脂肪萎缩性糖尿病_庄祥云.pdf

译文与文摘 脂 肪 萎 缩 性 糖 尿 病 脂肪萎缩性糖尿病是以全身性脂肪组织萎缩乃致 消失而引起完全性脂肪营养不良并伴有显著的高脂血 症 而不伴有甲状腺功能亢进的基础代谢升高 少有酮 症倾向的胰岛素抵抗性糖尿病等为特征的一种非常少 见的疾病 对其特异的病情 体脂肪量的调节 糖代谢 与脂质代谢之间的相互关系 胰岛素作用等有关的研 究都引起极大的关注 一 临床表现与病理所见 完全性脂肪营养不良的脂肪萎缩发病时间 如自 出生时就存在脂肪萎缩称为先天型 Berardinelli Sype 综合征 如出生后一定时间才发生脂肪萎缩称为后天 获得型 Lawrence 综合征 两型 完全性脂肪营养不良 最具特征的表现为全身性的脂肪组织消失 这里所指 的脂肪组织并不仅限于皮下脂肪 腹腔内 腹膜后 心 脏与肾脏周围 甚至骨髓内的脂肪也几乎完全消失 皮 肤色素增强 多呈微黑色棘皮症 Garg用核磁共振 MRI 详细地检查脂肪分布发现 在某一特定的部位 尚有脂肪残存 即在眼眶 手掌 足 头皮 会阴 关节 周围 膝 髋 肩 肘 腕 踝等 的硬膜外间隙及脊柱椎 间孔内尚存有脂肪 再有乳房 舌 颊部等亦残留少量 脂肪 这些脂肪残存部位并不与褐色脂肪组织的存在 部位相一致 有推测 根据本症脂肪组织特异的分布 有 2 种功能即脂肪组织可贮存能量和对各种激素反 应 是有效代谢的脂肪组织 其代谢相对不活跃 而主 要产生支持与保护的效果为力学脂肪组织 皮下组织在光镜与电镜下并未发现正常脂肪细 胞 电镜下可见散在与幼稚的脂肪细胞相似的细胞 未 能证实这种细胞与胎儿期脂肪细胞有不同的糖原 在 肝脏脂肪组织萎缩或正相反呈显著的脂肪浸润 肝细 胞中性脂肪含量增多 糖原含量也多 并有结缔组织浸 润 呈脂肪性肝硬化的表现 电镜下可见 肝细胞与肌 细胞中线粒体形态异常及过氧化物酶增加 但是这些 所见并不具特异性 认为是与持续性的高脂血症有关 的继发性改变 二 代谢异常 代谢异常特点为 基础代谢亢进 高脂血症与糖耐 量降低 基础代谢亢进程度不同病例亦各异 同一病例 的基础代谢 BMR 在一天之内也有明显的差异 血清 脂质中增加最多是中性脂肪 饮食的影响很明显 胆固 醇与磷脂呈轻 中度增加 脂蛋白组分一般均以 型 增多 血中游离脂肪酸 FFA 甘油往往升高 作者观 察的 4 例中 3例后肝素脂酶 post heparin lipase 活性 下降 空腹时血中存在的 FFA 来自于脂肪组织 而 Se nior报告患者四肢静脉血中的FFA比动脉血中高 这 表示在末梢血中可以生成释放脂肪酸 Letarte 将培养 患者的皮下组织 可见被合成的中性脂肪在组织中存 在的时间缩短 作者观察也有相同的结果 由上可见 本症在脂肪细胞内脂肪蓄积异常 呼吸 商的研究表明 先天型 后天型在基础状态运动时糖是 主要能量来源 本症酮症发生倾向少见为其特征 伴有 重症的糖尿病患者发生酮症的情况也极为少见 先天型患者多数在发病初期并无糖耐量低下 但 可在婴儿期至青春前期发生糖尿病 后天型患者一般 先出现脂肪萎缩 从脂肪萎缩发病至出现糖尿病可达 1 15 年之久 本症的糖尿病具有胰岛素抵抗性 有的患 者 1 日胰岛素用量可超过 3000 单位 三 胰岛素抵抗性与内分泌的动态 本症胰岛素抵抗性 与血糖降低作用的关系 空腹 时血中胰岛素值升高 与此同时对各种刺激胰岛素分 泌都呈明显的高胰岛素血症 胰岛素低血糖试验 或胰 岛素钳夹试验都可证实 用标记葡萄糖灌注 或正常血 糖高胰岛素血症钳夹法来研究葡萄糖流量可见 胰岛 素可抑制肝脏的葡萄糖释放 同时表现出外源性胰岛 素很难抑制胰岛素分泌 再者使用足够量的胰岛素也 可使血中FFA 甘油与酮体浓度降低 高中性脂肪血症 难以纠正 由此可见 本症的胰岛素抵抗性不仅在降低 血糖作用方面 在肝脏释放血糖 脂质代谢的调节 胰 岛素分泌的调节等方面也有改变 本症多数患者反映胰岛素抵抗性表现为空腹时血 中胰岛素值明显升高 对各种刺激时的胰岛素反应非 常敏感 对胰岛素源性刺激在糖尿病尚未发病时反应 性亢进就很显著 但在病情发展的同时逐渐降低 同时 可见糖耐量的低下 血中胰高血糖素及精氨酸负荷试 验时胰高血糖素反应正常 在发病初期对生长激素 GH 的观察 除 2 3 两例外 