消化系统肿瘤.doc

2011年CSCO学术年会论文汇编 405消化系统肿瘤亚砷酸注射液治疗原发性肝癌多中心临床II期研究屈凤莲 郝学志 秦叔逵 刘基巍 随广杰 屈涛 张和平 孙燕亚砷酸注射液是以三氧化二砷(As2O3)为原料，由我国自行研制开发的类抗肿瘤新药，由哈尔滨医大药业有限公司生产(国药准字X19990191)，主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，疗效突出1,2。据报道，该药对APL初治患者有效率高达90%，其中完全缓解(CR)率在70%左右；对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药耐药的APL复发患者缓解率仍达70% 2。研究表明As2O3 是通过诱导白血病细胞分化、凋亡及杀灭、抑制其增殖而发挥作用3,4。在白血病成功治疗的启发下，国内、外学者已将该药应用于多种实体瘤的实验研究和某些实体瘤如原发性肝癌的临床研究。自2000年8月2002年1月由中国医学科学院肿瘤医院主持组织亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的II期多中心协作临床研究。根据国家SDA有关GCP的指导原则，观察了亚砷酸注射液单药治疗原发性肝癌111例，现将试验结果总结如下。1资料与方法1.1临床资料1.1.1入选标准 (1)病理组织学或细胞学检查证实为原发性肝癌的患者，对未取得病理学依据者，需有影像学+AFP检查，符合全国统一的临床诊断标准；(2)无法手术的原发性肝癌病人；(3)对可观察病灶或转移灶未进行化疗(包括肝动脉介入)和放疗的病人；(4)有可测量和可评价的客观观察指标；(5)年龄在1865岁；KPS评分50分；预计生存期3个月；治疗前心功能、肝功、肾功和血象基本正常；获得患者知情同意；有随访可能。1.1.2排除标准(1)妊娠及哺乳妇女；(2)对砷制剂过敏者；(3)1月内做过其他抗肿瘤治疗的病人；(4)心、肝、肾功能不全；(5)严重皮肤病患者；(6)合并脑转移；(7)有腹水的病人；(8)严重的中枢和外周神经疾患。1.1.3剔除病例标准 (1)未按入选标准及研究方案入组及未完成治疗者；(2)同时合并有肝动脉灌注栓塞化疗或放疗者；(3)因严重毒副反应不能完成治疗，中途死亡或病人拒绝治疗者。1.1.4.一般资料 本组均为住院患者。入组111例，其中男性88例，女性23例，男：女=3.8:1；年龄26岁74岁，中位年龄52岁。15例根据病理组织学和/或细胞学诊断依据确诊为原发性肝细胞性肝癌，96例通过临床病史、AFP和CT检查符合国内统一规定的临床诊断标准；入组时按国内统一的临床分期：II期44例(39.6%)，III期67例(60.4%)，其中合并肺转移7例(有1例为异体肝移植术后肺转移)，伴有其他部位转移(颈淋巴结、腹腔内转移)5例；初治78例(70.3%)，复治33例(29.7%)。1.2 试验方法 由于缺乏静脉化疗治疗中晚期肝癌有效的对照药品和强调保护受试者权益，本试验研究采取亚砷酸注射液单药治疗中晚期肝癌。亚砷酸注射液由哈尔滨医大药业有限公司提供。给药方案：亚砷酸注射液78mg/m2，加入生理盐水或5%葡萄糖液500ml静滴34h，1次/天，连用14天，休息714天为1个周期。连用2个周期后进行评价。对于CR、PR及SD病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展；对于治疗过程中病情进展者可以停药。1.3观察方法 (1)入选前详细采集记录病史、体重、身高、体表面积；(2)治疗前后，检查胸及正侧位片，腹部(必要时胸部)CT、B超、心电图；(3)实验室检查血象、肝肾功能；肿瘤标记物检查CEA、AFP等；(4)详细记录及填写“病例报告表”；(5)评价近期疗效并记录开始治疗至病变进展时间(TTP)及生存期；(6)观察用药后人体药代动力学的变化。1.4疗效评价标准1.4.1客观疗效 按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。