腿黑素的有关资料.doc

第八节 松果体其他一、松果体松果体细胞是由神经细胞演变而来的，它分泌的激素主要有褪黑素和肽类激素。来自颈上交感神经节后神经末梢与松果体细胞形成突触联系，通过释放去甲上腺素控制松果体细胞的活动。（一）褪黑素1959年Lerner从牛松果体提取物中分离出一种能使青蛙皮肤褪色的物质，并命名为褪色素(melatonin)，其化学结构为5-甲氧基-N-乙酰色胺。在松果体内羟化酶、脱羟酶、乙酰移位酶及甲基移位酶的作用下，色氨酸转变为褪色素。松果体褪色素的分泌出现在明显的昼夜节律变化，白天分泌减少，而黑夜分泌增加。实验证明，大鼠在持续光照下，松果体重量变轻，细胞变小，合成褪色素的酶系活性明显降低，因而褪色素合成减少。反之，致盲大鼠或大鼠持续在黑暗环境中，将使松果体合成褪色素的酶系活发生增强，褪色素的合成随之增加。摘除动物的眼球或切断支配松果体的交感神经，则褪色素分泌的昼夜节律不再出现，说明光-暗对松果体活动的影响与视觉和交感神经有关。刺激交感神经可使松果体活动增强，而-肾上腺素能受体阻断剂可阻断交感神经对松果体的刺激作用。如毁损视交叉上核，褪色素的昼夜节律性分泌消失。所以视交叉上核被认为是控制褪色素分泌的昼夜节律中枢，在黑暗条件下，视交叉上核即发出冲动传到颈上交感神经节，其节后纤维末梢释放去甲肾上腺素，与松果体细胞膜上的-肾上腺素能受体结合，激活腺苷酸环化酶，通过cAMP-PK系统，增强褪色素合成酶系的活性，从而导致褪色素合成增加，在光刺激下，视网膜的传入冲动可抑制交感神经的活动，使褪色素合成减少。褪色素对下丘脑-垂体-性腺轴与下丘脑-垂体-甲状腺活动均有抑制作用。切除幼年动物的松果体，出现性早熟，性腺与甲状腺的重量增加，功能活动增强。远在一个世纪之前，人们就发出某些性早熟男孩是因松果体肿瘤所致，因此认为松果体在青春期有抗性腺功能作用。正常妇女血中褪色素在有经周期的排卵前夕最低，随后在黄体期逐渐升高，月经来潮时达到顶峰，提示妇女朋经周期的节律与松果体的节律关系密切。（二）肽类激素 松果体能合成GnRH、TRH及8精-（氨酸）催产素等肽类激素。在多种哺乳动物（鼠、牛、羊、猪等）的松果体内GnRH比同种动物下丘脑所含的GnRH量高4-10倍。有人认为，松果体是GnRH和TRH的补充来源。 二、胸腺 胸腺能分泌多种肽类物质，如胸腺素（thymosin）、胸腺生长素（thymopoietin）等，它们促进T细胞分化成熟。 三、前列腺素 前列腺素（prostaglandin,PG）是广泛存在于动物和人体内的一组重要的组织激素。PG的化学结构一般是具有五元环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。根据其分子结构的不同，可把PG分为A、B、D、E、F、H、I等型。 细胞膜的磷脂化在磷脂酶A2的作用下，生成PG的前体棗花生四烯酸。花生四烯酸在环氧化酶的催化下，形成不稳定的环内过氧化物棗PGG2，随后又转变为PGH2。PGH2在异构酶或还原酶的作用下，分别形成PGE2或PGF2。PGG2与PGH2又可前列素合成酶的作用下，转变为前列环素（PGI2），在血栓烷合成酶的作用下变成血栓烷A2（TXA2）（图11-23） 图11-23 体内主要前列腺素的合成途径 另外，花生四烯酸在脂氧化酶的作用下，形成5-氢过氧酸，进而被代谢生成白三烯。 PG在体内代谢极快，除PGI2外，经过肺和肝被迅速降解灭活，在血浆中的半衰期公为1-2min。一般认为，PG不属于循环激素，而是在组织局部产生和释放，并对局部功能进行调节的组织激素。 PG的生物学作用极为广泛而复杂，几乎对机体各个系统的功能活动均有影响。例如，由血小板产生的TXA2，能使血小板聚集，还有能使血管收缩的作用。相反，由血管内膜产生PHG2，能抑制血小板聚集，并有舒张血管的作用。PGE2有明显的抑制胃酸分泌的作用，它可能是胃液分泌的负反馈抑制物，PGE2可增加肾血流量，促进排钠利尿。