神经酰胺与2型糖尿病及其并发症的关系_顾峻菱.pdf

国际内分泌代谢杂志 2 x巧年4 月第2 6 卷增刊In t em J 助 dco irn lo eMa t b 却i r I Z喊x拓 v o l2 6 s u 神经酞胺与 2 型糖尿病及其并发症的关系 顾峻菱徐勇 摘要 神经酞胺是脂质第二信使 可在多个水平上阻断胰岛素信号转导的胰岛素受体底物 一 l 磷脂酞肌醇3激酶 蛋白激酶B途径并参与了肿瘤坏死因子 游离脂肪酸所致的胰岛素抵抗 此外 神经酞胺及其代谢产物可通过对细胞增殖 生长 凋亡的调控在 2型糖尿病并发症 如动脉粥样硬化 糖尿病心肌病 糖尿病视网膜病变和糖尿病 肾病的发生 发展中起重要作用 对神经酞胺作用及机制 的进一步阐明将对2型糖尿病及其并发症的防治具有重要意义 关键词 神经酸胺 2型糖尿病 糖尿病并发症 J be代lati佣加伽忱n ce r a n lide田ld 勺p e Z山a加姗田对 i s t c o m P i la C柱o n s 邵 如矛卜i ln g X U o Y叮 2构 叭 o f 五 l汉表 此云r双 烤 服 沪 飞 之翅 挤21 亡故月 从六卑庇 a 脚刃 J帆型巍之 汉肠z婚了 及动 翻仪联 从王 A忱t阳ct e e 击 15 the S e e on dme s se n罗r o flipid w扬ehintem r 沁in s u lin e r e e n o t rsLd巧a t r e t 1 h Po s pha tid ylin o sio l t 3 一 kina s e po rteinkina s eB 51即a l i飞 a t Ph w ay O f in s u lin 51 a li飞ins e ve a l r Ie ve lsa nd15iv n olve di n rhe m e e ho sm b y Wllich 旋 e a f ty t a cid s a nd tu o n r r e n eo rsis a c f o t ra l户a eau s e in s ulin e r sista c ne C e a x m r dea ndis t m e tab ilte s l P ayeu reia l 以 e s inh t e d e v e l om P e ntof di 滋 tie eomlPiea t io n s s u e ha s h a t e leo r sis di叔tie e a r dio my卿thy dia 祀 tiee rtinolx 王thy a nd 山滋tie nePhl现犯thy 场 e r 列a t i嗯 eell g r i o w ll 卿li f e a rtio n a n d a侧甲to sis I飞 ul lle r e la ri13i飞the m e e lla llism O f e e a m r r de 5 e f f e et a ndis t e r 酗 ation 15im印d al lt o t the e r P ventio nalld 沈a l 和en t o f t 洲 Z i d滋te s a n d ist e o m l P iea tio璐 Keyw o找如1 e e defl叭犯2 dia反e t s Dih a e ie eompliea ion 夕 护功 r n j E门法润i ro nl乃介ta b 2 减场 2 6 5 5 2 一 5 5 5 19 94 年召开的脂质第二信使国际会议 中 确认 神经 酞胺为脂质第二信使 主要调节细胞的生长抑 制 分化 衰老和凋亡等 近年来研究发现 神经酞 胺在 2型糖尿病及并发症发 生 发展中具有 重要作 用 本文将其研究状况作一综述 1 神经 酞胺概述 神经酞胺是细胞膜组成部分 是神经鞘磷脂 的 基本单位 多种刺激因素如物理 化学 电磁 电离 辐射 应激 一系列生长因子 细胞因子等均可刺激 其产生 在体内神经酞胺的合成一般通过两条途 径川 l 由细胞质膜上的鞘磷脂在中性和酸性神经 鞘磷脂酶的水解下产生 2 从头合成途径 即由丝 氨酸和棕桐酸辅酶 A经丝氨酸 一棕 搁酞辅酶 A 转移 酶 神经酞胺合成酶等一系列酶作用下 生成 神经 酞胺生成后 可作为其他鞘脂类衍生物如神经鞘磷 