第八章 变态反应.doc

河南科技大学教案首页课程名称： 免疫学计划学时 2授课章节：第八章 变态反应 教学目的和要求：通过本章的学习要了解和掌握变应原、变态反应的概念；了解各型变态反应发生的基本过程、机制、主要特点及其引起的常见临床疾病。教学基本内容：第一节 概述第二节 型变态反应第三节 型变态反应第四节 型变态反应第五节 型变态反应教学重点和难点： 了解各型变态反应发生的基本过程、机制、主要特点及其引起的常见临床疾病。授课方式、方法和手段： 讲课，多媒体作业与思考题：1、变态反应的有关概念。2、各型变态反应发生的基本过程、机制和主要特点。说明：1教案首页中各栏目内上下尺寸可自行调整。 2教案首页后续页用河南科技大学教案专用纸书写，或使用A4纸打印。第八章 变态反应第一节 概述 一、变态反应变态反应（allergy）是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织损伤为主的特异性免疫应答，又称为超敏反应（hypersensitivity）；俗称过敏反应（anaphylaxis）。 二、变应原引起变态反应的抗原物质统称为变应原（Allergen）或过敏原（Anaphylactogen），它们可以是完全抗原，如异种动物血清；也可以是半抗原，如青霉素；可以是外源性的，也可以是内源性的，如由某些药物与体内某种成分，如红细胞等结合而成的自身变应原。 三、特应性(Atopy)机体各种变应原通过呼吸道、消化道或皮肤粘膜等途径进入体内，都可以引起变态反应的发生,但只见于少数个体，临床上将少数敏感的个体称为“特应性(Atopy)机体”。这可能与机体过敏性体质的遗传性有关。四、临床表现类型变态反应产生的临床表现和机制，可因变应原的性质不同，进入机体的途径不同，个体的免疫稳定性不同等而出现四种基本表现形式：即过敏反应型变态反应（型）、细胞毒型变态反应（型）、免疫复合物型变态反应（型）迟发型变态反应（型）。第二节 型变态反应 一、概念（一）基本概念型变态反应 是指机体再次接触抗原时引起的在数分钟至数小时内以出现急性炎症为特点的反应，俗称为过敏反应。能引起过敏反应的抗原成为过敏源。（二）特点1、型变态反应发生快，消退亦快 型变态反应在4型变态反应中发生速度最快，一般在第2次接触抗原后数分钟内出现反应，故又称为速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）。2、主要由特异性IgE抗体介导产生，补体不参与此型反应。3、具有明显的个体差异性和遗传背景。，4、病变以急性炎症为主主要表现为小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩，可出现于局部，亦可发生于全身。 5、常见过敏源有异源血清、疫苗、花粉、青霉素、毒素及动物毛发和某些食物等。 二、发生机制 （一）致敏阶段变应原进入机体后，产生IgE抗体并使肥大细胞/嗜碱性粒细胞的致敏过程。1、变应原可选择特异性B细胞产生IgE抗体应答，和IgG类抗体不同，IgE具有亲细胞性，在不结合抗原的情况下，以其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的相应Fc受体（FcR）结合，而使机体处于对该变应原的致敏状态。2、表面结合特异性IgE的肥大细胞/嗜碱性粒细胞，称为致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞，简称致敏靶细胞。通常靶细胞致敏状态可维持数月至更长，如长期不再接触变应原，致敏状态可逐渐消失。 （二）激发阶段指相同变应原再次进入机体时，通过与致敏肥大/嗜碱性细胞表面IgE抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质的阶段。激发阶段发生的关键环节是由于多价变应原与致敏靶细胞表面两个或两个以上相邻IgE抗体的结合，从而使膜表面的Fc受体（FcR）发生交联，而引发靶细胞的活化和脱颗粒，并释放出大量具有药理作用的活性介质（mediator），如组胺、5-羟色胺和前列腺素等。 （三）效应阶段是指生物活性介质作用于效应组织和器官，而引起局部或全身过敏反应的阶段。 