此外，PG对体温调节、神经系统、以及内分泌与生殖均有影响。 第三节 抗衰老研究进展对衰老机理的研究就是为了有效地指导抗衰老的研究和实践工作。 人类对抗衰老的研究可以追溯到数千年以上的历史，中医药学在这方面亦有其重要贡献。从目前资料来看，抗衰老研究成果除生活习惯或者锻炼方法等特殊方面外，主要可分为两个方面，即长寿基因和衰老基因研究以及抗衰老制剂研究。 一、长寿基因和衰老基因研究进展 大量研究资料证明物种的平均寿命和最高寿命（maximun life-span）是相当恒定的，所以，物种的寿命显然是在一定程度上受遗传基因控制的，因而这里自然涉及到所谓的“衰老基因”和“长寿基因”的概念。根据现有资料，衰老基因和长寿基因都应是一个广义概念，绝不是指某个基因而言，是泛指那些具有引起或延缓衰老作用的基因。 （一）衰老基因 衰老基因和长寿基因是一个矛盾的两个方面。以线虫Caenorhabditis elegans(平均寿命仅20天，适于寿限研究)所做研究表明，其age-1单基因突变可提高平均寿命65%，提高寿限110%。Age-1突变型C.elegans的抗氧化酶活力、应变能力都强，耐受H2O2、农药、紫外线及高温的能力都强于野生型C.elegans。研究还发现C.elegans的寿限与clk基因以及daf基因家族的daf-2基因相关。Daf基因为C.elegans形成休眠状态幼虫所必需，是编码与蠕虫发育相关传递途径中某些蛋白质分子的基因。Clk基因为1996年发现的基因家族。此类基因可能影响染色体结构以至功能而起作用，它们似与生物钟有关，故又称生物钟基因。Clk突变株C.elegans发育晚于野生株，细胞周期及代谢率减慢，紫外线耐受能力增加。Clk基因可影响神经、肌肉等非增殖细胞的寿命。已经发现该基因家族至少3-4个成员。据报道，daf-2与clk-1双突变的C.elegans的寿命为野生型的5倍多，在25环境中寿命由8.5天增至49天。以上资料至少说明daf与clk基因家族是与衰老相关即有促使衰老作用的基因。 在人类细胞衰老基因研究方面，近年来也取得了较大进展。例如以细胞融合技术将永生化细胞与正常细胞融合，发现永生化细胞之所以“永生”是由于其衰老相关基因的隐性缺陷所致。用这一技术研究表明，至少有四套基因通路属于衰老相关基因（senescence associated gene,SAG），如一种分子量为21000的DNA合成抑制蛋白（senescent cell-derived inhibitor of DNAsynthesis）的基因在人衰老成纤维细胞中的表达比在青龄细胞中的表达高。Werner早老综合症是一种隐性遗传性疾病，其细胞可传代数远低于正常人，据报道该病与一种称为WRN的基因突变有关（也说明WRN与长寿有关）。 老年人可有一系列老年常见病，既可看作老年性特点又可加重衰老过程，从这一角度来看，某些与老年性疾病有关的基因也可看作衰老基因，如截脂蛋白E4基因表达活跃时易发冠脉硬化与阿滋海默病（Alzheimer Disease,AD），又如人淀粉样蛋白基因可使转基因鼠的1/2子代出现老年性痴呆症状。 （二）长寿基因 机体内存在一些与长寿或抗衰老有关的基因，可以统称为长寿基因。以蛋白质生物合成的延长因子-1（EF-1）基因转基因于果蝇生殖细胞，可使子代果绳比其它果蝇寿命延长40%，说明EF-1可能具有长寿作用。研究表明，长寿常常与机体代谢能力以及应激能力的增强有关，自由基特别是氧自由基的促衰老作用已经被许多实验结果所支持，抗氧化酶类的缺乏可以是短寿的重要的分子基础之一，所以，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等的基因的表达水平可能与长寿有密切关系。Rose等曾培养出了寿命2倍于野生型的果蝇品种，其体内含有很高的SOD活性。 二、抗衰老制剂研究进展 研究衰老与衰老机理是为了延缓衰老，这正是老年学和老年医学的主要目的。