川芎抗凝血的研究进展.doc

川芎抗凝血的研究进展摘要：目的：总结近年来对川芎以及抗凝血治疗方面的研究。方法：通过查阅川芎的相关文献，从川芎的研究概况，药理作用，抗凝血研究以及川芎的抗凝血机制等进行综述。结果与结论：川芎主要是通过其主要成分川芎嗪的抑制血小板凝聚，抗凝血机制对血小板的解聚作用，对钙离子的拮抗作用，提高cAMP，降低红细胞聚集指数等方面起到抗凝血，和抑制血栓形成的作用。关键词：川芎；抗凝血机制；药理作用Abstract：Objective: To summarize Chuanxiong Rhizomas the research progress of myrrh related during recent years. Methods: By looking at the Chuanxiong Rhizoma literature, from the general situation of the study Chuanxiong Rhizoma, pharmacological action, anticoagulant research and l Chuanxiong Rhizoma anticlotting mechanism are reviewed. Results and Conclusion: Chuanxiong Rhizoma mainly through the main composition of ligustrazine inhibit platelet clumping, platelet depolymerization of calcium ion of antagonistic action, improve the cAMP, reduce the red cell aggregation index, etc have anticoagulant, and inhibit thrombosis role.Keywords: Chuanxiong Rhizoma; Anticoagulant mechanism ;Pharmacological effects 1.川芎的研究概况川芎为伞形科多年生草本植物川芎的根茎，辛温入肝、胆、心包经，活血行气，驱风止痛。临床用于痛证，月经病，偏正头疼，感冒头疼。古人曰:“上行头目，下行血海”为“血中气药”。本品气浓香，性温，味苦，辛，稍有麻舌感，微回甜，归肝胆心包经，具有活血行气，祛风止痛之功效，为活血化瘀常用的中药。主治月经不调、经闭痛经、症疜腹痛、胸肋刺痛、跌扑肿痛、头痛、风湿痹痛1。川芎含有多种内酯类、生物碱类、酚类、以及挥发油类等多种化合物。2.川芎的药理作用研究：近年来对川芎药理作用研究主要集中在抗血小板聚集和血栓形成、扩血管、清除氧 自由基、保护脏器的缺血损伤、抗肿瘤、调节免疫系统等方面。活血化淤与血淤证研究一直是传统中医药学和中西医结合研究中最为活跃的领域。活 血化淤类中药的作用 机制主要在于活其血脉(改善心脑血管功能、血液物理化学性状、血小板及凝血系统功能、微循环等生理功能)、化其淤滞(抗心肌 缺血、脑缺血,抑制血 小板聚集,抗凝、抗血栓形成等2。各种致病因子所造成的全身或局部组织器官的缺血、缺氧、血循环障碍以及血流变性和黏滞性异常而导致各组织器官水肿、炎性渗出、血栓形成、组织变性、结缔组织增生等一系列的病理变化,都可以概括在血淤证的病理实质中。冠心病心绞痛,心肌梗塞,心、脑、肾、肝缺血/再灌注损伤,动脉粥样硬化,中医认为这些病是血行不畅或者血流痛滞而形成的。通过对川芎药理作用的研究, 川芎能发挥上述的作用起到活其血脉化其痰滞的作用3。川芍嗦是从中药川芍中提炼出来的,是川芍的主要有效成分3。目前,川芎嗪静脉滴注可治疗哮喘急性发作。