余均未见血中 GH 水平 升高 根据作者的观察 GH对各种刺激的反应极不敏 感 垂体 甲状腺轴 垂体 肾上腺轴 垂体 性腺轴 肾上 腺髓质 甲状腺等的各种功能基本正常 有报告称血中 316 日本医学介绍 1998 年第 19 卷第 7 期 的垂体激素释放因子升高 但后来少有同样的报告 四 发病机制 以全身性脂肪萎缩和胰岛素抵抗性糖尿病为主要 特征的本症的发病机制 很早就有多种推论与假说 其 中主要有 脂肪组织自身消失学说 内因性胰岛素 分子异常 垂体功能异常 尤其与GH有关 GH以 外的与脂肪有关的未知的垂体激素 间脑功能异常 胰岛素受体的异常 受体后的功能异常 等等 Lawrence 推测 胰岛素靶组织中脂肪组织的萎缩 消失而引起胰岛素抵抗性 高血糖 高脂血症 但这很 难说明脂肪组织先天性缺损或后天性消失的各种病情 改变 此外 上述的皮下贮存的脂肪组织极其减少 而 存在着类似于幼稚脂肪细胞的细胞 虽可进行活跃的 脂肪合成 但中性脂肪在细胞内存在时间明显缩短 并没有取得提示内因性胰岛素分子异常的研究结 果 亦未见 GH 及其它胰岛素拮抗激素分泌过多的现 象 与本症相近似的不完全性脂肪营养不良症中虽伴 有高发的免疫异常 而本症后天型也伴有自身免疫性 疾病 有的患者可继发脂膜炎 pannicalitis 与结节性非 化脓性脂膜炎 Weber Christian病 等 其中一部分考 虑与自身免疫性机制有关 未能证实抗胰岛素抗体 抗 胰岛素受体抗体的存在 在本病的发病中 间脑 特别是与丘脑下部的参 与 很早就有论述 有报告称在丘脑下部存在脂肪动员 中枢 已知在脂肪组织中脂肪动员受植物神经控制 间 脑功能异常与本病发病有关的机制 认为是通过体液 性的机制 Upton等 Mabry等根据在末梢血中与正常 对照相比未发现 CRF 促肾上腺皮质激素释放因子 FRF 促卵泡激素释放因子 MRF 促黑素细胞激素释 放因子 等释放因子活性改变 故不能推论本病的基本 障碍是间脑的功能异常 1963年 Louis 从患者的尿中发现可使犬糖耐量降 低的物质 作者按 Louis 方法 从观察病例的尿中得到 的粗提取物进一步精制出 2 种活性物质 并对其性质 与生物活性进行了分析 2 种物质系分子量为 24000 与 8000 的蛋白质 肽类 前者可引起犬的伴有高胰岛素血 症的明显糖耐量降低 血清脂质显著升高等与本病相 类似的一过性病理改变 实验室观察有促进大鼠的肌 肉组织 脂肪组织葡萄糖氧化 糖原合成 脂肪组织中 脂肪的合成等类似胰岛素样作用 但是又具有对胰岛 素及在并存系统强力抑制胰岛素作用的特异性效果 后一种精制物在体内与体外实验均具有明显的脂肪动 员作用 尽管对这些物质的生理与病因意义尚不明 但 可认为其特异性作用与本病的发生有关 1977 年 Oseid 报告先天型患者末梢血单核细胞对 已标记的胰岛素结合能力低下 此后曾用末梢血红细 胞 单核细胞进行多次研究 均未取得同样的结果 故 多持否定意见 作者观察的病例其红细胞与胰岛素的 结合能力与正常对照组无差异 用培养的纤维母细胞及E B病毒变异淋巴细胞方 法研究了本病患者是否有先天性受体异常 报告称培 养纤维母细胞对胰岛素结合能力降低 但多数报告培 养纤维母细胞 E B 病毒淋巴细胞与标记的胰岛素的 特异性结合 与非标记胰岛素半数最大抑制均与正常 人无差异 提示培养细胞与胰岛素结合功能无异常 关于胰岛素受体的磷酸化 Whittaker 报告了 3 例 患者的E B病毒变异淋巴细胞并无异常 Kriauciunas 对同一家族内的 3 例患者进行研究发现 纤维母细胞 与胰岛素结合同时 受体自身磷酸化有 2 例呈平行降 低 另 1例磷酸化正常 此外 Magre 对 6 例患者的培 养纤维母细胞观察未发现 细胞与胰岛素结合及受体 的亲合力正常 不完全的纯化溶解受体与胰岛素结合 胰岛素诱发自身磷酸化作用也未见异常 而用外生基 因底物研究基础胰岛素活化磷酸化作用降低 对内因 性与外因性基质的受体激酶活性不合的情况虽不多 见 但在 NIDDM leprechaunism 也曾有报告 关于受体后的功能 Howard 等分析了 32 例先天 型男性患者的纤维母细胞 发现患者的细胞对葡萄糖 的摄取亢进 尤其对乳酸的转换活跃 由胰岛素所致摄 