第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子.docx

免疫第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子MHC (Major Histocompatibility Complex)：主要组织相容性复合体，是存在于染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称为主要组织相容性抗原，参与抗原的呈递，在启动适应性免疫应答中起重要作用HLA（Human Leukocyte Antigen） 人的MHC称为HLA基因或HLA基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原H-2：位于小鼠第17号染色体，I类基因包括K、D、L三个座位，II类基因包括Aa、Ab、Ea、Eb四个座位，III类基因为血清补体成分编码基因第一节 MHC结构及其多基因特性多基因性(Polygenisim) ：是指MHC由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能分类：经典的MHC、类基因、免疫功能相关基因（包括经典的MHC-III类基因）一、经典的MHC类基因和类基因(Classical Classand ClassGenes) 产物具有抗原提呈功能 显示极为丰富的多态性 参与调控适应性免疫应答HLA基因复合体 HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。 经典的HLA类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLA类分子。 经典的HLA类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物是HLA类分子二、类和类基因的表达产物-HLA分子性质类（ B 、 C、A）类（DP、DQ、DR）分子结构、2m、肽结合结构域12（封闭型）11（开放型）免疫球蛋白样区3和2m2和 2穿膜区使经典HLA I分子锚在细胞膜上胞浆区转运信号表达特点共显性组织分布所有有核细胞表面APC、活化的T细胞功能识别和提呈内源性抗原肽，（3）与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用识别和提呈外源性抗原肽， (2)与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用三、免疫功能相关基因 不参与抗原提呈 不显示或仅显示有限的多态性 在固有免疫和免疫调节中发挥作用（一）血清补体成分编码基因（位于I、II类基因之间，有C4、C2、Bf等位点）属经典的HLA类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2等补体组分（二）抗原加工提呈相关基因（属于MHC-II非经典基因区。）参与对外源性抗原的加工提呈： HLA-DM基因：帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC类分子的抗原结合槽。 HLA-DO基因：是DM功能的负向调节蛋白。参与对内源性抗原的加工提呈： 蛋白酶体亚单位（PSMB）基因：在APC中参与对内源性抗原的酶解。 抗原加工相关转运物（TAP）基因： TAP参与对内源性抗原肽的转运 TAP相关蛋白基因：编码TAP相关蛋白，参与MHC类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。（三）非经典类基因（HLAb） HLA-E： HLA-G：（四）炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三个座位，产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I-B基因，参与调节转录因子NF-B的活性。 MHC类相关基因（MIC）家族：包括MICA和MICB基因，产物MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体。 热休克蛋白基因家族：包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。第二节 MHC的多态性(Polymorphism of MHC)一、多态性的基本概念 多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因；MHC的多样性由多基因性和多态性两方面构成，多态性是导致个体免疫应答强度差别的主要原因。 HLA是人体多态性最丰富的基因系统；二、连锁不平衡和单体型 连锁不平衡(linkage disequilibrium)：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单体型(haplotype)：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。 第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用Peptide-MHC Molecule Interaction一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 锚定残基：与MHC分子结合成复合物的抗原肽都带有两个或两个以上与MHC分子 肽结合槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。 共用模体(consensus motif)：MHC分子结合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸 基本序列二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点抗原肽与MHC分子相互作用的特点是专一性和包容性，前者是指特定MHC分子可凭借所需的共同基序选择性结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段；后者是指一类MHC分子可识别一群带有特定共同基序的肽段。前者解释了不同个体对同一抗原出现不同应答强度，后者为疫苗的应用提供了理论依据第四节 MHC的生物学功能Biological Functions of MHC)1. 参加对抗原的处理和提呈：内源性抗原在细胞内的加工及多种分子的参与，包括LMP、TAP；外源性抗原的加工受到DM及DO分子的调节，以上基因都存在于MHC-II基因区内。MHC-I类分子提呈内源性抗原，MHC-II类分子提呈外源性抗原给T细胞（结合和提呈抗原肽供T细胞识别而激活T细胞，形成T细胞对抗原肽和MHC分子的双重识别而启动特异性免疫应答）2. 约束免疫细胞间的相互作用，即MHC的限制性具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用，这种限制性表现在多种细胞之间，如Tc-靶细胞，巨噬细胞-Th，Th-B以及Th-Tc等3. 参与对免疫应答的遗传控制不同MHC分子可选择地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物可以提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异4. 诱导自身或者同种淋巴细胞反应MHC分子可以作为自身刺激分子诱导发生自身混