重度子宫内膜异位症患者手术后的药物治疗探讨.doc

子宫内膜异位症（EMs，简称内异症）是一种雌激素依赖性疾病，症状顽固，反复发作。发病年龄日趋年轻化。在不孕症妇女中发病率为25%40%，在有生育史的妇女中，发病率为2%5% 1 ，该病如不积极进行有效治疗，将严重影响患者生活质量。而治疗方法是值得探讨的课题。根据美国生殖学会（AFS）于1985年提出的修正后的子宫内膜异位症的分期法，将子宫内膜异位症分为四期:微型（期），轻型（期），中型（期），重型（期）。重度内异症一般是指分期在期的患者。国内专家认为 2 ，病灶直径达1cm者，完全依靠药物清除已属无望，手术是治疗子宫内膜异位症的主要措施。手术途径包括腹腔镜手术和经腹手术。手术方式包括保留生育功能手术（保守性手术）、保留卵巢功能手术以及根治性手术。由于根治性手术切除了双侧卵巢，其术后复发率很低，故不在本文讨论范围之内。保留生育功能手术的目的是消除或缩减病灶，重建正常的盆腔解剖结构，恢复盆腔环境，切断传入痛觉的神经以减轻月经及性生活的痛苦，恢复生育功能。保留卵巢功能手术的目的是尽量保留正常的卵巢组织以维持女性激素的稳定，主要适用于无生育要求的年轻的重度内异症患者。据统计，保留生育功能手术后复发率为40%，保留卵巢功能术后复发率为8%，尤其对于期重度EMs患者，术中可能未能切除隐蔽处病灶或手术种植，术后复发几率较高，因此术后药物治疗至关重要。药物的选择应遵循个体化的原则，因人而异。现将国内外内膜异位症手术后药物的治疗及其可能应用前景做一综述。 1 高效孕激素作用 孕激素治疗子宫内膜异位症经历了漫长的过程，应用单纯大剂量高效孕激素，可抑制垂体促性腺激素的释放和直接作用于子宫内膜和异位内膜，使内膜萎缩和闭经。并且孕激素具有直接抑制雌激素受体（ER），间接抑制孕激素受体（PR）的作用。 1.1 传统的孕激素制剂 醋酸甲羟孕酮，2050mg/d，连续口服6个月。长效醋酸甲地孕酮针剂，曾有学者报道第一次于月经第5天臀部肌注150mg，以后每3个月1次，单用该药连续治疗3年能有效缩小巧克力囊肿体积和缓解症状，但长期应用会引起低雌激素状态。故对于术后用药可考虑缩短用药时间。安宫黄体酮40mg/d或炔诺酮30mg/d等不良反应主要为体液潴留，突破性出血，精神抑郁及骨质丢失。 1.2 孕三烯酮 商品名内美通，是19去甲睾酮甾体类药物，睾酮在19位上去甲基，是一种中等强度孕激素，抑制FSH和LH分泌，同时具有较强的抗孕激素和抗雌激素作用，并作用持久。月经第一天口服，每3天1次，连服6个月。朱荫芝 3 等以内美通作为术后用药，控制症状有效率为100%，复发率仅为2.17%，明显低于单纯药物治疗或手术治疗的复发率。其对肝功能损害等副作用远远低于丹那唑。 1.3 地屈孕酮（Duphaton） 为21碳17羟类孕激素，它与孕酮结构相似，不同之处为10碳上为甲基，第9位氢原子位，6，7碳为双键。这种化学结构具有单纯孕激素活性，无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性，口服用药无雌激素作用，这一点有别于其他类型孕激素。排卵期前用药，可以阻断月经中期促性腺激素性分泌高峰，从而抑制排卵。对于内源性孕激素缺乏的妇女，地屈孕酮有维持分泌期子宫内膜的作用 4，并且不改变子宫内膜正常的分泌功能。口服后吸收快，可用于孕激素不足孕妇的安胎治疗。目前此药品已在60多个国家200万以上人中使用。保加利亚学者Picolet 5 报道，在内异症患者腹腔镜手术后的激素调节治疗中，地屈孕酮是最好的药物。用法:口服10mg/d，Bid，月经第525天使用，连续36个月。