苹果酸舒尼替尼胶囊说明.pdf

辉瑞 机密 第 1 页 共 31 页 Version No 20120709 核准日期 2007 年 10 月 30 日 修改日期 2009 年 1 月 4 日 2010 年 4 月 30 日 2010 年 10 月 22 日 2010 年 11 月 12 日 2011 年 1 月 10 日 2011 年 11 月 28 日 2012 年 7 月 9 日 苹果酸舒尼替尼胶囊使用说明书苹果酸舒尼替尼胶囊使用说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告警告 肝毒性肝毒性 在开展的临床研究和批准上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应 在开展的临床研究和批准上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应 肝毒性可能是肝毒性可能是 重度的 有报告致死病例重度的 有报告致死病例 详见 注意事项 详见 注意事项 药品名称 药品名称 通用名通用名 苹果酸舒尼替尼胶囊 商品名商品名 索坦 SUTENT 英文名英文名 Sunitinib Malate Capsules 汉语拼音汉语拼音 PingGuoSuanShuNiTiNi JiaoNang 成份 成份 本品主要成份及其化学名称为本品主要成份及其化学名称为 Z N 2 二乙胺基 乙基 5 5 氟 2 氧代 1 2 二氢 3H 吲哚 3 亚基 甲基 2 4 二 甲基 3 氨甲酰 1H 吡咯苹果酸盐 其结构式为其结构式为 分子式 C22H27FN4O2 C4H6O5 分子量 532 6 辅料名称 甘露醇 交联羧甲基纤维素钠 聚维酮 K 25 和硬脂酸镁 性状 性状 本品为胶囊剂 内容物为黄色至橙色的颗粒 适应症 适应症 1 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤 GIST 2 不能手术的晚期肾细胞癌 RCC 规格 规格 1 12 5 mg 2 25 mg 3 37 5mg 4 50 mg 用法用量 用法用量 本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg 每日一次 口服 服药4周 停药2 周 4 2给药方案 与食物同服或不同服均可 辉瑞 机密 第 2 页 共 31 页 Version No 20120709 剂量调整剂量调整 建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况 以12 5 mg为梯度单位进行剂量增加或减少 的调整或者中断治疗 CYP3A4强抑制剂 如酮康唑 可增加增加本品的血浆浓度 建议合并用药时选择对此类酶没有或 抑制作用最小的药物 如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用 应考虑降低本品的剂量 最小 可至37 5mg每日一次 见 药物相互作用 CYP3A4诱导剂 如利福平 可降低降低本品的血浆浓度 建议合并用药时选择对此类酶没有或诱 导作用最小的药物 如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用 应考虑增加本品的剂量 最大剂量 不应超过87 5mg 每日一次 如果增加本品剂量 应仔细监测患者的毒性反应 见 药物相 互作用 不良反应 不良反应 由于各个临床研究的情况不尽相同 直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率 是不恰当的 临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同 欧美支持本品上市的欧美支持本品上市的关键关键临床研究的安全性数据 临床研究的安全性数据 下列数据来自577例患者 其中胃肠间质瘤 GIST 双盲 安慰剂对照研究 见 临床研究 中的患者有202例 晚期肾细胞癌 RCC 阳性药物对照研究 见 临床研究 中的患者有 375例 舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg 每日一次 口服 服药4周 停药2周 4 2 方案 胃肠间质瘤 GIST 和晚期肾细胞癌 MRCC 患者最常见的不良反应 20 是疲劳 乏 力 发热 腹泻 恶心 粘膜炎 口腔炎 呕吐 消化不良 腹痛 便秘 高血压 外周水 肿 皮疹 手足综合症 皮肤颜色改变 皮肤干燥 毛发颜色改变 味觉改变 头痛 背痛 关节疼痛 肢端疼痛 咳嗽 呼吸困难 厌食和出血 关于潜在严重的不良反应 肝毒性 左心室功能障碍 QT间期延长 出血 高血压 甲状腺功能障碍 肾上腺功能的讨论见 注 意事项 胃肠间质瘤 GIST 和晚期肾细胞癌 RCC 研究中发生的其他不良反应如下 双盲研究中患者的中位治疗持续时间 截至中期分析舒尼替尼组为2个周期 平均为3 0个周 期 范围为1 9个周期 安慰剂组为1个周期 平均为1 8个周期 范围为1 6个周期 舒 尼替尼组23例 11 患者发生了剂量减低 安慰剂组无患者发生剂量减低 舒尼替尼组和 安慰剂组分别有59例 29 患者和31例 30 患者发生治疗中断 分别有7 和6 的患者因 治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药 胃肠间质瘤 GIST 研究A中的不良反应 在试验的双盲治疗期 两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级 舒尼 替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56 和51 表1比较 