以上介质可作用于不同组织、引起毛细胞扩张、通透性增加，皮肤粘膜水肿，血压下降及呼吸道和消化道平滑肌痉挛等一系列临床反应，出现过敏反应症状，在临床上可表现为呼吸困难，腹泻和腹痛，以及全身性休克。 三、常见的过敏反应及其控制（一）大量过敏原（如静脉注射）进入体内而引起的急性全身性反应，如青霉素过敏。（二）局部过敏反应。如由霉菌、花粉等引起的呼吸系统和皮肤症状，以及由药物、疫苗和蠕虫感染而引起的反应。（三）使用非特异性的脱敏药和避免动物接触可能的过敏原是控制过敏反应较易实行的措施。第三节 型变态反应 一、概念 型变态反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应，又称为抗体依赖性细胞毒型变态反应。 二、发生机制 （一）靶细胞及其表面抗原 正常组织细胞，改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞，均可成为型变态反应中被攻击杀伤的靶细胞。靶细胞表面的抗原主要包括： 1、正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原，Rh抗原。 2、外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原。如：链球菌胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的共同抗原。 3、感染和理化因素所致改变的自身抗原。 4、结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗体原体复合物。（二）发生机理-抗体、补体和效应细胞的作用1、参与型变态反应的抗体主要是IgG和IgM类抗体，该类抗体具有补体C1q结合点，与靶细胞表面抗原结合后，可通过激活补体传统途径或通过补体裂解产物C3b介导的调理作用，使靶细胞溶解破坏。 2、IgG抗体与靶细胞特异性结合后，通过其Fc段与效应细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞）表面相应受体的结合，对靶细胞产生调理吞噬和ADCC作用，使之溶解破坏。 三、临床常见型变态反应（一）输血反应：常发生于 ABO 血型不符的输血。因人类血清中存在天然 ABO 血型抗体（A 型血的人有天然抗 B 抗体， B 型血的人有天然抗 A 抗体， AB 型血的人有抗 A 和抗 B 两种抗体），在误输异型血（如给 B 型血的人输入 A 型血供者的血）时，受者血清中的 A 抗体可与供者红细胞表面的 A 抗原结合，而受者红细胞表面的 B 抗原又可与供者血清中的 B 抗体结合。在补体等参与下，引起溶血反应。（二）新生畜溶血性贫血以母子 Rh 血型不符引起者最重要。这是因 Rh - 血型的母亲怀有 Rh + 的胎儿，在分娩时胎儿的红细胞进入母体诱导抗 Rh + 的 IgG 类抗体的产生，当该母亲再次妊娠时，如胎儿仍为 Rh + 血型，经胎盘进入胎儿体内的母体抗 Rh 的 IgG 抗体，可导致胎儿红细胞破坏，引起流产或新生儿溶血症。此种原因引起的新生儿溶血症可通过在产后 72 小时内给母体注射 Rh 抗体，及时清除分娩时进入母体的 Rh + 红细胞得以预防。 母子 Rh 血型不符引起的新生儿溶血症，也可发生于 Rh - 的母亲，曾接受过 Rh + 者输血，由此引起的新生儿溶血症目前尚无有效的预防方法。 此外，母子 ABO 血型不符也可引起新生儿溶血症，但一般症状较轻。也是一种因血型不同而产生的溶血反应，常见于新生骡驹。（三）免疫性血细胞减少症 应用某些药物或被某些病原微生物感染的患者，有时可发生溶血性贫血、粒细胞减少症或血小板减少性紫癜。其发病主要有以下三种形式。 1半抗原型 某些药物进入体内，可与血细胞结合成完全抗原，刺激机体产生抗体。相同药物再次进入机体，吸附于红细胞表面，在相应抗体作用下，可导致血细胞破坏。如有些反复使用青霉素的患者所致的溶血性贫血即属此型。 