取葡萄糖的促进作用少于正常对照组 用 2 去氧葡萄 糖来研究乙糖输送动态与正常组未见差异 Km 半数 最大清除率时血浆浓度 以及 Kmax Km 的中轴梯度 的参数来表示乙糖输送的动力学与正常细胞并无差 异 胰岛素促进乙糖输送与正常细胞没有差异 最大反 应的程度 半数最大效应所需的胰岛素量亦无差异 总 之葡萄糖的摄取过程并无障碍 在患者的细胞 摄取了 的葡萄糖转换为糖原很多 但患者细胞中葡萄糖合成 酶的基础值与 I明显升高 然而胰岛素的效果很低 氨基酸摄取 在所有患者的基础值 胰岛素的促进效果 也与正常对照组无差异 Megre 以 6 例患者为对象进 行同样观察 2 去氧葡萄糖摄取的基础值虽与对照组 无差异 但胰岛素效果在各病人之间不同 以标记葡萄 糖转换为糖原来计算糖原合成时 4 例患者基础值降 低 胰岛素的促进效果减弱 1 例虽基础值正常 但胰岛 素效果亦减弱 综上所述 有关本病患者的胰岛素受体功能的观 察结果是复杂的 而主要的变化是在体内与体外试验 中胰岛素结合及自身磷酸化作用的异 常 尚不十分明 317 何 杰 金 病 预 后 因 素 的 研 究 本文结合作者经验就何杰金病预后因素的研究报 告如下 1 对象 以 1977 1995 年市立旭川医院治疗的 何杰金病 36 例作为对象 病理学分类根据Rye分类 临床分期根据 Ann Arbor 分期 此期间本院共收治恶 性淋巴瘤 264 例 其中何杰金病占 13 6 男女比例为 19 17 年龄 16 82岁 平均 40 6岁 年龄分布以 20 30 岁和 50 60 岁呈双峰型 这种倾向尤以女性为 著 病理学分类淋巴细胞优势型 LP 11 例 混合细胞 型 MC 10 例 结节硬化型 NS 9 例 淋巴细胞消失型 LD 4 例 不清 2例 LP MC型以男性居多 NS型以 女性居多 临床分期 CS 期均为LP CS 期 期 未见组织型倾向 2 结果 初次治疗对 CS 期者均采用放射疗法 对CS 期者采用单纯放射疗法或放射疗法并化学疗 法 CS 期 期者以化疗为主 部分附加放疗 化疗在 1983 年前为 VEMP 疗法 此后为 C MDPP 疗法的标 准治疗 全部患者的平均生存期 107 8 个月 5年生存率和 10年生存率分别为 67 3 52 0 但自 1984 年采用 C MDPP 疗法后平均生存期达 146 个月 5 年和 10 年 生存率分别为 93 8 和 82 0 性别的平均生存期 10 年生存率男性 81 4个月 35 7 女性 126 3 个月 62 8 虽女性为佳 但统计学上无意义 根据年龄看 虽初次治疗的完全缓解率在 10 29 岁年龄组比其它 年龄组高 但统计学上无有意义差异 再发率在各年龄 组基本相同 年龄的平均生存期及 10年生存率在 10 29 岁组有意义地优于其它年龄组 从临床分期看 初次 治疗的完全缓解率在各期虽无有意义差异 但再发率 上 CS 期组 25 与 CS 期组 82 4 比较 呈有意义差异 p 0 006 平均生存期及 10 年生存 率 期组为 137 5 个月 70 9 期组为 93 0个月 42 2 虽 期组佳 但两组在统计学上无 有意义差异 病理学分类的平均生存期及 10 年生存率 虽LP者低 但与其它组织型比较在统计学上亦无有意 义差异 初次治疗达到完全缓解者与非缓解者比较在 平均生存期上呈有意义差异 P 0 01 证明初次治疗 达到完 全 缓解 的 重 要性 再 发 病例 中 通 过补 救 Salvage 疗法使再次缓解者的平均生存期 10 年生存 率为 153 6个月 90 而非缓解者分 别 仅 为 41 8 个 确 同时试验结果显示受体后存在异常 各家报告所以 各异 可能与本病的类型存在多样性有关 对胰岛素受体基因的研究 其结果未能得到认同 Kriauciunas 报告 对出生时就有脂肪萎缩 伴有胰岛素 抵抗性与明显的胰高血糖素血症 3 个同胞中的 2 例和 没有脂肪萎缩而有胰岛素敏感性降低的女性同胞的胰 岛素受体基因进行观察确认 胰岛素受体外显子 3 下 游的内含子 与 A 亚基的 191 296 氨基酸相应 存在变 异BamHI位点 五 预后与治疗 先天型预后不良 多死于与肝硬变 门脉高压有关 的消化道出血 肝性昏迷等 后天型的预后优于先天