川芎、丹参、桃仁、蝉衣、辛夷、细辛、苍耳子、黄荆子、黄芩、甘草等组成的川芎平喘合剂能治疗哮喘发作期的患者.阿魏酸是中药川芎有效成分之一,具有改善血液循环抗凝血并能抑制血小板聚集,有明显的抗血栓作用;抑制巨噬细胞活化、抑制花生四烯酸(AA)代谢、拮抗组胺、降低血管通透性、抗氧化和清除自由基等广泛药理作用。阿魏酸能通过抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2 ),应激活化蛋白激酶(JNK )而显著抑制有血管紧张素II诱导的血管内皮细胞VSMC增生。结果显示阿魏酸将有可能成为有效治疗心血管疾病的药物4。3.抗凝血治疗的现代研究3.1凝血的过程血液由液体状态转为凝胶状态的过程，称为凝血(coagulation)。血栓是由纤维蛋白网和血细胞组成，凝血过程的激活在血栓形成过程中起着极为重要的作用。凝血主要涉及凝血因子激活、凝血酶形成、纤维蛋白形成三个基本环节。凝血过程可分为两个阶段，首先是启动阶段:组织因子途径负责体内凝血过程启动，并生成少量凝血酶;继而是放大阶段:少量的凝血酶反馈激活血小板与FXI、FVIII、FV，通过内源性途径促使足量凝血酶形成、纤维蛋白形成，发生凝血。3.2参与凝血过程的因子参与凝血过程的凝血因子一共有14个，根据它们被发现的先后顺序以罗马数字命名，即FIFXIII，PK（前激肽释放酶）和HK（高分子量激肽酶）以及其成分多数为蛋白酶原，除了第3因子，都存在于血浆中，多数在肝脏合成。3.3抗凝药物的抗凝机制凝血酶在血栓形成中起着重要的核心作用，它通过对凝血因子、血小板、血管内皮多方面的作用促进血栓形成。因此，凝血酶抑制剂成为近年来抗凝药物研究的主要内容。作为抗凝药，使凝血酶失活具有十分重要的意义。首先这使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白，抑制血浆凝块的形成;再凝血过程初期阶段生成初凝血酶(initialthrombin)，其存在是FV、FVIII激活的先决条件。抗凝药物对此初凝血酶的抑制，使FV、FVIII不能被激活，因而阻抑凝血过程的瀑布反应，即抑制了凝血酶对凝血过程连锁反应的放大作用。抗凝药物按作用机制可分为:凝血酶间接抑制剂、凝血酶直接抑制剂、新型的凝血因子抑制剂、维生素K拮抗剂四大类。(1)凝血酶间接抑制剂:又分为主要依赖AT-III的凝血酶抑制剂，代表药物为肝素、低分子肝素:主要依赖肝素辅因子II的凝血酶抑制剂，代表药物为硫酸皮肤素(dermatran sulfate，DS)(2)凝血酶直接抑制剂:此类药物不依赖任何辅因子的介导，对凝血酶有直接抑制作用。代表药物有:水蛙素、比伐卢定(bivalirudin)、阿加曲班(argatroban)、抗凝血酶III(AT-III)、ximelagatran.(3)新型凝血因子抑制剂:Fxa抑制剂，包括戊聚糖钠(fondaparinux)和伊曲普利(idraparinux); FVIIa抑制剂等。(4)维生素K拮抗剂:FII、FVII、FIX、FX在肝脏中先合成为无生物活性的前体，经羧基化才具有生物活性。其羧基化需要维生素K催化，称之为维生素K依赖性凝血因子。华法林(Warfarin)，可以抑制维生素K的环氧酞还原酶和酮还原酶，从而阻止维生素K还原成KH2，抑制相关凝血因子的羧基化5。3.4中医学对抗凝治疗的认识抗凝治疗是为了预防血栓形成，中医对于血栓的认识是基于血瘀证的认识。中医认为，血瘀的发生病机主要为阳气虚损，鼓动无力，血行滞缓，留而成瘀;或肝气郁结，疏泄不利，气滞血瘀;或寒入经脉，血液凝涩，停而为瘀;或热入营血，血热互结而为瘀。治疗总则当活血化瘀。关于血瘀证，我国古典医书记述甚多。