哮喘与COPD.doc

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的相似关系 发表时间：2008-12-01 发表者：辛晓峰 (访问人次：1251) 南京军区南京总医院呼吸科（210002） 辛晓峰慢性阻塞性肺疾病（COPD）与哮喘都是常见的慢性气道炎症性疾病，二者的气道炎症存在异同性。一些炎症细胞和肺的结构细胞如上皮细胞和内皮细胞均参与气道炎症的发生，COPD主要的炎症效应细胞是中性粒细胞，而哮喘的气道炎症以嗜酸性细胞（EOS）炎症为特征。二者参与气道炎症的细胞因子也有很大区别，在COPD主要是白介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-（TNF），而哮喘主要是白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）和白介素-13（IL-13）。COPD与哮喘气道炎症的差异决定二者气道炎症的本质，并可能与气流受限的不同有关。 支气管哮喘（简称哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均为存在气流受限的慢性气道炎症性疾病，且均为基因和环境因素相互作用的结果。对于两疾病间的这种相似关系，早在60年代初期，Orie等就进行了阐述。他认为哮喘、慢性支气管炎和肺气肿是同一疾病的不同表现形式，在这一疾病中宿主因素（诸如遗传性过敏因素和气道高反应性）和环境因素（如吸烟）发挥主要作用1。因哮喘和COPD在危险因素、临床表现、预后和治疗方面都有不同，且目前针对两疾病的治疗指南在很大程度也不同，所以这一观点未被人们所完全认同。但近年来基于哮喘和COPD间较多的相似性，围绕两者间的这种相似关系的争论也较多，而对于这个问题的解答将对哮喘和COPD的防治产生深远影响。笔者就近几年来有关哮喘和COPD间相似关系的研究进展，结合自己的工作体会对这一问题作一阐述。南京军区总医院肺癌诊治中心辛晓峰 一、定义上的相似和疾病的并存 从“全球哮喘防治创议”（GINA）的哮喘定义和“慢性阻塞性肺疾病全球防治创议”（GOLD）的COPD定义中可看出，两者均为炎症性疾病且均存在气流的受限，只不过哮喘的气流受限是可逆性的，而COPD则为不完全可逆性的。在GOLD中，COPD的定义对于有无慢性咳嗽和咳痰（即慢性支气管炎）及肺内有无气肿性结构改变并没有特别强调，而主要突出的是不完全可逆性气流受限的存在。但事实上，众所周知，不完全可逆性气流受限也是慢性哮喘患者的一个共同特征。 慢性哮喘患者之所以出现不完全可逆性气流受限，主要是由于气道重塑所致，但在哮喘的定义中并没有认为气道重塑可能发生在慢性哮喘患者中，从而导致部分不可逆性的气流受限。而事实上，在大多数慢性哮喘患者中，存在慢性不可逆性肺功能减退的气流受限、对短效的支气管扩张剂和对口服或吸入皮质激素治疗效果不理想的情况，使其在临床上表现出与COPD相似的临床特征。 当然，我们在临床工作中也经常碰到部分患者可能同时存在哮喘、慢性支气管炎和肺气肿，使得哮喘和COPD难以鉴别。近来有研究显示，在美国所调查的一般人群中，有8.5%的人患有哮喘或慢性支气管炎或肺气肿。在这些患者中，约17%的人同时合并有2种病。在英国，合并有2种病以上的患者占年龄超过50岁的阻塞性肺疾病患者的50%2。在澳大利亚，这一比例在45至69岁患者中占25%3。意大利一项有关年龄在20至44岁间的年轻哮喘的报道显示，20%的哮喘患者同时具有慢性咳嗽和咳痰（即慢性支气管炎的临床定义）的情况。同时合并有2或3种阻塞性肺疾病的患者通常年龄较大，且肺功能显示气道阻塞的发生率也较高4。在几个研究中，包括最近的美国死亡情况的全国性调查研究提示，哮喘和COPD的并存与死亡率的增加有关5。 二、哮喘病程与COPD的关系 大多数哮喘和COPD并存的病例主要集中在成年人，尤其是在年龄较大的患者中，而哮喘通常在儿童期就有。