脂 1 一磷酸鞘氨醇 S I P 1 一磷 酸神经酞胺和 一系列 葡萄糖昔脂酸鞘氨醇家族的基本骨架 如神经酞胺 经由神经酞胺酶生成鞘氨醇 而鞘氨醇又在鞘氨醇 激酶作用下形成 SI P 神经酞胺也可在神经酞胺激 酶作用下形成 卜磷酸神经酞胺 神经酞胺属磷脂类 信号分子 在结构和功能上均为神经鞘脂类的核心 分子 其可能为多种信号通路 如应激活化蛋白激 酶 丝裂原活化蛋白激酶 MApK 如 p3 8MApK 等的 一个联系点 经 一系列信号转导后 调节细胞的增 作者单位 酬以D 沪州医学院附属第一医院内分泌科 殖 分化 衰老 凋亡等 参与肿瘤 动脉粥样硬化 神 经退化症 自身免疫性疾病等一系列疾病的发生 发 展 2 2 神经酞 胺与 2型糖尿病 外周组织胰岛素抵抗是 2型糖尿病发 生 发展 的重要机制之一 目前发现当啮齿类动物和人发生 胰岛素抵抗时 其肌肉组织中有神经酞胺的积聚 s t a c r k z ow s ik 等仁 川对2 7名健康男性进行高葡萄糖高 胰岛素钳夹试验和肌肉活检 发现神经酞胺的总量 与胰岛素敏感性呈负相关 可见神经酞胺与胰岛素 抵抗关系密切 2 1 神经酞胺与胰岛素信号转导胰岛素信号转 导主要是经胰岛素受体底物 一 l IRS 一1 激活磷脂酞 肌醇 3激酶 P I3 K 蛋 白激酶 B 1 KB 和Ra s 一 MAI K 两条途径 神经酞胺主要经 由第一条途径抑制胰岛 素信号转导 i M u 等闭研究发现 神经酞胺可显著 降低大鼠脂肪细胞中胰 岛素受体 俘亚基 自身磷酸 化 I RS 一1 酪氨酸磷酸化和I P 3K活性 使下游蛋白激 酶 CK P C 一 屯激活 引起胰岛素抵抗 Po wel l 等困认 为神经 酞胺可直接 激活 K P C屯 使 PKB 的 P H 域 h T r 34磷酸化 阻断 PKB 与 P I3K的相互作用 而用 K P C 抑制剂可对抗神经酞胺对PKB 的抑制作用 神经酞胺也可直接阻断下游 PKB 的活性工 影响其 易位到细胞膜 使葡萄糖转运蛋白4易位到细胞膜 摄取葡萄糖受阻 s t ratf t d r 等v j 还发现神经酞胺可 通过两条独立的通路调节 PK B l 特异性阻止 PKB 国际内分泌代谢杂志2 巧年4 月第2 6卷增刊 tnI e m JE dn i n ro l Me ta b Api r lZ x拓 V o l2 6 u S 易位到细胞膜 而不经由P I3K 2 经由蛋白磷酸 酶 ZA 使 1 KB去磷酸化 此外 神经酞胺还 可影响 环核昔酸依赖的磷酸二醋酶3B D P3 EB 的活性 而D P E3B 是 PK B的生理底物之一 在脂肪 细胞中 胰岛素可 通过P I3K和 P KB 依赖的信号途径诱导 1 DE3 B 激活 是胰岛素抗脂解的主要途径 2 C 神经 酞胺 一种神经酞胺的类似物 可使D P E3 B的活性 呈时间依赖性 降低 并使D P3 E B蛋白表达下降 脂 解增加阁 故神经酚胺可能直接或间接影响胰岛素 受体 I RS 一卜P3 I K PKB 通路及其下游底 物而 导致胰 岛素抵抗 2 2 神经酚胺与肿瘤坏死 因子 一 a N T F 一a N T F 一a 与胰岛素抵抗关系密切 其可激活鞘磷脂酶和神经 酞胺从头合成途径 使神经酞胺生成增加 实验发 现 N T F 一a 可使神经酸胺在棕色脂肪 3 一l L 脂肪细 胞和 C ZC1 2 肌管中有不同程度的聚积 而神经 酚 胺又 可激活一些下游酶 如 K P C R a f 1 磷脂酶 ZA 等发挥生物学 效应 且外源神经酞胺 能模仿部 分 N T F 一a 致胰岛素抵抗的作用 如二者均可使 PKB去 磷酸化并为磷脂酶 ZA 抑制剂所阻断6 j 因而神经 酞胺可能是N T F 一a 影响胰岛素信号转导过程中的一 个下游靶点 2 3 神经酞胺与游离脂肪酸 F R气 2 型糖尿病患 者常合并脂代谢紊乱 尤其是高 F FA血症 FF A 升 高可降低组织对胰岛素的敏感性 促进胰岛细胞凋 亡 长 期 的高 FFA 还可 影响胰岛素分泌 实验发 现 在生理状态下用游离饱和脂肪酸作用于肌管细 胞 可见神经酞胺增加和1 KB 活性被抑制 而用神 经酞胺抑制剂或增加其降解均可阻止这一效应的发 生 同样 抑制神经酞胺降解 即 可抑制胰岛素信号 通路以则 l Pa nv ai