相关细胞因子在重症急性胰腺炎相关肺损伤的作用.doc

相关细胞因子在重症急性胰腺炎相关肺损伤的作用李奇智 作者单位 青海省西宁市 青海大学医学院 810000（李奇智） 综述 吴新民 作者单位 青海省西宁市 青海省人民医院 810000（吴新民，郭亚民）通迅作者：李奇智 email : 郭亚民审校2引言 重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis ,SAP)，它是一种全身性疾病，引起胰腺自身消化而致胰腺的缺血、坏死外，可表现为多脏器功能障碍。在胰外器官早期损伤中，尤以急性肺损伤（acute lung injury,ALI）最为突出，有文献报道，重症急性胰腺炎发病第一周因ALI/ARDS病死率约60% Shield CJ, Winter DC, Redmond HPLung injury in acute pancreatitis:mechanisms, prevention and therapyJ. Curr Opin CritCare,2002,8:158-163. 。重症胰腺炎相关肺损伤其机制是由于不同的致病因子引起胰腺腺泡细胞的损伤，触发活性胰酶的释放、胰酶入血，导致单核巨噬细胞的激活，过度激活中性粒细胞，释放大量炎症介质包括细胞因子，再通过这些炎症介质相互作用，引起“爆布样”放大效应，导致促炎细胞因子与抗炎细胞因子失衡，发生SIRS，并最终导致多多器官功能损害。本文就相关细胞因子在重症急性胰腺炎相关肺损伤的机理作一综述。以下主要从促炎和抑炎因子两方面来探讨主要细胞因子在重症急性胰腺炎时所引起急性肺损伤的作用。1 促炎细胞因子 重症急性胰腺炎时胰腺的炎性反应会引起胰腺炎性细胞浸润，诱导炎性细胞及其组织细胞释放出各类细胞因子，它们在重症胰腺炎并发肺损伤时起着十分重要的作用。其中以白细胞介素、肿瘤坏死因子、核因B(NF-B)、细胞黏附分子、FasFasL、磷脂酶A2（PLA2）等因子关系最为密切。以下主要探讨这些细胞因子在重症急性胰腺炎时引起急性肺损伤时所起到的作用。1.1白细胞介素（1）白介素-1（IL-1）：IL-1来源于巨噬细胞，是重要在前炎症细胞因子，在SAP早期可在血清中监测出来，可以与TNF-协同，促进自身以及对方的释放，还可直接促进胰酶的合成及释放，加速胰腺实质的破坏，导致SAP的发生。可在特定条件下诱导IL-6及其它细胞因子的产生，而IL-6是较早发现并明确与APALI相关的细胞因子，它可直接损伤肺毛细血管内皮细胞 Flaishon R, Szold O, Weinbroum A A,et al.Acute lung injury following pancreas ischaemia-reperfusion:role of xanthine oxidaseJ. Eur J Clin Invest,2006,36(11):831-837. 。（2）白介素-6（IL-6）：单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞都可产生，也可由单核细胞在IL-1、TNF的诱导下产生。它与SAP的严重程度及预后密切相关 Inagaki T,Hoshino M,Hayakawa T,Ohara H,Yamada T,Yamada H,lida M,Nakazawa T, Ogasawara T，Uchida A，Hasegawa C，Miyaji M，Takeuchi T.Interleukin-6 is a useful marker for early prediction of the severity of acute pancreatitisJ. Pancreas 1997;14:1-8., Stimac D,Fisic E,Milic S,et al. Prognostic values of IL-6,IL-8,and IL-10 in acute pancreatitis J. Clin Gastroenterol,2006,40:209-212.，它有较强烈致炎活性，并可直接作用于血管内皮细胞，使血管通透性增加，导致大量炎性物质渗出。也可与TNF-等因子协同作用，构成炎性介质网络，促使炎症的扩展，并使中性粒细胞的弹力酶及产生的氧自由基损伤内皮细胞，引起血管内皮肿胀、血流淤滞，致肺脏血液循环障碍，从而导致肺损伤的发生。（3）白介素-8（IL-8）：在SAP时很多细胞均可分泌，包括巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞。它可通过趋化、激活中性粒细胞，表达ICAM-1等粘附分子，释放蛋白分解酶及产生活性氧代谢产物，从而导致胰腺及肺的损伤 Osman MO,Kristensen JU,Jacobsen,et al. A monoclonal anti-interleukin 8antibody(WS-4) inhibits cytokine respinse and acute lung injury in experimental severe acute necrotizing pancreatits in rabbitsJ. Gut 1998;43:232-239.。（3）白介素-18（IL-18）：是IL-1细胞因子家族中的新成员，与IL-1相似，它是以无活性的前体蛋白形式生成，由caspase-1将其裂解为具有活性的成熟形式。史薇等 史薇,辜金莲,曾峥,等.白细胞介素-l8在实验性重症急性胰腺炎肺损伤中的作用J. 现代消化及介入诊疗,2009,14(4):223-227.研究表明，IL-18与SAP合并肺损伤存在明显相关性，SAP时肺组织中IL-18成熟体表达显著增多，IL-18可能在重症胰腺炎相关性肺损伤时发挥着极其重要的作用。1.2肿瘤坏死因子(TNF-) 主要由单核细胞和巨噬细胞产生,，是重症急性胰腺炎相关肺损伤重要的炎症细胞因子，陆海华等 陆海华,史忠,刘波,等. 急性胰腺炎相关性肺损伤患者早期血清TNF-、IL-1、IL-6 的变化及其临床意义J. 重庆医学,2007,9(36):1818-1819.临床研究发现明AP组与APALI组TNF-测定有统计学差异。TNF-a作为重要的始发因子可作用于多种细胞，激发一系列级联反应并诱导IL-1、IL-6、IL-8等因子的基因表达，使IL-1、IL-6、IL-8生成增多，过量TNF-产生可直接增加肺血管内皮通透性，升高促凝血物质活性，并可导致肺缺血和血栓形成，同时引起PMN活化，诱导肺内皮细胞表达黏附因子，并激活补体，使内皮细胞受损，最终导致ALI的发生。并可通过上调粒细胞表面黏附分子，使其与血管结合更紧密，加剧血管的损伤，使毛细血管通透性增加，加重AII的严重度。但也有相反结果，认为TNF-a和NF-B引起的肺部炎性反应没有引起明显肺水肿等损害表现 Malleo G，Mazzon E，Siriwardena AK ，et a1TNF-alphaas a therapeutic target in acute pancreatitis。lessons from experimental modelsJScientific world Journal，2007，7：43 1-438。1.3核因子B(nuclear factor kappa B,NF-B)是一种多极性细胞转录核因子，与机体免疫、炎症和细胞再生、凋亡等过程密切相关。它能调控TNF、IL-6、ICAM-1等细胞因子的转录 Siebenlist U,Franzoso G,Brown K. Structure,regulation and function of NF-kappa BJ. Annu Rev Cell Biol,1994,10:405-415.,从而引起上述细胞因子有肺脏的表过,引起肺脏损伤。Jaffray等 Jaffray C, Yang J, Carter G, et al. Pancreatic elastase activates pulmonary nuclear factor kappa B,mimicking pancreatitis-associated adult respiratory distress syndromeJ. Surgery, 2000,128(2):225-231认为NF-B的激活可促进白细偶然性产生多种炎性递质如TNF,白细胞介素-1(IL-1) ,细胞间黏附分子-1( I CAM-1) ,白细胞介素-10 (IL-10 ) 及血小板活化因子 ( RAF )等 ,从而引起类似胰腺炎相关ARDS的肺损伤。莫坚等 莫坚，刘欣，何海燕等。倍他米松对大鼠重症急性胰腺炎肺损伤NF-B、ICAM-1及IL-6的影响J. 湖北民族学院学报医学版。2005，22(4)：14-16.研究认为ICAM-l表达的上调与外界因素导致内皮细胞、上皮细胞等细胞内核转录因子-KB(NF-B)激活引起的ICAM l基因转录增加有关。