了两组患者治疗后出现的常见的 发生率 1 10 不良反应发生率 舒尼替尼组的发生率较 高 辉瑞 机密 第 3 页 共 31 页 Version No 20120709 表表1 1 在试验的双盲治疗期 在试验的双盲治疗期 研究研究A A中舒尼替尼组和安慰剂组中舒尼替尼组和安慰剂组GISTGIST患者治疗后出现的不良反患者治疗后出现的不良反 应列表 发生率 应列表 发生率 10 10 GISTGIST 舒尼替尼舒尼替尼 n 202 n 202 安慰剂安慰剂 n 102 n 102 不良反应不良反应 n n 所有级别所有级别 3 43 4 级级 所有级别所有级别 3 43 4 级级 所所有有 114 56 52 51 胃肠道胃肠道 腹泻 粘膜炎 口腔炎 便秘 81 40 58 29 41 20 9 4 2 1 0 0 27 27 18 18 14 14 0 0 2 2 2 2 心脏心脏 高血压 31 15 9 4 11 11 0 0 皮肤皮肤 皮肤颜色改变 皮疹 手足综合症 61 30 28 14 28 14 0 0 2 1 9 4 23 23 9 9 10 10 0 0 0 0 3 3 神经系统神经系统 味觉改变 42 21 0 0 12 12 0 0 肌肉骨骼系统肌肉骨骼系统 肌痛 肢痛 28 14 1 1 9 9 1 1 代谢代谢 营养营养 厌食 a 乏力 67 33 45 22 1 1 10 5 30 29 11 11 5 5 3 3 不良事件通用术语标准 CTCAE 版本 3 0 a 包括食欲下降 在试验的双盲治疗期 舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例 6 患者和3例 3 患者发生 非粘膜炎 口腔炎性的口腔疼痛 分别有15例 7 患者和4例 4 患者发生发色改变 分 别有10例 5 患者和2例 2 患者发生脱发 表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常 发生率 10 辉瑞 机密 第 4 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 2 2 在试验的双盲治疗期 研究研究A A中舒尼替尼组或安慰剂组中舒尼替尼组或安慰剂组GISTGIST患者出现的实验室检查异患者出现的实验室检查异 常 发生率 常 发生率 1010 实验室检查实验室检查 n n GISTGIST 舒尼替尼舒尼替尼 n 202 n 202 安慰剂安慰剂 n 102 n 102 所有级别所有级别 3 43 4 级级 a a 所有级别所有级别 3 43 4 级级 b b 所有所有 68 34 22 22 胃肠道胃肠道 AST ALT 脂肪酶 碱性磷酸酶 淀粉酶 总胆红素 间接胆红素 78 39 50 25 48 24 35 17 32 16 20 10 3 2 20 10 7 4 10 5 2 1 0 0 23 23 17 17 21 21 12 12 8 8 4 4 1 1 7 7 4 4 3 3 0 0 0 0 心脏心脏 LVEF 下降 22 11 2 1 3 3 0 0 肾脏肾脏 代谢代谢 肌酐 血钾下降 血钠升高 25 12 24 12 20 10 1 1 1 1 0 0 7 7 4 4 4 4 0 0 0 0 1 1 血液学血液学 中性粒细胞 淋巴细胞 血小板 血红蛋白 107 53 76 38 76 38 52 26 20 10 0 0 10 5 6 3 4 4 16 16 4 4 22 22 0 0 0 0 0 0 2 2 LVEF 左室射血分数 不良事件通用术语标准 CTCAE 版本 3 0 a 舒尼替尼组患者4级实验室检查异常包括碱性磷酸酶 1 脂肪酶 2 肌酐 1 低血钾 1 中性粒细胞 2 血 红蛋白 2 和血小板 1 b 安慰剂组患者4级实验室检查异常包括淀粉酶 1 脂肪酶 1 和血红蛋白 2 中期分析后 该试验揭盲 安慰剂组患者有机会接受开放的舒尼替尼治疗 参见 临床研究 对 241 例随机分至舒尼替尼组的患者 包括 139 例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治 疗 舒尼替尼中位治疗时间为 6 个周期 平均数 8 5 范围 1 44 对 255 例最终接受开放 期舒尼替尼治疗的患者 中位治疗期从结束双盲期开始计算为 6 个周期 平均数 7 8 范围 1 37 共有 118 例 46 患者需要中断治疗 72 例 28 患者需要减低剂量 20 患者 由于出现治疗后不良反应从而永久性停药 开放期接受舒尼替尼治疗患者最常见的 3 或 4 级药物相关不良反应为疲劳 10 高血压 8 乏力 5 腹泻 5 手足综合症 5 恶 心 4 腹痛 3 厌食 3 粘膜炎 2 呕吐 2 甲状腺功能减退 2 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 RCC 研究中的不良反应 晚期肾细胞癌 RCC 研究中 实际接受治疗的患者共735例 舒尼替尼组375例 IFN 组 360例 舒尼替尼组和IFN 组的中位治疗持续时间分别是11 1个月 范围 0 4 46 1个月 和4 1个月 范围 0 1 45 6个月 舒尼替尼组和IFN 组分别有 202 例 54 和 141 例 39 患者发生治疗中断 舒尼替尼组和IFN 组分别有194 例 52 和 98例 27 患者需要减低剂量 舒尼替尼组和IFN 组分别有20 和 23 的患者因治疗后出现的不良反 应而导致永久性停药 大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级 舒尼替尼组和IFN 组治 疗后分别有77 和55 的患者报告有3或4级的不良反应 表3比较了舒尼替尼组和IFN 组治 