l 等 证 实曲格列 酮 可增加 C Z1 C 2肌管细胞中1 K B 蛋白表达但无 n 旧人A量的变 化 而神经酞胺含量显著减少 说明曲格列酮有阻 断神经酞胺合成 继而保护 PK B的蛋 白作用 可 见 FF A 致胰岛素抵抗机制之一是使神经酞胺生成 增加 降低 1 KB 磷酸化 此外 神经酞胺还参与了 FF A致胰岛尽 细胞凋亡机制I 2 f R 可增加神经酞 胺从头合成途径 继而 上 调一氧化氮 NO 合酶活 性 启动 NO致 俘细胞的凋亡 3 神经酞胺与糖尿病慢性并发症 3 1 神经酞胺与动脉粥样硬化 目前发现神经酞 胺与糖尿病动脉粥样硬化之间的相关性和可能机制 有 l 促进低密度脂蛋白聚合 参与动脉粥样硬化 的发生 发展 3噢 2 参与炎症反应 神经酞胺及 其代谢产物乳糖神经酞胺 S I P等可介导由细胞因 子 炎症介质如N T F 一Q 白细胞介素 一6 氧化低密度脂 蛋白等引起的炎症反应 促进巨噬细胞增殖 了 3 神经酞胺代谢产物S I P可刺激血管内皮细胞和平滑 肌细胞增生 4 影响血管舒张因子 N O 的活性 U 等 4卫 研究表明 神经酞胺虽能提高 No 合酶的蛋白 表达和基因转录 但因其在内皮细胞产生氧化应激 反应 激活 NADP H 氧化酶 黄嗓吟氧化酶和提高线 粒体呼吸链电子传递 产生大量活性氧 使 NO合酶 氧化降解 减少了具有生物活性的 NO 含量 而NO 生物利用率降低为动脉粥样硬化发生的原因之一 此外 神经酚胺还 可通过调节血小板的活化 聚集 加重高凝血症 丝氨酸 一棕 搁酞辅酶 A转移酶是神经酞胺从头 合成途径 的一个关键酶 Hq汀 ai t 等 于 用多球壳菌 素 此转移酶的抑制剂 注射到载脂蛋白 a o P E缺 乏的小鼠中 6 0 d后 小鼠血浆中除总胆固醇和甘 油三酚变化不明显外 鞘磷脂 神经酞胺 S I P 水平 均较对照组明显下降 而卵磷脂水平升高 动脉粥样 硬化斑块面积明显减少 因此 丝氨酸 一 棕搁酞辅酶 A转移酶可能为治疗动脉粥样硬化的一个靶点 3 2 神经酚胺与糖尿病心肌病脂毒性是糖尿病 心肌病的发病机制之一 研究发现 u Zc k er 糖尿病 肥胖 ZD F 大 鼠心肌细胞神经酞胺含量增高 这可 能与神经酞胺启动原发 性心肌细胞凋亡有关仁 63 N T F 一 和神经酞胺均可降低线粒体呼吸链复合体班 的活性 阻碍电子转运 产生氧化应激反应 大量释 放活性氧簇 促进心肌细胞凋亡 并且 N T F 一a 可激 活神经磷脂酶 使神经酞胺增加 加重神经酞胺对心 肌细胞的毒性作用 伽 a t r 等 7 实验发现 棕桐酸 盐诱发大鼠心肌细胞凋亡是经由神经酞胺从头合成 途径 而启动线粒体凋亡程序的 h z ou 等仁 丁 分离 ZDF大鼠的心肌细胞 发现脂质蓄积和神经酞胺含 量增加 心肌细胞凋亡指数大幅度提高 心脏收缩功 能降低 N O合酶mRNA也提高 NO生成增加 考 虑为神经酞胺通过提高 NO合酶活性 使 NO生成增 加而促心肌细胞凋亡 用曲格列酮治疗这些大鼠 6 周或1 3周后 可显著减少脂质蓄积和神经酞胺的含 量 从而减少凋亡的发生 对防治糖尿病心肌病有重 要作用 3 3 神经酞胺与糖尿病视 网膜病变视网膜病变 是糖尿病常见的微血管并发症之一 其特异的形态 和功能改变包括基底膜增厚 周细胞缺如和通透性 增加 其中 视网膜周细胞凋亡是糖尿病视网膜病 变早期细胞死亡的特殊形式 是导致周细胞缺如的 重要机制之一 so ng等 l研究表明 糖尿病早期视 网膜外膜细胞凋亡 可能是由于外渗的低密度脂蛋白 所致的酸性鞘磷脂酶表达增加 使神经酞胺聚积 诱 导周细胞凋亡 从而 引发视网膜的早期病变 同样 c a i cc ed 等 2 j D用棕搁酸盐作用于牛视网膜细胞后发 现神经酞胺增多 用U T NEL法检测发现 周细胞凋 亡率和 ca s pa s e一3 的 活 性 均较对照 组显著增高 而 用神经酞胺合成酶阻断剂或过量的神经酞胺酶 神 经酚胺降解酶 作用后 均可降低 c a spa s e 一3 活性 减 少凋亡发生 这说明神经酞胺在棕搁酸盐促周细胞 凋亡中起关 键作用 并与 Ca s pa s e 一3 有关 糖尿病 刚亘边业坦 幽金查丝匹l主进月签丝耀且竺竺创鱼丛迥卫些幽丝翌些些鱼鲤 麟 群辫蒸 数渊 34神经酞胺与糖尿病肾病慢性高糖环境下产参考文献 