国外资料报道，使用地屈孕酮与安慰剂组相比，水钠平衡与血压改变无统计学意义 6 ，无月经改变 7。并且应用于内异症合并不孕的患者中，其受孕率达56.7% 8 。但地屈孕酮作为重度内异症患者术后用药，在提高受孕率、盆腔痛的缓解、术后复发率方面与其他药物的比较有待进一步的研究。 2 雌、孕激素合并疗法 最常用的为口服短效避孕药，最有效的避孕药为那些含有孕激素作用最强的药物，如炔诺孕酮0.5mg与炔雌醇0.05mg制成的片剂，每日1片，连用69个月，若有突破性出血则增加1片。这种治疗方案使基础以及中期FSH和LH水平均降低，卵巢雌激素和孕激素水平也降低。其症状的改善取决于能否诱导闭经。临床上该方法的疗效较丹那唑和GnRH-a差。由于价格相对较低，对于术后没有生育要求患者的防止复发可考虑使用。 3 雄激素作用 丹那唑为17乙炔睾酮衍生物。目前认为它通过活性代谢产物甲基睾丸酮抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能，抑制促性腺激素的释放，从而降低体内雌孕激素水平，同时通过其本身具有的雄激素作用对抗雌激素，使异位的病灶萎缩或消失，以及有可能与靶器官性激素受体相结合，使子宫内膜萎缩，导致短暂闭经，称假绝经疗法。姚书忠 9 对内异症合并不孕的患者腹腔镜术后服用丹那唑3个月，随访640个月，47.7%妊娠，其中83.3%停药后1年内妊娠。但是最近香港学者 10 报道，在一项比较丹那唑与GnRH-a在内异症术后疗效的实验研究中，丹那唑组35%患者（7/13）因为不良反应而不能完成为期6个月的疗程，尽管其缓解疼痛的效果与GnRH-a组相同。因其蛋白同化作用较短且强，体重增加、痤疮、毛发增粗等，以及该药对肝功能的影响较为严重，使用时应注意掌握适应证，减少不良反应发生。 4 促性腺激素释放激素激动剂 促性腺激素释放激素激动剂为人工合成的十肽类化合物，其作用与天然的GnRH-a相同，能促使垂体细胞释放FSH和LH，与垂体GnRH受体亲和力强，对肽酚分解的感受性降低，其活性较GnRH高十至百倍。大剂量长期连续应用GnRH-a，可使垂体分泌促性腺激素减少，致卵巢分泌的激素显著下降，使机体呈现低雌激素状态，出现暂时性绝经，称为药物性卵巢切除。临床常用亮丙瑞林缓释剂3.75mg/d或戈舍瑞林缓释剂3.6mg每月1次皮下注射，均为月经第1天开始，28天1次，共36次。香港的一项研究表明 10 ，用药间隔可延长为6周而不影响其疗效，并且综合患者的可接受性、依从性、症状的控制、对于垂体的抑制以及低雌激素状态的维持等方面，GnRH-a组优于丹那唑组。Rickes D等报道 11 ，行IUI组术后加用GnRH-a治疗的患者妊娠率（89%）明显高于仅做手术治疗组（61%），P0.05，行人工受孕试管婴儿卵浆内单精子显微注射技术（IVF/ICSI）组妊娠率（75%）也高于单纯手术组（47%）。因此得出结论，重度子宫内膜异位症手术后行辅助生育技术（ART）前使用GnRH-a治疗56个月，可提高妊娠率，尤其在IVF和ICSI技术中特别明显。由于GnRH-a的长期应用产生药物性卵巢去势，因此，主要的副作用是低雌激素引起的绝经期症状和骨质疏松症。现推崇GnRH-a治疗联合反加疗法，即联合使用雌孕激素甾体类药物或非甾体类药物如双磷酸盐类、降钙素类。但有些学者认为甾体类药物的使用可能会降低内异症治疗的效果。因此，应推崇在不破坏内异症治疗效果的同时减轻其副作用。其原理在于维持正常骨代谢和抑制内膜生长的血清雌二醇（E 2 ）有一定的浓度范围:试验显示E 2 在3040pg/ml为理想的范围。