疗后常见的 10 不良反应 辉瑞 机密 第 5 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 3 3 接受接受舒尼替尼舒尼替尼或或 IFNIFN 治疗的治疗的 RCCRCC 患者出现的不良反应 发生率 患者出现的不良反应 发生率 1010 初治的初治的 RCC 舒尼替尼舒尼替尼 n 375 IFN n 360 所有事件所有事件 n 所有级别所有级别 3 4 级级 a 所有级别所有级别 3 4 级级 b 全身性全身性 372 99 290 77 355 99 197 55 疲劳 乏力 发热 体重减轻 寒战 胸痛 流感样症状 233 62 96 26 84 22 60 16 53 14 50 13 18 5 55 15 42 11 3 1 1 1 3 1 7 2 0 0 202 56 81 22 134 37 60 17 111 31 24 7 54 15 54 15 21 6 1 1 3 1 0 0 3 1 1 1 胃肠道胃肠道 腹泻 恶心 粘膜炎 口腔炎 呕吐 消化不良 腹痛 c 便秘 口干 GERD 返流性食道炎 胃肠胀气 口痛 舌痛 痔疮 246 66 216 58 178 47 148 39 128 34 113 30 85 23 50 13 47 12 52 14 54 14 40 11 38 10 37 10 21 6 13 3 19 5 8 2 20 5 4 1 0 0 1 1 0 0 2 1 0 0 0 0 76 21 147 41 19 5 62 17 16 4 42 12 49 14 27 7 3 1 8 2 2 1 2 1 6 2 1 1 6 2 2 1 4 1 0 0 5 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 心脏心脏 高血压 外周水肿 射血分数降低 127 34 91 24 61 16 50 13 7 2 10 3 13 4 17 5 19 5 1 1 2 1 6 2 皮肤皮肤 皮疹 手足综合症 皮肤颜色改变 皮肤发黄 皮肤干燥 发色改变 脱发 红斑 瘙痒 109 29 108 29 94 25 85 23 75 20 51 14 46 12 44 12 6 2 32 8 1 1 1 1 0 0 0 0 2 1 1 1 39 11 3 1 0 0 26 7 1 1 34 9 5 1 24 7 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 神经系统神经系统 味觉改变 d 头痛 头晕 178 47 86 23 43 11 1 1 4 1 2 1 54 15 69 19 50 14 0 0 0 0 2 1 肌肉骨骼肌肉骨骼 背痛 关节痛 肢端疼痛 肢体不适 105 28 111 30 150 40 19 5 10 3 19 5 52 14 69 19 107 30 7 2 4 1 7 2 内分泌内分泌 甲状腺功能减退 61 16 6 2 3 1 0 0 呼吸系统呼吸系统 咳嗽 呼吸困难 鼻咽炎 口咽痛 上呼吸道感染 100 27 99 26 54 14 51 14 43 11 3 1 24 6 0 0 2 1 2 1 51 14 71 20 8 2 9 2 9 2 1 1 15 4 0 0 0 0 0 0 代谢代谢 营养营养 厌食 e 182 48 11 3 153 42 7 2 辉瑞 机密 第 6 页 共 31 页 Version No 20120709 初治的初治的 RCC 舒尼替尼舒尼替尼 n 375 IFN n 360 所有事件所有事件 n 所有级别所有级别 3 4 级级 a 所有级别所有级别 3 4 级级 b 出血出血 出血出血 所有部位出血 140 37 16 4 f 35 10 3 1 精神精神 失眠 抑郁 g 57 15 40 11 3 1 0 0 37 10 51 14 0 0 5 1 不良事件通用术语标准 CTCAE 版本 3 0 a 舒尼替尼组 4 级不良反应包括背痛 1 关节痛 1 呼吸困难 1 乏力 1 疲劳 1 肢痛 1 和皮疹 1 b IFN 组 4 级不良反应包括呼吸困难 1 疲劳 1 腹痛 1 和抑郁 1 c 包括肋腹侧疼痛 d 包括味觉丧失 味觉减退和味觉障碍 e 包括食欲减退 f 包括 1 例 5 级胃出血 g 包括抑郁情绪 表 4 列出了治疗后出现的 3 4 级实验室检查异常 辉瑞 机密 第 7 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 4 4 接受接受舒尼替尼舒尼替尼或或 IFNIFN 治疗的初治 治疗的初治 RCCRCC 患者治疗后出现的实患者治疗后出现的实验室检查异常验室检查异常 发生率 发生率 1010 所有事件所有事件 n 既往从未治疗的既往从未治疗的 RCC 舒尼替尼舒尼替尼 n 375 IFN n 360 所有级别所有级别 3 4 级级 a 所有级别所有级别 3 4 级级 b 胃肠道胃肠道 AST ALT 脂肪酶 碱性磷酸酶 淀粉酶 总胆红素 间接胆红素 211 56 192 51 211 56 171 46 130 35 75 20 49 13 6 2 10 3 69 18 7 2 22 6 3 1 4 1 136 38 144 40 165 46 132 37 114 32 8 2 3 1 8 2 9 2 29 8 6 2 12 3 0 0 0 0 肾脏肾脏 代谢代谢 肌酐 肌酸激酶 尿酸 血钙下降 血磷 白蛋白 血糖升高 血钠下降 血糖下降 血钾升高 血钙升高 血钾下降 血钠升高 262 70 183 49 173 46 156 42 116 31 106 28 86 23 75 20 65 17 61 16 50 13 49 13 48 13 2 1 