生的EAG可使系膜细胞增生并分泌过多的细胞1 Ss A N e l D HA r o l f o rp l h g d i P l d s ip 日二t h e 斗城 汾 调控自身含量此外有研究表明在高接种细胞密6 T e r n e l TH e m a n d R 肠e r O n Z Mc e耐戒a e t s n u l i祀s i s a n e 覆蠢裕屠据群寿粼敲群戛膏蕊糟霹7薰 崛燕 热 戳息鞘 篇二 梨撇i 露翼厚馨翼氮瓮藻蕊蹂黔酱8澎兹嚣燕嚣翰嚣燕燕燕节竺窿 蒜黯着昙豁翼聋黑步衡关系 系黔糕黑黯架瑞篙1 丢黔粼黯 受前望鬓爵景压黑祭糯睿悬黔票最9棘 糕澎嚣冀 蕴巍脚慧咒器 黑纂篇螺橇毓翁狱慰磷武黑 棘燕薰 礁i 篮穿么耀絮默豁 霭鉴去翼圣竖翟肾霎黔纂鹭氧盖磊鼎黑 漱 燕洪然漱薰撇鞘晃器篇黑梦糕擎望 糯架暮享 然 撼棘膨 燃 淤嚣愁料蒸 鬓鲤翼溜趾箫纂髯蠢赢森撒飘巴 4燕蒸共蒸飞劣气 答撬烹艺篇誉 爹i瑞 氢黯宾麒渊 黯 瓢赞篇罩默黑嘿 盗犷嘿黑貂黯霎忽馨崖震弋矗凳篡露霭絮袭馨鬓羹茬里柔馨磊 5燕巍愈薰澎默犷器黑鄂黔恶 靶点 上所 神经酞胺可能通过多种途径导致2 6嚣魏黑总咒瑞黯嘿瓢架 群箭溉薪蹂黔髯鑫糯苛默黯箕算 7嚣 蒸薰 慰戳岑翼糯丫瓢发症的治疗提供新的途径但神经酞胺在胰岛素抵 8 涨o u wG r a v b u r n P 蹦m A 欧石o p t 丽l l e a r t d i 1 1 1 睐 抗及糖尿病漫性并发症中的确切机制仍需进一步阐篇嘿黔O s n f o r h 一b e s i 年阮N a d A目冤U S A 2 姗9 7 明目前存在的主要问题有 l 明确神经酞胺在胰1 9 S o n g w 城o r t c o h S nM a L 耐i f i e d L D sL i t 耐a i t o n o fh e t c e 巍聋昙努织霎擂霆馨睿露爵竺华幸乔鸳 鳖鸳2 薰 撇戮然嚣 联黑嚣瓦黑瓢霎瑟葺爆翌恕糯馨晕着尉堵黯彗蘸2 蒸燃 燃 鳄然蕙芡 熙默二 国际内分泌代谢杂志 2 仪 年盛月签兰止鳖 增 工 一鱼些皿 鱼卫塾丝些亘业丛些迎乙些巡少翌丝 之竺 l 巫鱼 d uee a l 卜艰 t 璐 1 5 obfov i n e 陀 t i nl a p e ri e yt se i ne lu t 眯 i on v l v e me n tOfdi a e y l 蜘 e e orF e e de p 代妇c u t i on nad d at i ve s t 二55 i nd 以 ti on Fr e e F a di e Bi 1M de 2 X 2 33 236 2 4 7 l尸 峨姚tl te M De n l s U u R要 leo r D e t a l v n I o v l e l ll ent o f 艾Lsp姗一 1 0 ina d v a n e司 目y ea t i o n e d n 一p耐u e t 一in du e司 ap epto sis o f 肠v i n e r e t i蒯p ei r cy t es主ne ultur e Bio chimB呷hysAd a 2 瓦 料 16 89 202 一 2 1 1 l蔽幻m渺K wi em印e r g e r N注刁g 扣leM e t a l i Bm川Ia l el不Ct o f a d v a n c e dg l yea t io n e n d pn从lu tso n m es a n gia e ellpo lil泛a rtio n is l l l liat以1 by ne ut司e e a n u r d峨此即la tio n a nden d o s e n o u s 印hin即lipids JBiol Che m 2 只 279 34343 一 34352 2 4 C e nll ellJI Fa U丫el J Nie t o M e t 习 知叩 to tie e f 犯eto f印h in即sin e l ph璐plla t e a n d in er e a ls l P lins o s in el 一h P o甲ha te h州 lysiso n m e s a n ga l e el l se u l u t喇 a t lo w e