8不同糖代谢水平血清脂联素与胰岛素抵抗及血管舒张功能相关性研究-周逸丹.doc

不同糖代谢水平血清脂联素与胰岛素抵抗及血管舒张功能相关性研究周逸丹1 吴佳丽2 李利2 俞娉2 摘要 目的 研究不同糖代谢水平人群的血清脂联素与胰岛素抵抗、血管舒张功能的相关性。方法 体检人群中经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛选出糖耐量正常(NGT)17例，空腹血糖调节受损(IFG)22例，糖耐量受损(IGT)23例、2型糖尿病(T2DM)21例，检测血清脂联素（APN）水平；用HOMA-IR、HOMA-B指数分别评价胰岛素抵抗指数、B细胞功能指数；采用高分辨率血管外超声检测血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(EDVD)和硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能(EIVD)。结果 在NGT、IFG、IGT、DM组，APN、EDVD水平依次降低； HOMA-IR逐渐增高。校正了年龄、性别、体质量指数、腰臀比后，APN与HOMA-IR呈负相关(r=-0353 P0.01)，与EDVD、EIVD呈正相关(r分别为0391，0.375. P0.01)，APN与HOMA-B无关（P0.05）；EDVD与HOMA-IR无关（P0.05）。多元逐步回归分析以APN为应变量，HOMA-IR进入方程(P0.01)；以EDVD为应变量，APN进入方程(P0.05) HOMA-IR未进入方程。结论 T2DM前期已经存在APN降低、胰岛素抵抗、血管内皮功能损害。APN与胰岛素抵抗负相关；与血管内皮功能正相关。APN与内皮依赖性血管舒张功能的关系独立于胰岛素抵抗。关键词 血清脂联素；胰岛索抵抗指数；血管舒张功能Study on the dependability of vascular dilation function，insulin resistance and serum adiponectin in patients with different glucose glycometaboilsm Zhou Yidan*,Wu Jiali, ,Li Li , Yu Ping . *Department of Emergency,，Third Peoples Hospital of Hangzhou, Hangzhou, 310009,China. Email:Abstract Objective The objective is to study the dependability of serum adiponectin level，insulin resistance and vascular dilation function in patients with different glucose glycometaboilsm. Methods 83 subjects aged 50-65，including 17 cases of normal glucose tolerance(NGT)，22 cases of impaired fasting glucose(IFG)，23cases of impaired glucose tolerance(IGT)and 21 cases of diabetes(DM)were chosenSerum adiponectin were measured, insulin resistance index(HOMA-IR), and B cell function index were used to evaluate the phase of insulin secretion in the basic state and during OGTT .The brachial artery responses to flow-mediated endothelium-dependent dilation(EDVD)and nitroglycerin-mediated dilation(EIVD) were evaluated by the high resolution vascular ultrasound .Results The serum adiponectin and EDVD decreased in turn from NGT，IFG，IGT and DM， Meanwhile， the insulin resistance index HOMA-IR increased. Adiponectin was negatively associated with HOMA-IR (r=-0353 P0.01 )but positively associated with EDVD and EIVD(r1 =0391，r2=0.375 P0.01) ，and was not associated with HOMA-B. On the other hand, EDVD was not associated with HOMA-IR （P0.05）. In a multiple regression in a stepwise manner analysis to predict adiponectin concentration and EDVD, suggesting that HOMA-IR predict adiponectin concentration, Meanwhile APN but not HOMA-IR predicted EDVD (P0.05) Conclusion The decrease in serum