9 2 54 14 4 1 22 6 4 1 21 6 31 8 0 0 13 3 2 1 3 1 0 0 183 51 40 11 119 33 145 40 87 24 72 20 55 15 55 15 43 12 61 17 35 10 7 2 38 10 1 1 4 1 29 8 4 1 23 6 0 0 22 6 13 4 1 1 15 4 5 1 1 1 0 0 血液学血液学 中性粒细胞 血红蛋白 血小板 淋巴细胞 白细胞 289 77 298 79 255 68 256 68 293 78 65 17 29 8 35 9 66 18 29 8 178 49 250 69 85 24 245 68 202 56 31 9 18 5 2 1 93 26 8 2 不良事件通用术语标准 CTCAE 版本 3 0 a b IFN 组患者 4 级实验室检查异常包括尿酸 8 淋巴细胞 2 脂肪酶 1 中性粒细胞 1 淀粉酶 1 血钙 升高 1 血糖下降 1 血钾升高 1 和血红蛋白 1 舒尼替尼组患者4级实验室检查异常包括尿酸 14 脂肪酶 3 中性粒细胞 2 淋巴细胞 2 血红蛋白 2 血小 板 1 淀粉酶 1 ALT 1 肌酸激酶 1 肌酐 1 血糖升高 1 血钙下降 1 血磷 1 血钾升高 1 和血钠下降 1 亚洲人安全性数据 亚洲人安全性数据 以下台湾临床数据仅为初步分析结果 目前尚未得到最终的研究结果 研究 A6181036 是一项在胃肠间质瘤 GIST 患者中进行的开放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 该初步分析数据包括了 16 例台湾胃肠间质瘤 GIST 患者 所报告的最常见 的不良反应为疲劳 腹泻 手足综合症 皮肤颜色改变 以及外周性水肿 表 5 其他常 见的不良反应包括 皮疹 食欲减退 头晕 高血压 上腹痛 以及消化道出血 绝大多数 不良反应是 1 或 2 级 并且可以通过降低剂量 暂停用药 和 或终止用药得以控制 台湾中国人胃肠间质瘤 GIST 患者的安全性数据 辉瑞 机密 第 8 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 5 5 按严重级别表示的最常见的不良反应按严重级别表示的最常见的不良反应 发生率发生率 N 16 N 16 n n 不良反应不良反应 1 1 2 2 级级 3 3 4 4 级级 手足综合症 5 31 3 6 37 5 皮肤颜色改变 10 62 5 0 0 皮疹 3 18 8 0 0 头发颜色改变 4 25 0 0 疲劳 不适 11 68 8 2 12 5 厌食 4 25 0 0 头晕 4 25 0 0 高血压 3 18 8 2 12 5 腹泻 10 62 5 1 6 25 上腹痛 5 31 3 0 0 消化道出血 4 25 1 6 25 外周性水肿 9 56 3 0 0 台湾中国人晚期 转移性肾细胞癌 MRCC 患者的安全性数据 研究 A6181037 是一项在细胞因子治疗失败的晚期 转移性肾细胞癌 MRCC 患者中进行的开 放性 非随机 治疗性用药 的临床项目 该初步分析数据包括了 22 例台湾晚期 转移性 肾细胞癌 MRCC 患者 所报告的最常见的不良反应为疲劳 粘膜炎以及外周性水肿 表 6 绝大多数不良反应是 1 或 2 级 并且可以通过降低剂量 暂停用药 和 或终止用药得 以控制 辉瑞 机密 第 9 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 6 6 按严重级别表示的最常见的不良反应按严重级别表示的最常见的不良反应 发生率发生率 N N 2222 n n 不良反应不良反应 1 1 2 2 级级 3 3 4 4 级级 手足综合症 7 31 8 2 9 皮肤颜色改变 9 40 9 0 0 头发颜色改变 5 22 7 0 0 疲劳 不适 13 59 1 1 4 5 厌食 8 36 4 0 0 头晕 5 22 7 0 0 高血压 7 31 8 4 18 2 粘膜炎 13 59 1 1 4 5 舌痛 8 36 4 0 0 腹泻 13 38 4 0 0 便秘 8 54 5 0 0 上腹痛 8 36 4 0 0 消化道出血 2 9 1 4 5 外周性水肿 11 50 0 0 肢痛 3 18 2 2 9 瘀点 4 18 2 0 0 日本临床研究的安全性数据 表 7 列出了在日本进行的所有胃肠间质瘤 GIST 和肾细胞癌 RCC 临床研究中出现的不 良反应 辉瑞 机密 第 10 页 共 31 页 Version No 20120709 表表 7 7 GISTGIST 和和 RCCRCC 研究中出现的不良反应研究中出现的不良反应 共共 7575 例患者接受了舒尼替尼的治疗例患者接受了舒尼替尼的治疗 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 任何不良反应任何不良反应 75 100 70 93 3 皮肤和皮下组织异常 皮肤颜色改变 61 81 3 0 0 0 手足综合症 42 56 0 12 16 0 皮疹 32 42 7 0 0 0 面部水肿 19 25 3 0 0 0 脱发 8 10 7 0 0 0 瘙痒 5 6 7 0 0 0 皮炎 5 6 7 0 0 0 红斑 3 4 0 0 0 0 指甲异常 3 4 0 0 0 0 皮肤剥脱 3 4 0 0 0 0 后天性毛发退色 3 4 0 0 0 0 痤疮 2 2 7 0 0 0 挫伤 2 2 7 0 0 0 紫癜 2 2 7 0 0 0 湿疹 2 2 7 0 0 0 指甲颜色改变 2 2 7 0 0 0 皮肤干 2 2 7 0 0 0 头发颜色改变 2 2 7 0 0 0 过度角化症 1 1 3 0 0 0 水疱 1 1 3 0 0 0 辉瑞 