它既可直接调控ICAM-1的转录与合成，也能通过调控炎性因子IL-6的基因表达间接诱导ICAM-1的合成，进一步加重炎症反应。1.4细胞间黏附分子-1(ICAM-1) ICAM -l是为76 l14ku的单链糖蛋白，主要分布于EC、淋巴细胞和其他一些白细胞，参与T细胞-T细胞、T细胞-基质细胞以及杀伤细胞-靶细胞间相互作用，增强白细胞与VEC间的黏附作用，促进炎症的发生与发展。SAP时大鼠肺组织ICAM-1基因过度表达，且与肺损伤严重程度相关。殷涛等 殷涛，王卫星、余佳等. ICAM-1在大鼠急性胰腺炎肺损伤中的作用J. 中国药师. 2009,12(5):551-553.研究发现，ICAM-1的表达与胰腺炎相关肺损伤密切相关,并有报道肺损伤程度与ICAM-l的表达程度呈正相关 汪良芝，沈云志ICAM-1表达在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的作用J胰腺病学，2005，5(1)：40-42。1.5 磷脂酶A2(PLA2)PLA2是花生四烯酸、前列腺素、血小板活化因子等相关生物活性物质的限速酶,这些物质都具有较强烈的生物活性作用 Granger J,Remick D. Acute pancreatitis: models, markers, and mediatorsJ. Shock, 2005, 24(suppl 1):45-51.。研究显示PLA2调控着多种炎性细胞的活化,通过激活血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等靶细胞,使其产生多种相关细胞因子,参与肺损伤的形成。肺组织内PLA2尤其是分泌性PLA2-X可直接水解肺泡表面活性物质及肺泡膜内磷脂成分,引起肺不张及肺实质的损伤,还可以水解细胞膜磷脂产生溶血卵磷脂等有毒物质,直接损伤肺泡、肺毛细血管上皮细胞,并可作用于肺血管内皮细胞,使其产生并释放血小板活化因子,从而导致内皮细胞损伤,并干扰花生四烯酸代谢,从而影响局部炎性介质生成 Ohtsuki M,Taketomi Y,Arata S,et al.Transgenic expression of group V,but not group X, secreted phospholiphase A2 in mice leads to neonatal lethality because of lung dysfunctionJ. J Biol Chem,2006,281(47):36420-36433.。2 抗炎细胞因子 有些细胞因子能起到对抗炎性细胞因子，减轻炎症反应，从而起到保护机体的作用，主要有IL-10、IL-2以及IL-11等。2.1 IL-10 主要是由Th2细胞产生的，是机体重要的内源性抗炎细胞因子，正常情况下在血清中测不出，当重症胰腺炎时，做为一种保护性因子可在血清测出。它是目前APALI研究的重点。Rongione等 Rongione AJ el a1Interleukin 10 Reduces the Severity of Acute Pancreatitis in RatJ. Gastroenlerology, 1997； l1 2：960 967报道IL-10有抑制单核巨噬细胞分泌炎性介质作用，能抑制SAP 时IL-1、IL-6和TNF-a的表达，从而大大降低SAP胰腺损伤及肺损伤炎症反应程度。2.2 IL-2 主要指由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。是所有T细胞亚群的生长因子，并可促进活化B细胞增殖，作用于单核巨噬细胞及其它细胞，从而在重症胰腺炎相关肺损伤中起到控制炎症的作用。2.3 IL-11 又称之为可溶性肿瘤坏死子受，它也是一种抗炎细胞因子，它能中和血浆中游离的肿瘤坏死因子，抑制炎症细胞因子，起到抗炎作用。有研究发现 Kaufmann P, Tilz GP, Lueger A, et al. Elevated plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptor (sTNFRp60) reflect severity of acute pancreatitis J. Intensive CareMed, 1997,23: 841- 848，在发病早期它与C反应蛋白相关程度不高，故不能以此作为反映早期胰腺炎的严重程度。小结及展望： 近年来，国内外学者对于重症急性胰腺炎相关肺损伤相关发病机制进行了