adiponectin. endothelial dysfunction and insulin resistance can be observed in the early stage of Impaired glucose metabolism. Serum adiponectin concentration appears to be associated with vascular function and Insulin resistance. The association between Serum adiponectin concentration and vascular function seems to be independent of its link with Insulin resistance index. Key words Adiponectin；Insulin resistance index；vascular dilation function研究表明T2DM前期即已出现的内皮功能损害可能与胰岛素抵抗有关1，而血清脂联素（APN）又与胰岛素的敏感性密切相关2-3，是否APN水平的下降通过胰岛素抵抗途径启动了血管内皮功能受损？本文旨在研究不同糖代谢状态人群血清APN的变化与胰岛素抵抗及血管内皮功能的关系，以期揭示APN水平与血管内皮功能的关系是依赖抑或独立于胰岛素抵抗1 资料与方法1.1 一般资料 选取2008年在本院体检的5065岁人员共83例，男41例，女42例，年龄(57.055.12)岁。经临床及实验室检查排除冠心病、脑血管疾病、其他重大疾病，既往3个月体重基本恒定，1个月内无感染，未曾应用他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类、噻唑烷二酮类药物。糖代谢异常按WHO1999诊断标准进行分组，各组一般资料见表1。1.2 方法所有人员均测身高、体重、腰围、臀围、血压、隔夜空腹12 h采血测定APN、血脂、尿酸、空腹血糖（FBG）、胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白(HbA1C)；OGTT 2 h血糖（PBG）、2 h胰岛素（PSI）。腰臀比（WHR）=腰围/臀围体质量指数(BMI)=体质量/身高2稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMR-IR）= FINS*FBG/22.5B细胞功能指数(HOMA-B) =胰岛素*20/(空腹血糖-3.5)1.3. 血浆APN测定采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定，试剂盒由美国B-Briges公司提供。1.4 超声测定前臂肱动脉的内皮依赖性血管舒张功能（EDVD）和非内皮依赖性血管舒张功能（EIVD）采用ATL-5000彩色变频超声诊断仪(Philip)。(1) EDVD：受检者右上肢外展15度，取肘上215 cm肱动脉下段血管，在心室舒张末期测量肱动脉内径，每次分别测量3个心动周期，取平均值。在测定基础值后将血压计袖带置于受试者肘下35 cm处，充气加压至300 mm Hg，维持4 min后迅速放气，于放气后60 s测量同一部位肱动脉内径。EDVD =(减压后肱动脉内径-基础肱动脉内径)/基础肱动脉内径100 (2) EIVD：上述同样方法测量肱动脉基础内径后予以硝酸甘油05 mg舌下含服，35 min后测量同一部位肱动脉内径。EIVD =(服药后肱动脉内径一服药前肱动脉内径)/服药前肱动脉内径1001.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计分析。HOMA-IR、HOMAB进行自然对数转换符合正态分布,资料以均数标准差(s)表示。组间比较采用单因素方差分析LSD检验；变量间的相关分析采用Pearson相关分析、偏相关分析和逐步多元回归分析。2 结果2.1 一般临床资料和生化资料比较(表1、表2)。2.2 各组间APN、HOMA-IR、EDVD、EIVD的比较如表3所示：在NGT、IFG、IGT、DM组，APN依次降低，IGT组和DM组明显低于NGT、IFG组(P0.01),差异有统计学意义；HOMA-IR逐渐增高， DM组HOMA-IR明显高于NGT、IFG、IGT组，差异均具有统计学意义(P0.05)。EDVD在NGT、IFG、IGT、DM组依次降低， IFG、IGT、DM组均明显低于NGT组。差异均具有统计学意义(P0.05)。四组间 EIVD差异无统计学意义。2.3 影响APN的因素相关分析显示（见表4）：APN与BMI、 WHR、 SBP 、DBP、 TC 、TG 、LDL-C 、HOMA-IR、 HBA1C、 PBG 、FINS、 PSI负相关（r分别为-0231，、 -0371、-0385、-0350、-0498、-0377、-0511、-0387、-0254， -0222，、 -0331、-0362，P0.05）；与EDVD 、HDL、EIVD (r分别为0476、0496、0.397，P001)正相关。偏相关分析显示：校正年龄、性别、体重指数、腰臀比后，APN仍与HOMA-IR、SBP 、DBP、TC 、TG、LDL-C、HBA1C 、FINS 、PSI呈负相关(r分别为-0353，-0330，-0237，-0444，-0356，-0446，-0242、-0328、-0363，(P0.05)；仍与EDVD、 HDL、EIVD正相关(r分别为0391、0482、0.375，P001)。