机密 第 11 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 多汗 1 1 3 0 0 0 皮下结节 1 1 3 0 0 0 皮肤糜烂 1 1 3 0 0 0 皮肤色素脱失 1 1 3 0 0 0 皮肤疼痛 1 1 3 0 0 0 血管角质瘤 1 1 3 0 0 0 血液和淋巴系统异常 血小板计数下降 67 89 3 29 38 7 白细胞计数下降 62 82 7 12 16 0 淋巴细胞计数下降 46 61 3 23 30 7 贫血 37 49 3 12 16 0 一般状况异常和给药部位 状况 疲劳 44 58 7 10 13 3 发热 25 33 3 1 1 3 水肿 24 32 0 2 2 7 不适 15 20 0 1 1 3 粘膜炎 4 5 3 0 0 0 寒战 3 4 0 0 0 0 胸痛 2 2 7 0 0 0 热感 2 2 7 0 0 0 口渴 1 1 3 0 0 0 延迟愈合 1 1 3 0 0 0 粘膜干燥 1 1 3 0 0 0 乏力 1 1 3 1 1 3 辉瑞 机密 第 12 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 疼痛 1 1 3 0 0 0 代谢和营养状况异常 高淀粉酶血症 27 36 0 6 8 0 厌食 44 58 7 3 4 0 低白蛋白血症 28 37 3 0 0 0 低磷酸盐血症 18 24 0 11 14 7 低钙血症 13 17 3 0 0 0 低蛋白血症 13 17 3 0 0 0 脱水 9 12 0 4 5 3 高尿酸血症 4 5 3 2 2 7 高钾血症 3 4 0 0 0 0 高血糖 3 4 0 0 0 0 低钾血症 3 4 0 1 1 3 高钙血症 2 2 7 1 1 3 低钠血症 2 2 7 2 2 7 低血糖 2 2 7 0 0 0 高钠血症 1 1 3 0 0 0 糖尿病 1 1 3 0 0 0 肝胆管异常 肝功能异常 AST GOT ALT GPT GTP升高 43 57 3 5 6 7 血胆红素升高 19 25 3 2 2 7 胃肠道异常 口腔炎 38 50 7 2 2 7 腹泻 33 44 0 1 1 3 恶心 29 38 7 1 1 3 辉瑞 机密 第 13 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 牙龈炎 17 22 7 0 0 0 唇炎 15 20 0 0 0 0 腹痛 11 14 7 0 0 0 呕吐 11 14 7 0 0 0 肛门直肠异常 10 13 3 0 0 0 消化不良 8 10 7 0 0 0 便秘 8 10 7 0 0 0 胃部不适 4 5 3 1 1 3 痔 4 5 3 0 0 0 舌炎 4 5 3 0 0 0 唇干 3 4 0 0 0 0 牙周炎 3 4 0 0 0 0 腹水 3 4 0 0 0 0 吞咽困难 3 4 0 0 0 0 胃肠炎 2 2 7 0 0 0 腹胀 2 2 7 0 0 0 嗳气 1 1 3 0 0 0 胃炎 1 1 3 0 0 0 胃溃疡出血 1 1 3 1 1 3 口腔水肿 1 1 3 0 0 0 肛门瘘 1 1 3 0 0 0 返流性食道炎 1 1 3 0 0 0 辉瑞 机密 第 14 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 神经系统异常 味觉障碍 31 41 3 0 0 0 头痛 14 18 7 0 0 0 味觉丧失 6 8 0 0 0 0 头晕 5 6 7 0 0 0 意识丧失 2 2 7 2 2 7 感觉减退 1 1 3 0 0 0 周围感觉神经病 1 1 3 0 0 0 眩晕 1 1 3 0 0 0 记忆损害 1 1 3 0 0 0 嗜睡 1 1 3 0 0 0 精神损害 1 1 3 0 0 0 感染和侵袭 上呼吸道炎症 12 16 0 1 1 3 病毒感染 3 4 0 1 1 3 泌尿道感染 2 2 7 0 0 0 支气管炎 1 1 3 0 0 0 牙脓肿 1 1 3 0 0 0 癣感染 1 1 3 0 0 0 甲沟炎 1 1 3 0 0 0 睑腺炎 1 1 3 0 0 0 毛囊炎 1 1 3 0 0 0 蜂窝织炎 1 1 3 0 0 0 慢性中耳炎 1 1 3 0 0 0 辉瑞 机密 第 15 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 骨骼肌肉和结缔组织异常 骨骼肌肉痛 9 12 0 3 4 0 肌痛 5 6 7 1 1 3 关节痛 2 2 7 0 0 0 关节炎 1 1 3 0 0 0 肌肉骨骼强直 1 1 3 0 0 0 肌肉无力 1 1 3 1 1 3 尾骨痛 1 1 3 0 0 0 骨关节炎 1 1 3 0 0 0 腹股沟痛 1 1 3 0 0 0 内分泌异常 甲状腺功能减低 9 12 0 0 0 0 甲状腺炎 1 1 3 1 1 3 甲状腺功能亢进 1 1 3 0 0 0 肾脏和泌尿系统异常 蛋白尿 8 10 7 2 2 7 肾病综合症 2 2 7 2 2 7 色素尿 2 2 7 0 0 0 急性肾衰 1 1 3 1 1 3 肾积水 1 1 3 0 0 0 脓尿 1 1 3 0 0 0 呼吸系统 胸廓和纵隔异常 咳嗽 7 9 3 0 0 0 呼吸困难 6 8 0 2 2 7 胸腔积液 5 6 7 1 1 3 发音困难 3 4 0 0 0 0 辉瑞 机密 第 16 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 鼻炎 2 2 7 0 0 0 呼吸气体交换障碍 1 1 3 1 1 3 间质性肺病 1 1 3 1 1 3 排痰性咳嗽 1 1 3 0 0 0 缺氧 1 1 