苯唑卡因的制备.doc

摘要：介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。关键词：苯佐卡因局部麻醉药制备方法中图分类号：TQ 460.6文献标识码：A文章编号：1004-4337(2000)05-0445-02苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。为此，本文就苯佐卡因的制备方法作一介绍。1以对甲基苯胺为原料的制备方法甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下：本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制。2以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。3以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化，采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原，均可得到苯佐卡因。通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原，但由于目前汞的来源较困难，一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备，其合成路线为：该法分酯化、还原和精制三步进行，总收率为45%，现详细介绍如下1： 酯化按配料比为硝基苯甲酸乙醇硫酸=11.80.15。在不断搅拌、冷却下，将硫酸慢慢加入乙醇中，升温，加入对硝基苯甲酸，加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷却至35，析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀，用碳酸钠中和至pH7.58.0，搅拌4小时复测pH应为7.58.0，过滤得到对硝基苯甲酸乙酯，收率为75%。 还原按配料比为对硝基苯甲酸乙酯铁粉4.1%氯化铵氯仿5%盐酸=10.8573.3336.66620。将氯化铵升温至95，加入铁粉，保持9598活化30分钟，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应1小时。反应完毕，冷却至50，用碳酸钠调节至pH7.08.0，加入3/4量氯仿搅拌均匀，压滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并，静置分层，氯仿层用5%盐酸萃取4次，合并于水层中，水层加入固体碳酸钠中和至pH7.07.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率为80%。 精制按酯料比粗品乙醇活性碳=120.1。将粗品、乙醇加热至40，使其完全溶解，于60时加入活性炭脱色2小时，压滤，滤液冷却，加入3倍量的蒸馏水，冷却至室温，析出结晶，过滤、水洗，干燥得苯佐卡因，收率为75%。1984年，前苏联的Shitov G.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出了改进，其方法大致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉，在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3)，反应温度为110120，回流1小时，冷却、静置，过滤，滤液用碳酸钠中和至pH7.07.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇精制，得到36.8g产品，收率为87%。4以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难，而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下，回收有机成分，就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回收的困难。具体操作为： 将对硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合，回流反应1.5小时，蒸出剩余的氯化亚砜，得到对硝基苯甲酰氯，于75时分两次加入无水乙醇12ml。除去氯化氢，蒸出过量乙醇，即可得到对硝基苯甲酸乙酯。 将铁粉30g、氯化铵3.5g加到90的水200ml中，然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯，将混合物煮沸1小时，冷却至70加入碳酸钠2g，再冷却至30，将水层倒出。用80甲苯120ml从残渣中萃取，将萃取液甲苯过滤，滤液加入稀盐酸，并自甲苯层中萃取苯佐卡因，冷却至0，加入40%氢氧化钠溶液至pH7，析出沉淀，过滤、水洗、干燥，得粗品。再用50%异丙醇120ml与活性碳1g和Na2S2O40.2g重结晶，得24.6g无色结晶产品，收率为83%。5以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙醇反应，即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单，反应周期短，催人剂金属的价格适宜，来源容易，所得产品纯度高，收率也高。制备反应式为：一步制备方法的详细工艺为：在园底烧瓶中加入200ml的无水乙醇，通入干燥的氯化氢气体67g，然后加入25g(0.15mol)的对硝基苯甲酸，加热回流1.5小时。最后将58g的粒状金属锡在45分钟内分五次投入反应液中，再继续回流30分钟。静置，倾出反应液，分离金属锡，蒸馏反应液，收集溶剂。残液以NaHCO3溶液中和，用乙醚萃取6次，每次150ml，合并提取液，再以水洗涤，加入CaCl2干燥醚层，蒸去乙醚即得苯佐卡因，称重为23.01g，收率为93%。近年来有关苯