1.4.2生活质量和临床受益疗效(CBR) 根据Karnofsky(KPS)评分评估，以治疗后较治疗前增加10分者为改善，减少10分者为下降，变化10分者为稳定。参考国外学者在应用吉西他滨(Gemeitabine,CBR)的标准，即其主要客观指标包括：疼痛明显改善和止痛药的用量较治疗前减少50%；以上指标至少有一项改善并持续4wk时间方可判为有效。1.4.3镇痛疗效评价标准 参照国内、外文献，分为：(1)完全缓解(CR)：治疗后疼痛完全消失，无痛(VAS法)或100%缓解(NRS)；(2)部分缓解(PR):治疗后疼痛明显减轻，分级标准下降1级以上，睡眠不受干扰(VAS法)或缓解大于50%(NRS法)；(3)无效(NR):治疗后疼痛没有减轻或加重，分级标准无下降或反而上升者。镇痛有效率是指完全缓解和部分缓解占有疼痛患者的百分比。1.4.4.不良反应评价 按照WHO和NCI抗癌药物急性和亚急性毒性标准及其分级标准进行观察记录和判定。2.结果2.1客观疗效 入组111例，未完成治疗出组9例，完成2周期并且可以评价疗效者为102例，男性80例，女性22例，男：女=3.64：1，其中累计完成2周期70例，34周期16例，45周期14例，5周期2例，平均给药2.73周期。治疗后评价，102例中PR 7例，占6.9%，MR +SD 71例，占69.6%，PD 24例，占23.5%；客观有效率(CR+PR)6.9%，临床受益率(CR+PR+SD)76.5%。影响亚砷酸注射液治疗肝癌疗效的因素分析见表1。表1 亚砷酸注射液治疗原发性肝癌影响客观疗效的因素分析项目例数客观疗效(例，%)CRPRSDPD性别男8007(8.8)52(65.5)21(26.3)女220019(86.4)3(13.6)年龄(岁)401102(18.2)6(54.5)3(27.3)40-595101(2.0)39(76.5)11(23.5)604004(10.0)26(65.0)10(25.0)既往治疗初治7306(8.3)50(68.5)17(23.3)复治2901(3.4)21(72.4)7(24.2)临床分期期4302(4.7)33(76.7)8(18.6)III期5905(8.5)38(64.4)16(27.12.2 TTP和生存期 TTP即疾病进展时间(time to progression)，指从患者治疗开始到疾病进展(新病灶出现或有病变增大25%)的一段时间。生存期指患者治疗开始至死亡时间。本组有102例可以评价客观疗效，随访统计其TTP平均为14713天，中位TTP为97天，中位生存期195天。2.3生活质量和疼痛改善 在我们的研究中已经发现亚砷酸注射液治疗晚期肝癌的同时可以控制癌痛，改善患者生活质量，KPS评分，完成2周期且可以评论疗效的102例，治疗后上升20分者8例，10分者15例，改善率22.5%，稳定者64例，稳定率为62.7%；总的改善稳定率为85.3%；下降10分者11例(10.8%)，20分者4例(3.9%)，生活质量下降率仅14.7%。疼痛是中晚期肿瘤病人的重要症状之一，它从不同角度全面影响着病人的生活质量，在本项研究中的102例患者中，有92例伴有疼痛，其中轻度疼痛14例，中重度疼痛者78例。治疗后疼痛完全缓解13例，部分缓解53例，镇痛有效率为71.7%，镇痛效应的显现在用药后3日内有2例，1周内有10例，2周内有64例，20日内有16例，平均起效时间为187天，有效病例中大多数(76例，82.6%)的止痛效应在用药二周内显现疗效，维持时间达1438天，平均2012天，均达到2周以上。2.4药代动力学 研究静脉应用亚砷酸注射液在原发性肝癌患者体内的药物代谢情况，以指导临床个体化用药。对13例原发性肝癌患者持续4小时静脉滴注亚砷酸注射液10mg，不同时间后分别采集血样测得血药峰浓度CPmax为136.41589.429(g/L),血浆分布半衰期 T1/2为0.07110.0272小时，血浆清除半衰期T1/2为23.93618.384小时，表观分布容积Vd为335.062387.046L，系统清除率CL(s)为8.654.264 L/h,浓度-时间曲线下面积(AUC)为1551.576980.384g h/L。亚砷酸注射液在原发性肝癌患者体内分布和清除符合二室模型特征5，患者的表观分布容积较大，血样浓度偏低，半衰期比较长。