抗青光眼药物的研究进展.doc

抗青光眼药物的研究进展3冯亦颖1,王巨存2(1.天津市南开医院,天津300100;2.天津市天津医院,天津300211)摘要近年来,一些新型抗青光眼药物被用于眼科临床,例如,2-肾上腺素能受体激动剂溴莫尼定、局部碳酸酐酶抑制剂多佐胺和布林佐胺、前列腺素拟似剂等。本文对该类药物对青光眼和高眼压症患者增加眼部血流量、视神经保护和控制24h眼压的效果进行了文献综述,旨在促进抗青光眼药物的临床应用。关键词青光眼,眼血流量,视神经,昼夜眼内压中图分类号:R988.1文献标识码:A文章编号:100625687(2007)0220046203AdvancesofantiglaucomadrugsFengYiying1,WangJucun2(1.TianjinNankaiHospital,Tianjin300100;2.TianjinHospital,Tianjin300211)ABSTRACTRecently,someofnewantiglaucomadrugswereusedinophthalmologictreatment,forexample,brimonidineof2-Adrenergicagonists,dorzolamtdeandbrinzolamideoflocalcarbonicanhydraseinhibitors,andprostaglandinanalogys.Inordertopromotetheclinicalapplicationofantiglaucomadrugs,thisarticleelucidatestheactionsofthesedrugsonincreaseingocularbloodflow,protectingopticnerves,controllingintraocularpressurefor24hours.KEYWORDSglaucoma,ocularbloodflow,opticnerve,circadianintraocularpressure青光眼(glaucoma)是一组以视神经凹陷性萎缩和视野缺损为共同特征的疾病,病理性眼压增高是其主要危险因素1,但并非惟一因素。流行病学资料提示,青光眼是个多因素的疾病。研究认为,视神经的缺血缺氧在青光眼视神经损害中具有重要作用2。长期药物治疗患者的眼压波动或夜间眼压增高也是另一个导致视神经和视野损害的重要因素3-7。因此,降眼压药物对视神经血流的影响、对视神经的保护作用和昼夜平稳降眼压的作用倍受关注。本文对近年来抗青光眼药物的研究进展进行文献综述1 抗青光眼药物分类及作用机制11M胆碱受体激动剂(缩瞳剂)代表药物为毛果芸香碱(pilocarpine)滴眼液,作用机制:对闭角型青光眼(angleclosureglaucoma,ACG),毛果芸香碱通过缩瞳和增加虹膜张力,使房角重新开放,解除周边虹膜对小梁网的堵塞,增加房水排出。为ACG一线用药。对开角型青光眼(open-angleglaucoma,OAG),毛果芸香碱通过刺激睫状肌收缩,牵引巩膜突和小梁网,使小梁网间隙开放,减少房水外流阻力,增加房水排出。1.2肾上腺素受体阻断剂包括噻吗洛尔(timo2lol)、卡替洛尔(carteolol、美开朗)、左布诺洛尔(levobunolol、贝他根)、美替洛尔(metipranolol、倍他舒)和倍他洛尔(betaxolol、贝特舒)滴眼液,作用机制是减少房水生成。以噻吗洛尔滴眼液为代表,为原发性开角型青光眼(primaryopen-angleglaucoma,POAG)一线用药。1.3肾上腺素能受体激动剂包括地匹福林(dipive2frin)滴眼液。作用机制是减少房水生成,促进房水经小梁网和葡萄膜巩膜途径外流。闭角型青光眼禁用。1.42肾上腺素能受体激动剂以溴莫尼定(bri2monidine,阿法根)滴眼液为代表,作用机制是减少房水生成并增加房水经葡萄膜巩膜途径外流。1.5碳酸酐酶抑制剂包括乙酰唑胺(acetazolamide、Diamox)片剂、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzo2lamide、派立明)滴眼液,作用机制是减少房水生成。1.6前列腺素衍生物包括拉坦前列素(latanoprost,适利达)、贝美前列素(bimatoprost,卢美根)、曲伏前列素(travoprost,苏为坦)和乌诺前列酮(unoprostoneiso2propyl)滴眼液,以拉坦前列素为代表,作用机制是增加房水经葡萄膜巩膜途径外流。