在我国甘肃武威出土的汉简就有“治瘀医方”，记载了应用当归、丹皮及川芍等活血化瘀药;神农本草经载药365种，其中活血化瘀药占了41种。黄帝内经素问腹中论载述用活血药茜草等治疗“血枯经闭”;张仲景还对“瘀血”设专篇立论。所以凡能“和血”、“活血”、“散血”、“行血”、“破血”、“逐瘀血”、“祛恶血”的药物，均属于活血化瘀药范围。3.5川芎抗凝的机制川芎的主要成分川芎嗪( TMP) 、川芎哚( T-1) 、甲磺酸川芎哚( T- 2) 、阿魏酸川芎哚( T- 3) 、阿魏酸哌嗪( T- 4) 、阿魏酸川芎嗪( T-5) 、阿魏酸川芎哚酯( T-6) 、3, 4, 5-三羟基苯甲酸川芎哚酯( T-7) )等。唐刚华等6发现川芎哚及其类似物抗血栓作用与血小板粘附性降低及抑制血小板聚集有关, 抑制血小板聚集是川芎哚及其类似物抗血栓作用机制之一。川芎哚及其类似物主要通过- 咔啉环或阿魏酸基对血小板聚集的抑制。李秀才7的心肌缺血再灌注的研究表明，心肌缺血再灌注的冠脉回流中的血栓素(TXB2)含量增高，6-酮-前列腺素F1相对减少，TXB2/6-keto-PGF1,比值增高，乳酸脱氢酶(LHD)释放增多。证明川芎嗪能促进/6-keto-PGF1的合成，且能抑制TXA和LHD的释放，有抑制血小板凝集的功效.许多研究8表明川芎嗪不但有抗血栓形成的作用，还能溶解血栓。栾宝红9等发现川芎嗪是一种新型的钙离子拮抗剂，是从中药川芎的总生物碱中分离得到的四甲基吡嗪，属于酰胺类生物碱，具有明显的生物活性，抑制血小板聚集并使已聚集的血小板解聚和降低血小板活性，防止血栓形成，降低血液黏滞度及血脂。改善微循环并解除血管痉挛，能增加微动脉口径，使微动脉、微静脉及毛细血管的口径增粗，流速加快，增加单位面积内开放的毛细血管数，改善血液流变性，故能抗凝血，抗缺氧，扩张血管。田禾10等认为可川芎嗪可能可以使细胞内 cAMP 水平增加,通过 cAMP 等系统介导, 影响血管平滑肌胞浆Ca2+清除, 降低细胞内Ca2+浓度, 从而引起平滑肌舒张。陈可冀等研究证明11, 川芎总酚具有扩张冠状动脉, 抑制血栓素 A2的生成和活性, 抗脂质过氧化，抑制平滑肌细胞增生等功能,，赤芍总苷具有增加冠脉血流量,，保护缺血心肌,，抑制血小板聚集和血栓形成等作用。从而抑制血栓的形成，起到抗凝血的作用。刘剑刚12等发现川芎提取物和赤芍提取物的四种不同配比皆有一定程度降低大鼠血液黏度、改善红细胞变形能力、降低红细胞聚集指数和抑制血小板聚集性的作用。张旭静13等研究发现川芎嗪不但可以抑制血小板的聚集，还可以对已经聚集的血小板具有解聚作用。4.总结川芎可以通过多种方式起到抗凝血的作用，但是主要是通过川芎嗪的抑制血小板凝聚，对血小板的解聚作用，对钙离子的拮抗作用，提高cAMP，降低红细胞聚集指数等方面起到抗凝血，和抑制血栓形成的作用。5.参考文献1 国家药典委员会. 中国药典S. 2010年版一部. 北京：中国医药科技出版社，2010：38.2张燕. 桃仁川芎二药治疗脑出血30例的临床观察J. 四川中医,2004,02:41-423华乐柏. 川芎临床应用体会J. 实用中医药杂志,2002,02:42.4钟添,钟富荣,李丛民,蒋德祥,杨华连. 川芎提取物的制备及其加料试验J. 烟草科技,2002,04:9-115陈晓伟. 活血化瘀中药在抗凝治疗中的作用D.广州中医药大学,2010.6唐刚华,唐小兰,姜国辉. 川芎哚及其类似物对血小板聚集和实验性血栓形成的影响J. 中国药理学通报,2001,03:333-336.7李秀才. 抗心肌缺血再灌注损伤的中草药研究进展J. 中国现代应用药学,1998,04:1-4.8刘加升，胡国华，蒋明伟等.最新临床药物手册.北京:中国科学技术出版杜，1996:889栾宝红. 川芎嗪注射液治疗恶性肿瘤合并高凝血状态疗效观察J. 临床医学,2011,08:103