由此表明应用该药治疗的整体安全性好。2.5 不良反应 不良反应评价的有111例，主要表现为胃肠道反应，其中恶心34例(30.6%)，呕吐16例(14.4%)，食欲不振 40例(36.1%)，腹胀24例(21.6%);其次是血液学毒性，其中血红蛋白降低25例(22.5%)，白细胞减少23例(20.7%)，血小板减少13例(11.7%)。上述毒副反应大多为III度，经对症处理后均能消失或好转，不影响继续用药，且停药后均为可逆。全组无治疗相关性死亡。详见表2.表2 亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的不良反应(例，%)不良反应NCI毒性0度度度度IV消化系恶心77(69.4)27(24.3)7(6.3)00呕吐95(85.6)15(13.5)1(0.9)00食欲不振71(64.0)36(32.4)4(3.6)00腹胀87(78.4)14(12.6)10(9.0)0腹泻106(95.5)4(3.6)1(0.9)00皮肤改变干燥86(77.5)25(22.5)000色素沉着106(95.5)5(4.5)000皮疹107(96.4)2(1.8)2(1.8)00药物热99(89.2)12(10.8)000头痛102(91.9)9(8.1)000末神经炎99(89.2)11(9.9)1(0.9)00血液学改变血红蛋白86(77.5)12(10.8)11(9.9)2(1.8)0白细胞88(79.3)16(14.4)5(4.5)2(1.8)0血小板98(88.3)11(9.9)2(1.8)00肝功能谷丙转氨酶83(74.8)25(22.5)3(2.7)00谷草转氨酶80(72.1)26(23.4)5(4.5)00肾功能尿素氮106(95.5)5(4.5)000肌苷108(97.3)3(2.7000心电图改变心肌缺血106(95.5)4(3.6)1(0.9)003.讨论 原发性肝癌是我国高发常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居全球之首，而且还有上升趋势。由于起病隐袭，恶性程度高，手术切除率低，预后极差。大多数肝癌患者在确诊时已达中晚期，失去手术时机，药物治疗乃是主要的姑息治疗手段，但由于肝癌细胞普遍存在原发的多药耐药，导致化疗疗效差，迄今仍缺乏高效低毒的治疗药物，临床上急待研究新的治疗有效的药物。 祖国医学源远流长，中医药治疗恶性肿瘤独具特色，能改善肿瘤患者的临床症状，提高生存质量，还能在一定程度上控制或稳定肿瘤，有助于延长生存时间，而且毒副反应一般较小，但由于传统中药成分复杂，机理不明，给药途径往往限于口服或外用，客观疗效低，可重复性差，极大地限制了其临床推广应用。近年来，我国学者不断探索，应用现代化制药技术从中药中分离提纯或采用化学技术合成其抗癌有效成分，并利用高科技手段研究其抗癌作用及机理，应用于临床，取得了长足的进步。中药砒霜的主要成分是三氧化二砷(As2O3)，长期以来，砷制剂无论在东西方都被认为是剧毒物质，并有致癌、致畸及致突变作用，但其药用历史悠久，作为“以毒攻毒”的典型代表药物，我国自古就有应用砒霜等砷类中药治疗包括肿瘤在内的多种恶性疾患的记载。20世纪70年代初，哈尔滨医科大学附属医院的学者们根据民间验方，应用砒霜、轻粉和蟾酥等制成了“癌灵I号”注射液，初期曾经用于治疗白血病、肝癌、淋巴瘤等实体瘤；1992年将“癌灵I号”纯化为单一的亚砷酸注射液，用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，获得突出的疗效。据报道，静脉滴注亚砷酸注射液，对APL初治患者有效率高达90%，复治患者疗效仍达70%左右，研究表明亚砷酸主要是通过诱导白血病细胞分化和凋亡、杀灭及抑制其生长而发挥作用，这一成果震惊了整个国际血液学界。在治疗白血病成功的基础上，近年来，国内、外学者已经广泛地开展了亚砷酸注射液治疗多种实体肿瘤。癌症治疗评价机构和美国国家癌症研究所等单位已开展临床协作研究，观察As2O3治疗多种血液肿瘤以及实体瘤(如对激素耐药的进展期前列腺癌、肾癌、头颈部癌及难治的膀胱移行细胞癌)。