2免疫复合物型 某些药物如非那西订、氨基比林、奎尼丁、磺胺类等药物进入机体，可与血浆蛋白结合成完全抗原，引起相应抗体的产生，当再次使用相同药物时，药物与相应抗体结合成免疫复合物，通过抗体 Fc 段或活化补体后形成的 C3b 与红细胞、粒细胞或血小板上 Fc 受体或 C3b 受体结合，在补体、单核 - 巨噬细胞和 NK 细胞参与下引起细胞破坏。导致溶血性贫血、粒细胞减少症的发生。3.自身免疫型由抗自身细胞抗体或在红细胞表面沉积免疫复合物而导致的溶血性贫血。被某些病毒如流感病毒感染后或应用甲基多巴等药物时，某些患者的红细胞抗原结构可发生改变，进而诱导机体产生抗红细胞的自身抗体，该抗体作用于红细胞，在补体参与下，导致自身免疫型溶血性贫血。第四节 型变态反应 一、概念 型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。又称免疫复合物型变态反应。 二、发生机制 （一）中等大小可溶性免疫复合物的形成通常大分子免疫复合物可被体内单核巨噬细胞及时吞噬清除；小分子免疫复合物在循环中难以沉积，通过肾时易被滤过排出体外，二者均无致病作用，一般而言，只有中等大小可溶性免疫复合物形成并长期存在于血液循环中时，才有可能沉积于毛细血管基底膜而引起型变态反应。（二）影响沉积的其它因素1、血管活性胺类物质的作用一方面免疫复合物可直接与血小板表面FcR结合，使之活化释放组胺等炎性介质，并可形成微血拴，提高血管通透性；另一方面激活补体产生的过敏毒素（C3a/C5a）和C3b，能使肥大细胞嗜碱性粒细胞和血小板活化，释放组胺等炎性介质。这些高浓度的血管活性胺类物质可使血管内皮细胞间隙增大，这不仅可增加血管通透性，而且有助于免疫复合物对血管内皮细胞间隙的沉积和嵌入。2、局部解剖和血液动力学因素的作用循环免疫复合物容易沉积于血压较高和有漩流（血管迂回处）的部位。如肾小球基底膜和关节滑膜等处的毛细血管迂回曲折，血流缓慢且易产生涡流，同时该处毛细血管内压较高（约有其它部位的4倍），因此最易使中等大小可溶性免疫复合物沉积并嵌入到血管内皮细胞间隙中。 3、与组织抗原结合4、补体的作用补体（如：C3b）具有促进吞噬细胞对免疫复合物的吸附和吞噬的作用，当补体缺陷时，就使沉积过程加剧。 （三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤 1、补体的作用 沉积的IC可激活补体系统，产生膜攻击复合物和过敏毒素（C3a、C5a）。膜攻击复合物可导致局部组织损伤；过敏毒素可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、血小板活化因子等生物活性介质，使局部血管通透性增高，导致渗出性炎症反应，并促进中性粒细胞在复合物沉积部位聚集。 2、中性粒细胞的作用 中性粒细胞浸润是型变态反应病理组织学的主要特征之一。局部聚集的中性粒细胞，在吞噬免疫复合物过程中，可通过释放蛋白水解酶、胶原酶、弹性纤维酶和碱性蛋白等，使血管基底膜和周围组织细胞发生损伤。 3、血小板的作用 免疫复合物和C3b可使血小板活化，产生与5-羟色胺等血管活性胺类物质，导致血管扩张，通透性增强，引起充血和水肿。同时可使血小板聚集并通过凝血机制形成微血栓，造成局部组织缺血进而出血，从而加重局部组织细胞的损伤。 三、临床常见的型变态反应 （一）Arthus-局部形成的免疫复合物所致的炎症损伤 Maurice用马血清皮内免疫家兔几周后发现，再次重复注射同样血清后在注射局部均出现红肿反应，3-6小时反应达高峰。红肿程度随注射次数增加而加重，注射5-6次后，局部出现缺血性坏死，反应可自行消退或痊愈,此即 Arthus反应。其机制是所注射的抗原与血管内的抗体结合形成可溶性免疫复合物并沉积在注射部位的小动脉壁上，引起免疫复合物介导的血管炎。补体活化迅速产生的过敏毒素引起肥大细胞脱颗粒。血小板聚合并释放出血管活性胺，使红肿加剧。 （二）血清病-循环免疫复合物所致的疾病与Arthus反应不同，血清病是一种由循环免疫复合物引起的全身的III型超敏反应性疾病。用马抗白喉或破伤风类毒素的抗血清被动免疫以预防和治疗这些严重疾病至今仍不失为一个重要的手段。有些病人在注射动物抗血清后7-10天出现体温升高、全身荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛等症状。