以APN为应变量，BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、LNHOMA-IR、HBA1C、PBG、FINS、PSI、EDVD、HDL、EIVD为自变量进行多元逐步回归分析显示仅HOMA-IR (r2=0.143，P=0009)、LDL-C (r2=0.349，P0001)、HDL (r2=0.433，P=0001)引入方程APN=7.612-0.929 LNHOMA-IR -0.658 LDL-C +2.318 HDL2.4 影响EDVD的因素相关分析显示:EDVD与APN、HDL呈正相关(r分别为O476 、0369，P 001)，与WHR 、DBP、 PBG 、PSI、 TC 、TG、 LDL-C、 HOMA-IR负相关(r分别为-0374 、-0286 、-0230 、-0304 、-0511 、-0335 、-0446 、 -0251， P 0.05)，偏相关分析显示（见表5）：校正年龄、性别、体重指数、腰臀比后，EDVD仍与APN、HDL呈正相关(r分别为0.391， 0345，P 0001)，与PBG、PSI 、TC 、TG、LDL-C呈负相关(r分别为-0234， -0289，-0496，-0350， -0379，P 0.001)，与LNHOMA-IR不相关（r=0.199 P=0.086）。以EDVD为应变量，APN、HDL、WHR、DBP、PBG、PSI、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR为自变量进行多元逐步回归分析（见表6）：仅APN(r2=O233，P=0.08)、TC (r2=O347，P0001)、PSI(r2=O385，P=0033)引入方程：EDVD=14.55+0.448APN-1.268 TC -0.071 PSI。HOMA-IR未入方程2.5 影响EIVD的因素相关分析显示:EIVD与APN、HDL呈正相关(r分别为0.397、0.393，P 0.01)，与DBP、HOMA-IR、FINS、PSI、TC、TG、LDL-C、UA负相关(r分别-0.284、-0.239、-0.278、-0.258、-0.398、-0.263、-0.443、-0.241P0.05)。偏相关分析显示：校正年龄、性别、体重指数、腰臀比后，EIVD仍与FINS、TC、TG、LDL-C负相关（r分别-0.276、-0.384、-0.256、-0.424、P 0.05），与APN、HDL呈正相关(r分别为0.375、0.379，P 0.01)。以EIVD为应变量，APN、HDL、DBP、HOMA-IR、FINS、PSI、TC、TG、LDL-C、UA为自变量进行多元逐步回归分析仅：APN、LDL-C引入方程表 1 各组的一般临床资料(s)Table 1 The clinical characteristics of NGT、IFG、 IGT and type2 DM groups(s)组别例数男/女)Age(year)BMI(kg/m2) WHRSBP（mm Hg)DBP（mm Hg)NGT17(9/8)56.355.1721.861.990.820.07117.4113.2667.004.61IFG22(10/12)57.145.4021.962.120.870.10127.5916.5771.779.01IGT23(12/11)56.565.0521.982.420.860.11122.6513.8271.218.01T2DM21(10/11)58.055.0724.043.43 *0.900.13*132.7621.4474.6211.23表2 各组的生化指标比较（xs)Table2 Comparison 0f biochemical data amongthe four groups（xs）组别例数男/女)FPG（mmol/L)PBG（mmol/L)HBA1C（%）TG（mmol/L)TC(mmoLL)HDL（mmol/L)LDL-C（mmol/L)UA(Umol/ L )NGT17(9/8)5.180.416.570.575.150.451.150.624.620.590.55326.2344.85IFG22(10/12)6.480.286.700.825.650.521.570.67*339.1363.693IGT23(12/11)5.060.439.221.065.860.381.740.79*5.331.12*40.86*367.2665.45*T2DM21(10/11)8.912.0613.894.14 7.60.972.381.096.181.11 1.080.283.500.72403.3370.37表3 各组的脂联素、胰岛素抵抗指数和内皮功能比较(s)Table 3 Comparison 0f adiponectin 、insulin resistance and vascular dilation function among the four groups(s)组别Group例数男/女)n(M/F)FI N S(U/ L )PSI(U/ L )LNHOMBLNHOMA-IRAPN（mg/L)EDVD（%）EIVD（%）NGT17(9/8)8.013.3120.5910.034.510.380.570.438.351.2111.94.0311.913.48IFG22(10/12)7.562.7325.039.043.880.370.720.337.451.628.883.4411.583.16IGT23(12/11)10.063.7929.2210.59*4.830.560.780.327.001.659.013.0311.276.25T2DM21(10/11)8.174.9723.3911.823.340.601.020.476.861.407.482.7411.233.16 与NGT组比较: * P0.05,P0.01;与IFG比较: P0.05, P0.01;与IGT组比较: P0.05, P0.01表4 