千百年来，前人总结摸索出了许许多多的养生之道以及具有一定延年益寿作用的药物。近年来，随着生物医学事业的飞速发展，人类在这方面也取得了一定进展。下面仅对其中几种研究较多、理论依据比较充足的抗衰老制剂作一介绍（神经医学在这方面内容极为丰富，有其独到优势，由于篇幅所限，这里不做论述，可参见有关书籍）。 （一）褪黑素及其受体 根据已有的大量实验结果，似乎可以肯定地说所有具有抗氧化作用的药物或制剂都具有抗衰老作用。具有抗氧化作用的药物或制剂很多，这里我们仅对研究较多的褪黑素（melatonit,MT）及其受体作一介绍。 MT是一种由松果腺分泌的重要的激素，近年来发现它有多种新的生物学活性作用，特别是MT强大的自由基清除作用和衰老的关系已引起学术界的重视。 MT在临床上作为抗氧化剂应用已有较长时间，但通过自由基把它和抗衰老联系起来则是近年提出的。已如前述，自由基，特别是血中或局部自由基水平过量升高时可以引发机体多种衰老性改变，这一点已经被公认。在老年人，体内自由基产量增加但清除自由的各种机制却相对退化，自由基的负效应更加突出，所以，给老年人以某种途径加强其自由基清除能力，在抗衰老、提高其身体素质方面有重要意义。近年的研究发现，MT的自由基清除能力在众多自由基清除剂中表现特别突出，因而对保护细胞膜及核酸等有明显作用，具有明显的抗细胞凋亡作用。其作用机理在MT对自由基的直接清除作用和MT对脂质过氧化反应的抑制作用。但老年人在这一点上存在两个突出问题，一个是MT分泌量降低的问题，这可以通过适当给予MT制剂来获得部分解决；另一个是细胞MT受体的退化而MT利用率的降低，这严重影响了MT的利用和作用的发挥。近年来国外研究MT受体的报告很多，如中枢神经系统MT受体的研究、MT受体的体内分布等，其基因序列及其mRNA序列已经报道。研究发现MT受体在细胞的表面及核膜均具有，特别是核膜MT受体可使MT的自由基清除作用对核内DNA起到明显保护作用而不使之在过量自由基作用下损伤或断裂。MT受体的退化所造成的MT利用率降低问题不是药物能解决的，所以，解决MT受体退化问题乃是MT课题研究的关键。 （二）微量元素 人体内共有60多种元素，分布于人体所有组织、细胞和体液中。所谓“微量元素”是指那些体内含量不足体重万分之一者，它们都必需依赖于从外界摄入来纤维体内正常含量，体内不能合成微量元素。公认的人体必需微量元素有下列14种：铁（Fe）、碘（I）、锌（Zn）、铜(Cu)、锰(Mn)、硒(Se)、铬(Cr)、钼(Mo)、钴(Co)、氟(F)、锶(Sr)、锡(Sn)、镍(Ni)、钒(v)。正常情况下，这些微量元素通过机体的吸收、代谢、储存、排泄等功能都能维持在一个正常的水平。 微量元素虽量微但对人体具有极其重要的生理功能，广泛涉及到人体生长发育、新陈代谢、神经活动、免疫功能、酶及内分泌活性等几乎所有生命活动过程，一旦这些微量元素摄入不足、在体内过量聚集或者微量元素间比例失调，都将引起严重后果。例如，人体内有约1000种酶，其中70%以上的酶为金属酶，一些微量元素就是某些酶的组成成份或活性基团，一旦相应微量元素摄入不足，这些酶的活性就会下降而出现严重病理变化。以往，人们多注意微量元素的摄入不足，而忽视了微量元素间的比例失调，实际上，微量元素对机体功能的影响正是各种适当量微量元素综合作用的结果。 人体步入老年期以后，由于摄入、代谢以及排泄等功能的紊乱，微量元素的正常含量、比例都易于发生对机体有害性改变，从而引起一系列衰老性表现。例如Zn、Mn、Se和Cr等可以从基因表达水平来影响谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-pk）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及SOD和IgA等的含量水平，当这些物质含量低于正常水平时，可从多种途径引