1.7高渗剂包括20%甘露醇(mannitol),用于静脉快速滴注;50%甘油(glycerin)供口服,作用机制是在短期内提高血浆渗透压,使眼组织,特别是玻璃体中的水分进入血液,从而减少眼内容量,迅速降低眼压。上述药物中,2肾上腺素能受体激动剂溴莫尼定、局部碳酸酐酶抑制剂多佐胺、布林佐胺和前列腺素衍生物是新型抗青光眼药物。2 抗青光眼药物的研究进展2.1对眼血流的影响拉坦前列素用于可疑青光眼和原发性开角型青光眼患者1个月,其平均搏动性眼血流量(POBF)增加30%8,用于高眼压症(ocularhy2pertension,OH)和POAG患者3个月,眼动脉的收缩期峰值血流速度(peaksystonicvelocity,PSV)增加9;用于正常眼压性青光眼(normaltensionglaucoma,NTG)患者,其POBF也提高10。一项为期6个月的临床研究表明,0.005%拉坦前列素可以改善新诊断POAG患者视乳头和视网膜的血液循环11。Agarwal等12发现,原先用噻吗洛尔和毛果芸香碱联合治疗的原发性闭角型青光眼患者改用贝美前列素后,其平均POBF提高46.8%。多佐胺用于新诊POAG患者后,染料的视网膜动静脉通过时间(arteriovenouspassagetimes,AVP时间)显著缩短,并且与噻吗洛尔使用组相比,多佐胺能提高对比敏感度13。一项随机、双盲、对照的临床试验表明,70例POAG或OH患者滴用多佐胺6个月后,视乳头血流量得到显著增强14。LesterM等15通过对20例青光眼病人滴用1%布林佐胺1个月的观察发现,布林佐胺可显著降低IOP从(23.71.5)mmHg降到(19.12.2mmHg),同时可显著增加视乳头周围视网膜血流。2.2对视神经的保护作用研究表明,缺血导致的青光眼神经节细胞和视神经的凋亡与细胞内Na+和Ca2+浓度及氧自由基升高有关。对离体神经元的研究16显示,能够减少Na+和Ca2+内流和抗氧自由基的药物具有独特的神经保护作用。而在抗青光眼药物中,只有受体阻断剂具有Na+和Ca2+通道阻断作用,而倍他洛尔阻断Na+和Ca2+内流的能力最强,美替洛尔抗氧化作用较强。这样,在降眼压药物当中,受体阻断剂具有附加的视神经的保护作用17。但受体阻断剂与改进青光眼患者视野之间的关系还不十分明确。初步的研究证明,倍他洛尔在降低视野平均缺损和增加视网膜敏感度方面优于噻吗洛尔18。有报道,溴莫尼定可上调碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等神经营养因子的生成,也可减少谷氨酸和天冬氨酸的堆积,从而保护视网膜神经节细胞19。最近也有研究指出,青光眼的神经节细胞凋亡,与线粒体膜的通透性增加及释放一些细胞降解因子有关,而溴莫尼定可通过使蛋白激酶磷酸化、上调抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-X的生成,从而拮抗线粒体的病理作用,保护视神经节细胞20.2.3对夜间眼压的影响Orzalesi等21对拉坦前列素、多佐胺及噻吗洛尔24h降眼压疗效进行了对比观察,观察时间从凌晨开始,3h测定眼压1次,凌晨至早上6:00眼压为夜间眼压,余为日间眼压,3组昼夜平均降眼压幅度分别为:(6.81.3)mmHg和(4.91.0)mmHg,(3.51.2)mmHg和(3.41.0)mmHg,(4.11.2)mmHg和(1.90.5)mmHg,表明拉坦前列素具有强而均衡的降眼压作用,夜间作用优于其他降眼压药。多佐胺夜间降眼压作用明显高于噻吗洛尔,稍逊于拉坦前列素。0.004%曲伏前列素除能有效降低眼压(9mmHg)外,还能有效控制昼夜眼压波动(眼压波动范围3.6mmHg),保持眼压稳定,减少眼压波动对视功能的影响22.Orza1esiN23对拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素24h降眼压疗效进行了对比观察,结果表明,3种前列腺素衍生物对POAG或OH患者均具有较强的24h降眼压疗效。近年来,抗青光眼药物的研究取得了很大进展,一些药物除具有良好的降眼压效果外,还具有改善眼部血流量、保护视神经及对夜间眼压和眼压波动的良好控制。这些作用对保护青光眼患者的视功能是有益的,但与改进青光眼患者视野的关系还不明确,尚需进行较多病例数的长期临床观察。参考文献1惠延年主编.眼科学.第6版.北京:人民卫生出版社,2005.1312、 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