血清脂联素水平与各临床指标相关数值Table 4 Correlation coefficients for adiponectin level and clinical characters相关因素r值P值HOMA-IR-0.3530.002SBP-0.3300.004DBP-0.2370.040TC-0.4440.000TG-0.3560.002LDL-C-0.4460.000HBA1C-0.2420.035FINS-0.3280.004PSI-0.3630.001EDVD0.3910.000HDL0.4820.002EIVD 0.3750.000表5 EDVD与各临床指标相关数值Table 5 Correlation coefficients forEDVD and clinical characters相关因素r值 P值HOMA-IR0.1990.086APN0.3910.000HDL1.3540.002PBG-02340.042PSI-02890.011TC-04960.000TG-03500.002LDL-C-0379，0.001表6 内皮依赖性血管舒张功能的影响因素逐步多元回归分析结果(Stepwise法)Table 6 The results of Stepwise regression analysis of endothelium-dependent dilation function (Stepwise)指标B Std.ErrorBatatsigAPN0.4480.2530.1981.7740.008TC-1.2680.321-0.414-3.9470.000PSI-0.0710.032-0.211-2.1740.033Constant14.5473.4394.2300.0003讨论目前有关T2DM患者容易发生动脉硬化的确切病因还不完全清楚。近年来血管内皮功能与T2DM及T2DM血管并发症的关系逐渐受到重视，脂联素与胰岛素抵抗、T2DM、动脉粥样硬化等相关疾病的关系是目前研究重点之一.4，5.6.7本研究结果显示，血清APN水平在NGT、IFG、IGT、DM组依次降低，IGT组和DM组明显低于NGT、IFG组，说明APN的降低不仅发生在T2DM患者，在具有高危倾向的糖耐量异常人群特别是餐后血糖高的人群中已经存在。四组的APN水平以2型DM组最低，说明随着胰岛素抵抗程度的加重，APN也进一步下降，提示APN降低在T2DM的发病机制中可能起重要作用8 四组血清APN水平依次降低同时，胰岛素抵抗指数逐渐增高，DM组胰岛素抵抗明显高于NGT、IFG、IGT组，差异均具有统计学意义。进一步研究发现APN与HOMA-IR、BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HBA1C、PBG、FINS、PSI呈负相关；与EDV、HDL、EIVD呈正相关；提示APN的降低与肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高血脂有关。校正了年龄、性别、体重指数、腰臀比后，正相关情况不变；APN仍与HOMA-IR、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HBA1C、FINS、PSI呈负相关；与B细胞功能指数无关；多元线性回归提示APN浓度的变化与HOMA-IR、LDL-C、HDL有显著的相关，说明APN和胰岛素抵抗、脂代谢紊乱之间存在着直接作用，并非依赖于肥胖，与Pellme等9的报道相似。提示APN降低的程度与胰岛素抵抗程度相平行，可以作为胰岛素抵抗的一个预测指标。从胰岛素抵抗发展到T2DM的进程与从血管内皮功能异常到动脉粥样硬化的发展是相平行的10，在动脉硬化病理进程中APN降低可能扮演了重要的角色。体外实验研究发现，生理剂量的APN即可显著抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变11，从而起到抗动脉硬化作用。本研究发现，EDVD水平在NGT、IFG、IGT、DM组依次降低， IFG、IGT、DM组明显低于NGT组，这提示在这些T2DM前期患者中内皮功能已损害明显。校正了年龄、性别、体重指数、腰臀比后EDVD与APN、HDL-C正相关，与 PPG、PSI 、TC 、TG、LDL-C呈负相关，与HOMA-IR无关，揭示了APN与胰岛素抵抗和内皮依赖性血管舒张功能相关，但后两者之间却无相关性，推测APN与内皮依赖性血管舒张功能的关系可能独立于胰岛素抵抗。经多元逐步回归分析以EDVD为应变量，APN、TC、PSI进入方程，HOMA-IR未进入方程，提示导致内皮功能损害的原因是糖毒性、脂毒性和餐后高胰岛素血症而非胰岛素抵抗本身。推测与APN降低有关的餐后高血糖和餐后高胰岛素血症的对血管内皮细胞功能影响更大，提示APN降低启动了动脉硬化进程。本研究相关分析提示了APN与内皮非依赖性舒张功能正相关，这在国内尚无报道，推测可能是APN对非内皮依赖性舒张功能影响是通过抑制了血管壁平滑肌细胞的增殖12-14，而不仅仅是内皮细胞本身的病理损害。总之，T2DM前期已经存在低APN血症。APN水平的下调可能触发了炎症过程，从而起动了胰岛素抵抗状态、T2DM起病。APN可以作为T2DM、血管内皮功能的一个独立预测指标14。APN与内皮依赖性血管舒张功能的关系可能独立于胰岛素抵抗。已有研究表明APN可以抑制视网膜病理性毛细血管生成，其治疗价值已日益受到重视。深入开展人类遗传相关的APN干预研究给予脂联素干预可望为T2DM的预防和T2DM血管病变的治疗带来新的前景15。参考文献1 ArcaroG, CertiA, BalzanoS, et al. 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