在70年代，Burrows曾报道患有COPD的成人比无COPD的成人更易回忆起儿童期的呼吸道疾病，提示儿童期的哮喘随着病情的进展存在逐渐演变为成人COPD的可能6。长期持续存在的哮喘是否一定发展成不可逆性的气流受限，即COPD？最近一项有关气道阻塞性疾病的大规模流行病学调查资料表明，反复发作的成人哮喘患者，随着时间的推移，其引起COPD的危险性要比无哮喘的吸烟患者高12倍7。但遗憾的是，在这一研究中无有关对支气管扩张剂反应情况的资料，从而未能回答这样一个问题，即哮喘进展成COPD是否真正具有COPD的特征性改变，即不完全可逆性气流受限的形成。 这一问题在一项来自荷兰的研究中得到解答。在这项研究中，26年后对60年代诊断为哮喘的228例患者进行随访。在随访中发现，16%的哮喘患者存在不可逆性的气流受限，23%的患者CO弥散系数下降，5%的患者两者兼之。在一些哮喘患者中，当初所存在的较低值的第1秒用力呼气容积（FEV1）、较低程度的气流受限的可逆性和支气管高反应性，预示着在随访时存在不可逆性的气流受限。同样，最初功能性肺气肿体征的存在，诸如高残气容积和肺总量，也预示着随访时存在一氧化碳（CO）弥散系数的降低8。这些发现提示，能预示哮喘易发展成COPD的一些细小变化实际上在疾病的早期已经存在。但是，迄今为止，哮喘早期的抗炎治疗能阻止其向不可逆性气流受限进展的能力有多大，仍是一个未能解答的问题。 三、哮喘和COPD在肺功能上的相似关系 目前肺功能的测定更能集中反映哮喘和COPD间相似关系的复杂性。哮喘和COPD均为气流受限性疾病，尽管COPD在小气道和肺实质方面的病变比哮喘更为明显，但若简单地以基础肺量测定法来将两者区别开来还是很困难的。 根据定义，哮喘和COPD的一个主要鉴别点是，哮喘对支气管扩张剂的反应比较明显，即气流受限是可逆的，而气流受限在COPD是不完全可逆的。但是对于部分使用短效和长效2激动剂效果较好的COPD患者来讲，也存在和哮喘相似的对支气管扩张剂反应明显的特点。有研究显示，几乎50%的COPD患者在使用支气管扩张剂之后FEV 1改善明显，这甚至在严重的1抗胰蛋白酶缺乏的患者中也是如此9。对2激动剂呈可逆的COPD患者，似乎与诸如血嗜酸细胞增高，IgE水平增高和气道反应性增高等这些哮喘的特点也有关10。 慢性哮喘除了前面所提到的不可逆性气流受限的出现外，也存在FEV1的快速下降的现象。对于FEV1快速下降是否只存在于最终进展为COPD的哮喘患者中，及对于什么因素能有助于识别这些肺功能容易快速下降的哮喘患者亚群还存在很大的争论。目前还没有明确的证据来回答这两个问题，而这两个问题的回答有着重要的临床意义，因为FEV1的快速下降是阻塞性肺疾病患者死亡率较高的最主要的预示因素之一。 此外，对于哮喘的可逆性气流受限和COPD的不完全可逆性气流受限的判断标准，是以其肺功能在吸入短效2受体激动剂后的变化为依据的。哮喘可逆性气流受限的诊断标准是：吸入短效2受体激动剂后FEV1改善率15%，且FEV1增加绝对值200ml。而COPD不完全可逆气流受限的诊断标准是：吸入短效2受体激动剂后FEV1/FVC70%，FEV1占预计值80%。气流受限的不完全可逆是相对于气流受限的可逆而言的，但从上述的判断标准来看，两者又不是统一的，GINA和GOLD中也未对哮喘和COPD的并存作过详细的描述，这样在临床工作中有时难以将两者完全区别开11。总之，这些研究表明，肺功能的测定集中反映了哮喘和COPD间相似关系的复杂性，简单地根据肺量测定法来区别哮喘和COPD是困难的，应该利用更有鉴别力的试验如CO弥散测定来区别哮喘和COPD。 四、气道重塑是连接哮喘和COPD相似关系的共同点吗？ 气道重塑是以周围炎症过程引起气道壁的细胞和分子结构发生功能性改变为特点的。有学者认为，哮喘和COPD在临床表现上的相似关系应归于发生在两疾病中的气道重塑。但哮喘和COPD发生的气道重塑在炎症细胞的浸润和结构的改变方面均有所不同。在哮喘，CD4T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞是主要的炎症浸润细胞，而在COPD，CD8T淋巴细胞和巨噬细胞为主要的炎症浸润细胞。