有的还可有轻度急性肾小球肾炎和心肌炎，血清中补体水平下降。该病主要因注射异种动物血清所致，故称为血清病。由于一次注射大量异种蛋白抗原引起的血清病称急性血清病，其特征是有大量免疫复合物沉积。因反复注射异种蛋白抗原所致者称慢性血清病，复合物形成较少，并常沉积在肾、动脉和肺中。血清病的发病机制是由于注射的抗原量过大、致使在机体产生相应抗体时血循环中仍存在有较多所注射的抗原，一旦抗原、抗体相遇就形成比例不等的可溶性复合物。（三）系统性红斑狼疮 是一种自身免疫病，一般认为与体内持续出现的抗核抗体（ANA）与核抗原结合形成的 IC 沉积于肾小球、关节、皮肤和其它器官的毛细血管有关。可有皮肤红斑、关节炎、肾小球肾炎和多部位脉管炎的表现。该病常反复发作，经久不愈。（四）免疫复合物性肾小球肾炎在有慢性感染和自身免疫病情况下，因抗原持续存在而使免疫复合物的沉积长期存在。很多肾小球肾炎与循环免疫复合物有关。（五） 类风湿性关节炎 病因可能与病毒或支原体持续感染有关。目前认为，病原体或其代谢产物能使体内IgG分子发生变性，从而刺激机体产生抗变性IgG的自身抗体。此类自身抗体以IgM为主，也可以是IgG或IgA类抗体，称为类风湿因子（RF）。患者自身变性IgG与类风湿因子结合形成IC，并反复沉积于小关节滑膜，即可引起类风湿性关节炎。（六） 过敏性休克 与特异性IgE抗体无关，而与血流中迅速出现的大量循环IC有关。临床大剂量注射青霉素治疗钩体病或梅毒时，由于病原体被破坏，释放出大量抗原，在血流中与相应抗体结合形成循环IC，激活补体产生大量过敏毒素，使嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起过敏性休克。第5节 型变态反应一、概念型变态反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型变态反应发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经2472小时后可出现炎症反应，因此，又称迟发型变态反应。特点：反应发生慢（2472小时），消退也慢；无抗体和补体参与；炎症细胞因子可参与致病；病变特征是单个核细胞浸润为主的炎症反应；无明显个体差异。 二、发生机制 （一）效应T细胞和记忆细胞的形成 引起型变态反应的抗原主要有胞内寄生菌、某些病毒、寄生虫和化学物质，这些抗原性物质经抗原提呈细胞加工处理后，能以抗原肽MHC/I类分子复合物的形成表达于APC表面，使具有相应抗原受体的CD4+TH细胞和CD8+CTL细胞活化。这些活化T细胞在IL-2和IFN-r等细胞因子作用下，有些增殖分化为效应T细胞，即CD4+TH1细胞（TDTH）和CD8+效应CTL细胞；有些成为静止的记忆T细胞。 （二）效应T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用 当抗原特异性记忆T细胞再次与相应抗原接触时，可迅速增殖分化为效应T细胞，体内抗原特异性效应T细胞与APC或靶细胞表面相应抗原作用后，可引发炎症反应，即迟发型变态反应。 1、CD4+TH1细胞介导的炎症反应和组织损伤 CD4+TH1细胞再次与抗原提呈细胞表面相应抗原作用后，可通过释放趋化因子，TFN-r、TNF-、TL-2、IL-3和GM-CSF等细胞因子，产生以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤效应。2、CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用 CD8+效应CTL细胞与靶细胞表面相应抗原结合作用后，通过脱颗粒释放穿孔素和颗粒酶等介质，可直接导致靶细胞溶解破坏；或诱导靶细胞表达凋亡分子（Fas），后者与CD8+效应CTL细胞表面的FasL（配体）结合，导致靶细胞凋之。 三、临床上常见的型变态反应（一）Jones-Mote 反应是一种以可溶性抗原单独注射或抗原加福氏不完全佐剂免疫动物后所出现的皮肤DTH反应。24小时反应达到高峰，红肿明显，但硬结持续时间较短，皮肤反应消退较早。其组织学改变的主要特征是皮损中