el l de n sity JBiolChe ltl ZJ 2 2 77 1272 4 12 734 2 5 r F R Fh abr oD AS C I 比创 玉A e t a l i Ni t r c 以ideind ue d e g r a di a to n f O h t e n e uta l re e a n u r da s eina r t e n r a l m ea s niga l c ells a nd 15 eo unte 即 a l t己场 po rtein址 C JiBo lCll e m 2 l 2 2 77 4 6 18 4 4 6 19 0 收稿日期 2以巧 一 1 0 一2 4 FOXCZ 与代谢综合征相关性的研究进展 王伟于德民 l摘要 例 以2 C 属翼状螺旋 叉头转录因子家族 在脂肪组织及骨骼肌中均有表达 O F XC Z 在能 量代谢中发挥重要调节作用 研 究发现 O F XCZ高表达可以诱导棕色脂肪分化 提高胰岛素敏感性 从而预防肥胖及胰岛素抵抗的发生 最常见 的 FOXC Z 基因变异 C 一 5 12 T 位于 5 端非翻译区 该变 异可导致体重指数及甘油三酷水平升高 而胰岛素敏感性及基础 葡萄糖代谢率降低 关键词 o F x c Z 基因多态性 代谢综合征 R仪ei nPl 吃p巴粥in h t e e l r a6倪招ihP b ew te e nFOX C Z a n d m e a t l刃11e sy ndr on祀 F4八吟1戮纽 州 刀 卜 n e D p叭刀及 刀之o f o C 月众口人 移 j拒 口6口Zic D 比ea 义 刀d胡i t以 7 ia 乒 n 刀介己应 农1 n Ui从 3i y t 饰 矛乒刀 3 叉 洲 70 h C二 A加吸阳ct B elon邵ng t the f ok rhe a少初 n 罗d helix a n s c t r 五ptio nf a e o s t r f劲nlyJ XeZ15 e x n e r ss e di n 肠th a d i哪e a nd ske le tal m u s c u la r 五s s u e h T e e r e e nt e r s e a c r hha s e r卯e r t d thatFX O C Zl P ays a n 11 111 洲 a n r t to r lein ene r 即m e l习州 lis m Hih g Ie vele xp二s sio n o f FOXCZin d u ee s h t e i df f e e r ntiatio n o fbo w n r i a d 砂 tiss u e a nd e a n a ls o im四ve theins己in s e n sitivity an d the n be r n e r ve nt h t e de ve l ol l lent o f o拢siy ta n din su li n e r sislanc e in 而 e e in d u c ed b y die t厂l e st f O e t n hapl洲 优d In ua t ho n C一slZ T 15lo c a e t dinh t en o n 一t r a s n li a t ngs ei c t o n o fh t e s e t r m inatio n h w ieh e a us es theineo a s e o f 同 y ma s s indx e BMI a nd a eylg l ye eol Ie v ela ndh t e de er ea s e o f in su l in s e nsitivity a nd a b s 习g l u e o m el日洲 lie a rte 价yo w油 m x巴 巧lo y r n h r p ism Met目洲 11 s ldn m e 21 c oJ n E 之云 c n o n l 介o t石 2悦巧 2 6 5 55 一 556 近来研究 发现 o F XC Z 在机体能量代谢 发育 和肿瘤生长中发挥重要 的调节作用 o F XCZ 的过度 表达保护小鼠对抗胰岛素抵抗 其基因变异 一 sl ZC T 与