但对于严重的哮喘患者，中性粒细胞的浸润也明显。关于结构的改变，上皮的损伤和早期基底膜的增厚是哮喘患者气道壁的主要特征，气道平滑肌的增加发生在严重哮喘患者的大气道和COPD患者的小气道。气道壁的增厚、杯状细胞的增生、粘液腺的肥大、由炎症渗出和粘液分泌引起的气道阻塞是哮喘和COPD的特征。鳞状上皮的化生和气道壁的纤维化是COPD的特征。肺泡壁的破坏和纤维化发生在COPD而非哮喘。伴有慢性炎症细胞浸润的重塑过程以一复杂的形式相互影响，导致哮喘和COPD气流受限的形成12。 目前推测气道重塑与哮喘患者中出现COPD样表现如不可逆性的气流受限和FEV1的快速下降有关。但是，到目前为止，这种联系还未完全阐明。Benayoun等研究发现近端气道成纤维母细胞的聚集和平滑肌的肥大成为严重持续性哮喘的特征，且与哮喘患者用支气管扩张剂前后FEV1值的变化呈负相关13。 Nakano等对高分辨率CT（HRCT）在评价气道重塑中的应用进行了分析，认为虽然还期待着技术上的进一步改进，但目前HRCT定量分析方法还是可显示出哮喘和COPD重塑的不同14。与肺功能和疾病严重程度相关的气道壁的面积、气道腔的大小和肺组织的密度等，哮喘和COPD在HRCT上的表现还是不同的，可根据这些特点将两者区别开。更重要的是，在哮喘患者中，发现HRCT扫描测到的气道壁增厚的程度和肺密度的降低与COPD特征性的改变如不可逆性的气流受限和CO弥散能力下降有关。 哮喘和部分COPD患者在急性发作期均可存在呼气相哮鸣音，这种哮鸣音在临床上仅凭肺部听诊难以将哮喘和COPD分别开。但是我们通过呼吸音的频谱分析研究发现，哮喘和COPD所产生哮鸣音的频率和强度是不同的，有助于将两者区别开15。这也可能是哮喘的气道重塑主要发生在大气道，而COPD主要发生在小气道，从而引起声音频率和强度不同之故。 这些结果提示反映气道重塑类型和程度的组织学改变、HRCT的测定和呼吸音的频谱分析可能有助于临床上来区别共存的肺阻塞性疾病。 五、哮喘和COPD的气道炎症所反映的相似关系 COPD的气道炎症以T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润为特征。但在重症哮喘中也存在明显的中性粒细胞炎症。在急性发作期哮喘、严重的激素依赖性哮喘或死于哮喘的患者中，气道中的中性粒细胞数也明显增加。在COPD患者的气道壁中，浸润的T淋巴细胞主要为CD8+T淋巴细胞，而在哮喘患者中则主要为CD4+T淋巴细胞。 痰液中嗜酸性粒细胞增多与哮喘控制不好有关。中性粒细胞炎症不如嗜酸性粒细胞炎症对皮质激素治疗的反应好。目前已明了诱导痰液中中性粒细胞数的增加与哮喘患者FEV1下降的加快有关。 皮质激素作为强有力的抗炎药，在哮喘和COPD的治疗中均得到应用。在COPD治疗中吸入皮质激素的作用目前还存在争议。推荐吸入皮质激素治疗的基础是吸入皮质激素从目前的研究来讲不能改变COPD患者快速下降的FEV1，但吸入皮质激素可以减少COPD患者反复发作的次数，也可降低COPD患者的气道高反应性，降低COPD患者的死亡率。 对于抗炎治疗是否能改变哮喘，尤其是儿童哮喘的自然病程这样一个重要的问题，目前仍未能得到回答。或许最好的信息来自在美国进行的儿童哮喘处理方案（CAMP），在这个方案中，对5至12岁儿童的肺功能进行了长达4到6年的随访16。总共有311例儿童哮喘吸入皮质激素治疗，418例安慰剂对照。结果显示吸入皮质激素能改善轻到中度儿童哮喘的症状，包括改善使用支气管扩张剂前的FEV1，降低气道高反应性，改善哮喘症状评分和发作次数，降低住院率。但是，吸入皮质激素不能改变使用支气管扩张剂后的FEV1值，这可看作是吸入皮质激素不能影响气道的重塑，至少在CAMP研究中所示的年龄段是这样。当然，这不能回答5岁前吸入皮质激素是否会有不同的结果这一问题。 六、哮喘和COPD的危险因素和易感性：一个动态的相似关系 在与哮喘和COPD相关联的危险因素间同样存在着一定的相似性。吸烟，长期以来认为是COPD的主要危险因素，实际上，吸烟也与哮