，方法学倍受质疑 激素治疗的效果相互矛盾 限制平台压 相当一部分推荐意见仅有一项研究证实 对于无法重复的研究不要轻易相信 相当一部分推荐意见并非针对感染患者，例如 每日唤醒（中断镇静） 小潮气量通气 我们是否真的需要跟风推出多项指南？（不仅仅在危重病医学领域） 是否 NICE-SUGAR 研究结果发表后，就应当修改现有指南？他人的评价Silvio E. Inzucchi 和 Marik D. Siegel（同一期杂志发表的述评） 多项临床观察显示，血糖水平与病死率密切相关 高血糖是导致不良预后的原因，抑或不良预后的标记？ 根据van den Berghe的两项研究结果，很多医院希望通过实施强化胰岛素治疗改进医疗质量 确认利益相关者，提出血糖控制方案，指定工作组，设立教育项目，召开共识会议，甚至从危重病患者推广到所有住院患者 近期两项研究对此提出质疑 低血糖发生率高 两项meta分析结果相互矛盾 NICE-SUGAR研究的优点在于样本量大，多中心设计，统计分析严谨，血糖控制方案统一， 患者人群具有广泛代表性，主要预后指标的临床意义 本研究的缺点包括开放性试验设计（无法避免），两组患者治疗的不均衡（使用激素）， 强化血糖控制组中10%的患者提前终止试验治疗，两组患者病死率差异但住院日及器官功能不全并无区别（不好解释） van den Berghe研究与本试验的区别 单中心与多中心（患者人群的某些特点或某些治疗因素可能影响预后，其他医院无法重复例如van den Berghe研究主要为胃肠外营养，本研究为胃肠营养） 对照组血糖控制范围不同 (胰岛素的有害作用（交感兴奋，钠潴留，促进细胞分裂） 低血糖导致神经系统糖原缺乏 复杂的血糖控制方案影响了其他更为重要的治疗措施的实施 应激性高血糖是机体的有益反应 是否所有生理异常均需要纠正 上述问题有待 post hoc 分析结果 进一步澄清患者的确切死因 符合方案(per protocol)分析 对于可能受益的亚组患者进行进一步研究 已经建立的血糖控制体系应当如何 不应抛弃 继续对住院患者进行血糖的优化治疗 避免过度的高血糖和（或）低血糖（这部分等于没说） 或许我们对于维持危重病患者血糖水平