3 1 1 3 肺水肿 1 1 3 1 1 3 鼻干 1 1 3 0 0 0 鼻痛 1 1 3 0 0 0 眼部异常 结膜炎 6 8 0 0 0 0 黄斑水肿 1 1 3 0 0 0 眼分泌物 1 1 3 0 0 0 视觉障碍 1 1 3 0 0 0 白内障 1 1 3 0 0 0 视力模糊 1 1 3 0 0 0 泪管异常 1 1 3 0 0 0 心脏系统异常 心室功能障碍 2 2 7 0 0 0 心动过缓 1 1 3 0 0 0 心肌病 1 1 3 1 1 3 心包积液 1 1 3 0 0 0 心房纤颤 1 1 3 0 0 0 心动过速 1 1 3 0 0 0 精神异常 失眠 2 2 7 0 0 0 辉瑞 机密 第 17 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 情绪低落 1 1 3 0 0 0 血管异常 高血压 32 42 7 10 13 3 鼻衄 13 17 3 0 0 0 皮下组织出血 5 6 7 0 0 0 口腔出血 3 4 0 0 0 0 生殖器出血 2 2 7 0 0 0 咯血 2 2 7 0 0 0 结膜出血 1 1 3 0 0 0 耳和迷路异常 耳鸣 2 2 7 0 0 0 生殖系统和乳腺异常 月经过多 1 1 3 0 0 0 损伤 中毒和手术并发症 伤口并发症 1 1 3 0 0 0 实验室检查异常 中性粒细胞计数下降 60 80 0 34 45 3 脂肪酶升高 38 50 7 24 32 0 血乳酸脱氢酶升高 32 42 7 0 0 0 血肌酐升高 22 29 3 1 1 3 血碱性磷酸酶升高 17 22 7 1 1 3 C 反应蛋白升高 7 9 3 0 0 0 射血分数下降 6 8 0 0 0 0 体重下降 5 6 7 0 0 0 体重增加 5 6 7 0 0 0 血尿素升高 3 4 0 0 0 0 心电图 QT 校正间期延长 3 4 0 0 0 0 辉瑞 机密 第 18 页 共 31 页 Version No 20120709 系统系统 器官器官 分级分级 事件事件 所有级别所有级别 3 3 4 4级级 血肌酸磷酸激酶升高 2 2 7 1 1 3 嗜酸细胞计数升高 2 2 7 0 0 0 氧分压下降 1 1 3 0 0 0 血促甲状腺激素升高 1 1 3 0 0 0 血甘油三酯升高 1 1 3 0 0 0 血促红细胞生成素升高 1 1 3 0 0 0 血肌酐下降 1 1 3 0 0 0 二氧化碳增高 1 1 3 0 0 0 出现血尿 1 1 3 0 0 0 单核细胞计数下降 1 1 3 0 0 0 肺活量下降 1 1 3 0 0 0 中国人初步安全性数据 一项在晚期胃癌患者中开展的 II 期国际多中心临床研究正在进行中 截至到 2007 年 5 月 有 15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗 最常见的不良反应为疲劳 8 例 和厌 食 8 例 其次为恶心 3 例 腹泻 3 例 乏力 3 例 等 绝大多数不良反应的程 度较轻并可耐受 为 1 或 2 级 仅有 2 例患者出现 3 级腹泻 1 例患者出现 4 级低血压 另 有 1 例患者出现 4 级心律失常 嗜睡 后因脑疝死亡 与欧美关键性研究相比 两者的安全 性特征是相似的 静脉静脉血栓事件血栓事件 在治疗的双盲期 胃肠间质瘤 GIST 研究 A 中舒尼替尼组有 7 例 3 患者出现静脉血栓 事件 其中 5 例患者为 3 级深静脉血栓事件 DVT 2 例为 1 或 2 级 7 例患者中的 4 例在 第一次观察到深静脉血栓后中断治疗 安慰剂组无静脉血栓事件 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 RCC 研究中 13 例 3 接受舒尼替尼治疗的患者报告了 静脉血栓事件 其中 7 例 2 为肺栓塞 1 例为 2 级 6 例为 4 级 另外 6 例 2 患者出现了深静脉血栓事件 3 例为 3 级 1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究 2 例 患者因肺栓塞 1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药 在 IFN 组中 6 例 2 患者出现 静脉血栓 其中 1 例 1 为 3 级深静脉血栓事件 另 5 例 1 患者为肺栓塞 全部为 4 级 可逆性后脑白质脑病综合症 可逆性后脑白质脑病综合症 RPLSRPLS 罕见癫痫发作和有放射影像学证据的可逆性后脑白质脑病综合症 RPLS 1 无患者因 此导致致死性后果 癫痫发作和有 RPLS 相关症状 体征的患者 如出现高血压 头痛 灵敏 辉瑞 机密 第 19 页 共 31 页 Version No 20120709 性下降 精神功能改变和视力丧失 包括皮质性盲 应先进行医学处理 包括控制血压 并 建议暂时停用本品 此后 可根据医生的判断考虑恢复治疗 胰腺和肝功能胰腺和肝功能 如果患者出现胰腺炎或肝功能衰竭的症状 应停止本品的治疗 在既往未经治疗的晚期肾细 胞癌 RCC 患者中 观察到舒尼替尼组和 IFN 组分别有 5 例 1 和 1 例 2 5 x ULN或是肝转氨酶大于5 0 x ULN 的患者中的安全性未经确认 辉瑞 机密 第 20 页 共 31 页 Version No 20120709 左心室功能障碍左心室功能障碍 若出现充血性心力衰竭若出现充血性心力衰竭 CHF CHF 的临床表现 建议停止使用本品 的临床表现 建议停止使用本品 无充血性心力衰竭临床证据 但射血分数小于 50 以及射血分数低于基线 20 的患者也应停止本品治疗和 或减低剂量 上市后曾报告心血管事件 包括心衰 心肌功能障碍和心肌异常 部分为致死性 接受舒尼 