实验统计分析认为 12 ，最佳的反向添加剂量是每天服用醋酸炔诺酮或炔诺酮5mg结合雌激素0.625mg。 5 雌、孕激素受体调节剂 子宫内膜异位症患者异位内膜的生长、侵袭主要依靠性激素的支配，后者与其受体结合而起作用，激素受体水平的调控表现在性激素及有关细胞因子可使靶细胞上相关受体的数量上升或下调，使后者反应性增高或降低，即受体上调或下调。近年来，研究发现在细胞核中存在分子量不同的人雌激素受体亚型hER-和hER-，人孕激素受体hPR-A和hPR-B。通过内异症患者中雌、孕激素受体亚型的相关性研究，筛选有效类固醇药物，探索EM相关新基因，干预受体信息分子作用等，将成为治疗内异症的研究靶点。 5.1 孕激素受体调节剂 子宫内膜异位症复发比例较高，虽可治疗但无法根治。Bergvist等对61例原发及复发EMs患者受体进行检测，结果显示原发异位灶中ER、PR明显低于同期在位内膜，而复发异位灶中ER水平比同期在位内膜低，但PR水平未下降，复发内膜中PR水平明显高于原发。Janne指出，虽然异位病灶EP、PR水平均下降，但复发病灶PR的高表达可能是种植内膜重新生长的主要因素。米非司酮孕激素受体拮抗剂，还可作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制FSH、LH分泌和阻止卵泡发育，导致机体呈低雌激素状态，从而预防EMs复发。方法:术后1周开始10mg/d，连续3个月。国内学者报道 13 ，术后口服3个月， 痛经、盆腔痛及盆腔触痛等症状均消失，与对照组相比差异有显著性。试验证明14 重度内异症患者保守性手术加米非司酮治疗其复发率为6.06%，而单纯手术后复发率为27.27%，具有显著统计学差异。其主要副作用为抗糖皮质激素作用。 5.2 雌激素受体调节剂 子宫内膜异位症已被公认为是雌激素依赖性疾病，使ER水平下调从而降低雌激素将是内异症治疗的研究方向。三苯氧胺为非甾体类雌激素受体抑制剂，在女性具有弱雌激素和抗雌激素效应。常用剂量为10mg，每日2次，6个月为一疗程。对缓解内异症疼痛有效。长期应用可对子宫内膜起雌激素作用，引起子宫内膜增生，甚至恶变。故应严格选择病例，对于重度EMs子宫切除术后，排除乳腺癌高危因素的患者可考虑使用。近年来国内外研究较多的是EMs的发生与ER亚型的关系，结果不相一致。根据诸多研究，有些学者推测，ER是雌激素作用的主要受体，其在上皮和间质都有表达，也许与卵巢EMs的发生与发展有关。有研究报道应用GnRH-a治疗内异症，其主要是使得卵巢异位囊肿中的ER数量下调。ER的组织分布和配体结合特性与ER不完全相同，提示有可能在特定的组织中抑制雌激素的作用。Taylor等研究显示，ER在人体各器官组织几乎普遍的免疫组化定位示意其可能在介导雌激素作用过程中起重要作用 15 。而Fu-jimoto 16 等检测发现ER与ER的比例在在位内膜中明显高于异位内膜，在异位内膜中ERmRNA表达增强，而ER表达较弱，说明在内膜异位种植后，雌激素进入细胞与ER结合途径受阻，继而作用减弱，而ER之上升则增强雌激素对受体的作用，促进了EMs生长及发展。有研究显示 17 ER对ER具有调控功能，但具体每个相关分子是如何作用的、对其在EMs发生过程中的分子机制的探索，还只是刚刚开始。新的选择性雌激素受体调节剂治疗EMs已进行临床研究，最近美国某学者 18 报道将来内异症的治疗趋势中就包括ER激动剂。 6 含有左旋炔诺酮药物的宫内节育器 已被报道 19 对于子宫内异症引起痛经及直肠阴道内异症引起的疼痛是有效果的。虽然节育器本身会引起副作用，但是这种方法对于内异症患者的长期治疗是有前途的。