目前已有较多实验研究表明，亚砷酸在体内、外对人类和小鼠的肝癌细胞株均有明显的选择性抑制作用，并可延长用药组和肝癌小鼠的生存时间；其抗癌作用机理多样，除对肝癌细胞的原浆毒作用和诱导凋亡作用外，还可见到对肝癌细胞端粒酶的抑制、血管内皮生长因子(VEGF)表达的抑制、细胞周期的调控、多个癌基因和抑癌基因表达的调节等6-12。秦淑逵等13报道了亚砷酸注射液单药治疗肝胆系统肿瘤的初步临床研究，对中晚期原发性肝癌的客观有效率为13.8%，胆囊癌的有效率为25.0%，总有效率达15.2%，对部分患者肝区疼痛具有显著的镇痛作用。本研究单药治疗不能手术的中晚期原发性肝癌患者102例，客观有效率为6.9%，病人获益率达到76.5%。同时观察中位TTP为97天，中位生存期195天，文献报道化疗药物对原发性肝癌的疗效包括紫杉醇、泰索帝等疗效均不超过10%，中位生存期为3个月左右18,19。本组试验结果显示有效率接近文献报道化疗药物的结果。同时观察到可以改善肝癌患者的生活质量，在减轻癌痛方面有较好的疗效。镇痛率为71.7%，平均2012天。本组111例中未发生骨髓及其它IV度不良反应，无治疗相关性死亡，药代动力学研究也证明该药安全性较好。由于晚期肝癌恶性程度高，发病机制复杂，进展迅速，预后极差，长期以来困扰着临床工作者。20世纪肝癌的外科治疗已取得了长足的进步，但内科药物治疗在很长一段时间内进展缓慢。虽然索拉非尼的问世给晚期肝癌的治疗带来一线曙光，但是客观有效率不高，未能改善症状进展时间(TSP)，患者OS 的延长有限，疗效仍然不尽人意。2007年秦叔逵和孙燕牵头的治疗晚期HCC的开放，随机，国际多中心III期临床研究(EACH研究)20取得了令人鼓舞的结果。EACH研究与索拉非尼的SHARP 和ORIENTAL大型国际多中心III期临床研究相比，首次证明了系统化疗可以为晚期肝癌患者带来病情局部控制和生存受益，且安全有效。但是这仍然好比是万里长征走过了第一步，对于晚期肝癌的治疗仍然需要积极进行新药的研究和新的系统治疗方案的研究和实践。本研究虽然是II 期多中心临床研究，但结果不亚于国际III期的临床研究结果。 自2004年9月SDA正式批准三氧化二砷注射液应用于肝癌的治疗以来，有关静脉全身给药或经肝动脉灌注化疗的报道已很多。江伟等14报道全身静脉给药治疗原发性肝癌客观有效率为10%；李志民等15报道采用As2O3与碘油经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌，AFP下降率为55.17%(16/29)；邵海波等16报道单纯应用As2O3-碘油乳剂治疗肝癌，AFP 下降率为30%(6/20)；周涛等17应用三氧化二砷与THP、CAP及FuDR方案治疗中晚期肝癌，客观有效率为(CR+PR)14.6%(6/41)，获益率(CR+PR+SD)为75.6%(31/41)，AFP下降率为84.6%(22/26)。不良反应轻，主要为发热、胃肠道反应、血液学及肝脏毒性，值得临床进一步推广。综上所述，本研究结果显示亚砷酸注射液治疗中晚期肝癌患者具有一定的疗效，RR率、CBR率及中位生存期同国外SHARP、ORIONTAL试验及EACH化疗研究基本相似，且经济，患者负担轻，具有良好的药物经济学效益；并能改善患者生活质量和减轻癌痛等症状，安全性较好；但少数病人出现肝功能损害及血小板下降，仍需临床应用中引起关注。亚砷酸注射液可作为治疗中晚期肝癌的选择药物之一，抗肿瘤治疗的前景广阔，还有待于进一步广泛深入的研究。参考文献：1 张鹏，王树叶，胡晓晨，等。 三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病J。中华血液学杂志，1996，17(2):582 马军. 急性早幼粒细胞白血病”靶向”治疗J. 中国肿瘤，1999，8(2):803 张鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结(附242例分析)J. 中华血液学杂志， 2000，21:67-704 Mer J. 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