替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或 IFN 组 在胃肠间质 瘤 GIST 的研究 A 的双盲期 舒尼替尼组和安慰剂组分别有 22 209 例 11 患者和 3 102 例 3 患者出现了治疗相关的左心室射血分数 LVEF 低于正常值下限 LLN 舒尼替尼 组 22 例 LVEF 改变的患者中有 9 例未经处理自行恢复 5 例患者经处理后恢复正常 1 例患 者减低剂量 4 例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗 6 例患者结束研究但没有恢复情 况的记录 此外 舒尼替尼组有 3 例 1 患者出现 3 级左心室收缩功能下降至 LVEF 40 其中 2 例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡 安慰剂组无患者出现 3 级 LVEF 下降 在 胃肠间质瘤 GIST 研 究 A 的双盲期 两组各有 1 例患者 舒尼替尼组 1 安慰剂组为 1 死于心力衰竭 两组各有 2 例患者 舒尼替尼组为 1 安慰剂组为 2 治疗后死于心脏骤 停 在既往未经治疗的晚期肾细胞癌 RCC 患者的研究中 舒尼替尼组和 IFN 组分别有 103 375 例 27 和 54 360 例 15 的患者出现 LVEF 值低于正常值下限 LLN 分别 有 26 例 7 和 7 例 2 患者出现 LVEF 值低于 50 且较基线值下降 20 以上 舒尼 替尼组 4 例 1 患者出现左心室功能障碍 2 例 1 患者诊断为充血性心衰 CHF 本品临床研究中排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者 如心肌梗塞 包括严重 不稳 定性心绞痛 冠状动脉 外周动脉旁路移植术 有症状的充血性心力衰竭 脑血管意外或 短暂性脑缺血发作 或肺栓塞的患者 目前尚不明确令伴随上述疾病的患者发展为药物相关 性左心室功能障碍的风险是否会增高 建议医生权衡药物风险及其潜在获益 此类患者接受此类患者接受 本品治疗时 应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征 也应考虑进行基线和定期本品治疗时 应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征 也应考虑进行基线和定期 LVEFLVEF评估 对于没有心脏危险评估 对于没有心脏危险因素的患者 应考虑进行基线射血分数的评估 因素的患者 应考虑进行基线射血分数的评估 QTQT 间期延长和尖端间期延长和尖端扭转型室性心动过速扭转型室性心动过速 研究显示本品可延长 QT 间期 且呈剂量依赖性 QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风 险增加 包括尖端扭转型室性心动过速 接受本品治疗的患者中 观察到不到 0 1 的患者 出现尖端扭转型室性心动过速 本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者 服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础 心脏疾病 心动过缓和电解质紊乱的患者 应用本品时 应考虑在治疗期间定期监测心电图 和电解质 镁和钾 与 CYP3A4 强抑制剂合并用药时 可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度 应慎用并考虑降低本品的剂量 见 用法和用量 高血压高血压 辉瑞 机密 第 21 页 共 31 页 Version No 20120709 应对高血压患者进行血压监测 并根据需要进行标准的降压治疗 如果发生严重高血压 建 议暂时停用本品 直至高血压得到控制 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 RCC 研究中 舒尼替尼组和 IFN 组分别有 127 375 例 34 和 13 360 例 4 的患者出现了高血压 其中 3 级高血压分别为 50 375 例 13 和 1 360 例 200 mmHg 或舒张压 110 mmHg 胃肠间质瘤 GIST 研究中 舒尼替尼组 8 202 例 4 和安慰剂组 1 102 例 1 的患者发生了严重高血压 出血事件出血事件 上市后报告中 曾报告出血事件 包括胃肠道 呼吸系统 肿瘤 泌尿道和脑出血 部分为 致死性 晚期肾细胞癌 RCC 研究中 舒尼替尼组 140 375 例 37 和 IFN 组 35 360 例 10 患者发生了出血事件 大部分为 1 级或 2 级 1 例发生 5 级胃出血事件 胃肠间质瘤 GIST 研 究 A 的双盲期 舒尼替尼组 37 202 例 18 和安慰剂组 17 102 例 17 患者发生了出血事件 两组分别有 14 202 例 7 和 9 102 例 9 患者发生 3 或 4 级出 血事件 此外 安慰剂组的 1 例患者在第 2 周期出现致死性胃肠道出血 鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应 晚期肾细胞癌 RCC 或胃肠间质瘤 GIST 患者 中少见的出血不良反应包括直肠 牙龈 上消化道 生殖器和伤口出血 舒尼替尼治疗的患者中曾观察到肿瘤相关性出血 这些事件可能会突然发生 肺部肿瘤患者 可能会发生严重和危及生命的咯血或肺栓塞 本品治疗转移性非小细胞肺癌 NSCLC 的一 项临床研究中 2 例患者发生致死性肺出血 组织学类型均为鳞癌 尚未批准本品在转移性非 小细胞肺癌患者中应用 胃肠间质瘤 GIST 的研究 A 中 接受本品治疗的 202 例患者中有 