适用于保留子宫无生育要求的年轻患者。 7 免疫治疗 遗传与免疫是内异症发生的两大基石。近年来，许多研究表明:子宫内膜异位症与人体内自身免疫系统的变化有关，认为细胞免疫或体液免疫可能参与子宫内膜异位症的发生及发展。子宫内膜异位症患者NK细胞改变的报道结果较一致，其外周及腹腔液NK细胞对自身及异源性内膜的细胞毒性较正常对照组低，且腹腔液的NK细胞毒性与子宫内膜异位症病灶的分期呈负相关，故推测NK细胞使逆行的内膜组织细胞毒性减低，导致异位的子宫内膜在腹盆腔的生长。同样，患者外周血及腹腔液单核细胞及巨噬细胞均有所改变。子宫内膜异位症患者单核细胞的活性状态增加，巨噬细胞的数目、浓度及活性均比对照组高，在巨噬细胞活性增加的同时，其产生的生长因子及细胞因子也增加，过去20年对巨噬细胞所产生的生长因子及细胞因子在子宫内膜异位症发生、发展的作用也有大量研究报道，一般认为他们可刺激内膜细胞或组织的生长 20 ，通过调节基金金属蛋白酶增加异位子宫内膜的锚着功能，并增加异位子宫内膜的血管形成 21 。同样，激活的巨噬细胞通过释放细胞因子及生长因子对子宫内膜异位症的发生发展起重要作用。TNF-作为细胞因子在子宫内膜异位症发病中的作用也越来越引起注意，它由激活的巨噬细胞产生，激活炎性白细胞及其炎症因子的发生，如IL-1、IL-6及TNF-等。因子宫内膜异位症患者腹腔液TNF-水平较高，TNF-在子宫内膜异位症的发病过程中起重要作用。人体及动物实验的研究均表明抗TNF-药有治疗子宫内膜异位症不孕的作用，可抑制异位病灶生长但不导致低雌激素状态，避免GnRH-a的副作用。国外最新研究 22 通过建立模型评估应用分枝杆菌改变外周血单核细胞和自然杀伤细胞杀灭子宫内膜间质细胞的有效性，得出结论:内膜间质细胞对于分枝杆菌激活的杀伤细胞是敏感的，从而预示分枝杆菌治疗内异症将是一种可能的趋势，因此，重度EMs可根据手术中异位病灶和腹腔液中免疫分子的测定，指导手术后的免疫治疗，使得在源头上防止内异症的复发，达到治标兼治本的目的。8 芳香化酶抑制剂 细胞色素p450芳香化酶是细胞色素p450的一种，由血红蛋白和酶蛋白构成，它是CYP19基因编码的产物，定位在15q21.2带，是雌激素合成过程中的末端酶，其主要作用是将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。国内研究一致认为在内异症的发生过程中芳香化酶的异常升高可导致雌激素合成增加，促进具有生长功能的子宫内膜在异位病灶生长，最终引起该病。芳香化酶抑制剂能有效抑制雌激素的生成，从而治疗内异症。在位和异位内膜中细胞色素p450芳香化酶的测定，可以作为该类药物手术后是否使用的参考。且有学者推测 19 芳香化酶抑制剂可选择性地抑制异位内膜病灶中雌激素的产生，而没有影响到卵巢的功能。最近有成功报道 23 ，芳香化酶抑制剂联合孕激素及1，25-二羟胆骨化醇治疗腹腔镜手术确诊的生育年龄患严重EMs2例，能很快缓解症状，且2例患者在治疗24个月后成功妊娠。由于例数较少，尚需要大样本研究。 综上所述，近年来在子宫内膜异位症的药物治疗方面进展较快，新药和新的治疗方法不断被应用，但由于其发病的病理生理不清，临床效果仍不尽人意，如何选择重度EMs患者手术后用药，从而减轻药物副作用、提高妊娠率、降低复发率，有待我们在今后的临床工作中进行更多、更深入的研究。【参考文献】1 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. 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