5 例 3 治疗后出现 3 级和 4 级肿瘤出血 肿瘤出血最早发生在第 1 个周期 最晚发生在 第 6 个周期 其中 1 例肿瘤出血后未接受进一步治疗 其余 4 例患者均未因肿瘤出血而停止 治疗或延迟治疗 胃肠间质瘤 GIST 的研究 A 中 安慰剂组未观察到瘤内出血 对于这些 事件的临床评估应包括连续全血细胞计数 CBCs 和体检 严重且有时致死性的胃肠道并发症 包括胃肠穿孔 罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 建议进行基线甲状腺功能的实验室检查 甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗之前应给予 相应的标准治疗 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能低下的症状和体征 对 有甲状腺功能低下症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测 并相应给予标准治 疗 胃肠间质瘤 GIST 研究中 舒尼替尼组 8 例 4 和安慰剂组 1 例 1 患者治疗后出 现甲状腺功能低下 既往未经治疗的晚期肾细胞癌 RCC 研究中 舒尼替尼组 61 例 16 和 IFN 组 3 例 1 患者出现甲状腺功能低下 辉瑞 机密 第 22 页 共 31 页 Version No 20120709 临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件 部分后续有甲状腺功能低下 发生 伤口伤口愈合愈合 接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢 建议正在进行重大外科手术的患者暂停 给药以预防该现象发生 对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限 因此应根据接 受重大外科手术后患者的康复程度 由临床判断是否重新开始给药 下颌骨坏死 下颌骨坏死 ONJ 临床研究中偶见 ONJ 上市后用药曾报告 ONJ 大部分出现 ONJ 的患者均既往或伴随双膦 酸酯静脉给药 这是已确认的可能引起 ONJ 的风险因素 因此无论合并或序贯给予舒尼替 尼和双磷酸酯静脉给药 均需特别注意 侵入性牙科手术也被确认为会引起 ONJ 的风险因素 在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙 科检查及适当的预防性措施 既往或伴随双磷酸酯静脉给药 侵入性牙科手术的患者应避免 接受舒尼替尼治疗 肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征 TLS 临床研究中偶见肿瘤溶解综合征 部分伴致命后果 上市后用药经验也曾报告 这部分风险 患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷 应给予严密监测 依照临床实践给药 肾上腺功能肾上腺功能 对于经历应激如手术 创伤或严重感染的患者 建议医生在对本品开具处方时应监测患者的 肾上腺功能的情况 大鼠和猴的 14 天至 9 个月的重复给药的非临床研究中报告舒尼替尼有肾上腺毒性 其血浆 暴露量为临床研究观察到的 AUC 的 0 7 倍 肾上腺组织学变化的特征为出血 坏死 充血 肥大和炎症 临床研究中 获得了 336 例患者的 CT MRI 数据 这些患者接受 1 个或多个周 期舒尼替尼治疗 未发现肾上腺出血或坏死 在本品的多个临床研究中对近 400 例患者进行 了 ACTH 刺激试验 在 ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中 1 例患者在治疗期间发展为持 续的 ACTH 刺激试验结果异常 但无法解释其原因 可能与本品的治疗有关 另外 11 例 ACTH 刺激试验基线检查正常的患者 末次检查结果异常 刺激后可的松峰值为 12 16 4 g dL 正常值 18 g dL 没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全 实验室检查 接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数 CBCs 血小板计数 血 生化 包括血磷 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠分类妊娠分类D D 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键 舒尼替尼抑制血管形成 可能对妊娠产生不良作用 未在孕妇中对本品进行充分的 严格对照的研究 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治 疗期间妊娠 应告知患者药物对胎儿的潜在危害 育龄妇女接受本品治疗时应避孕 在妊娠大鼠 0 3 1 5 3 0 5 0 mg kg 日剂量 和妊娠家兔 0 5 1 5 20 mg kg 日 剂量 中评价了舒尼替尼对胚胎的影响 5mg kg 日剂量时 约为人推荐日剂量 RDD AUC的 5 5倍 观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加 家兔实验中 5mg kg 日剂 量时发现胚胎死亡发生率明显增加 当剂量 1 mg kg 日时 约为人推荐日剂量50mg 日时 AUC的0 3倍 发现发育异常 对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增 辉瑞 机密 第 23 页 共 31 页 Version No 201