曲克芦丁口腔崩解片的研制及质量评价.doc

曲克芦丁口腔崩解片的研制及质量评价口腔崩解片(oral disintegrating tablets)是一种新型固体速释制剂，不用水或用极少量水就能在口腔内迅速崩解(1530 S)分散或溶解于唾液中，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程 。口腔崩解片特别适用于吞咽困难的患者(如老人、儿童)或野外工作饮水不便的地质工作者及沙漠地区的人们等，还能为特殊情况下的医疗救助提供方便。曲克芦丁为芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，化学名为7，34-Z0一(2-羟乙基)芦丁，其水溶性好。可抑制红细胞和血小板聚集，防止血栓形成，同时能增加血中氧饱和度、改善微循环 ，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，防止血管通透性升高引起的水肿，是临床治疗心脑血管疾病的基本药物 。目前上市的剂型只有片剂、颗粒剂和注射液，未见其口腔崩解片的研究报道。本文作者利用其水溶性好的特性，研制了曲克芦丁口腔崩解片。口腔崩解片的出现给一些吞服功能不好的老人及饮水不便的患者提供了用药方便，必定会被更多的患者所接受。1 仪器与试药ZRS-4型智能溶出仪(天津大学无线电厂)；YD-II型片剂硬度测试仪(天津医疗器械研究所)；UV-756紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)；ZP32高速压片机(北京国龙立科技有限公司)。曲克芦丁原料(焦作市医药原料贸易有限公司)；微晶纤维素(MCC，营口奥达制药有限公司)；乳糖(1actose，上海昌为医药辅料技术有限公司进口)；交联羧甲纤维素钠(CMCNa，湖州展望药业有限公司)；甘露醇(青岛胶南明月海藻工业责任有限公司)。2 实验方法与结果21 处方设计在参照相关文献及预试验的基础上，确定处方由主药曲克芦丁，辅料微晶纤维素、乳糖、甘露糖、交联羧甲纤维素钠、甜菊素、枸橼酸、碳酸氢钠及硬脂酸镁等组成。影响口腔崩解片质量的主要因素为微晶纤维素的用量(A)、乳糖的用量(B)、甘露醇的用量(C)、交联羧甲纤维素钠的用量(D)，因此，采用正交设计法，按L9(34)正交表设计成四因素三水平的正交试验，以崩解时间为考察指标。正交试验因素水平见表1，试验方案及结果见表2。由正交试验结果分析可知，影响崩解时间的主次因素依次为：微晶纤维素交联羧甲纤维素钠乳糖甘露醇，即ADBC。处方中各因素的最佳配比为A3B C3D ，即每千片中各成分的用量分别为：微晶纤维素50 g、乳糖10 g、甘露醇l5 g、交联羧甲纤维素钠5 g。22 曲克芦丁口腔崩解片的制备优化后的处方为：原料100 g、微晶纤维素5O g、乳糖10 g、甘露醇l5 g、交联羧甲纤维素钠5 g、甜菊素3 g、枸橼酸05 g、碳酸氢钠05 g、硬脂酸镁05 g。将原辅料过80目筛，乳糖和原料用体积分数为85的乙醇溶液作为黏合剂进行制粒处理，混合后用直径为10mm的圆冲直接压片，调节片剂质量约为185 mg，硬度在45，每片含曲克芦丁100 mg。23 工艺验证按照上述处方和工艺制备曲克芦丁口腔崩解片3批(批号：20090406、20090407、20090408)，制得的药片光洁完整、色泽均匀、硬度适中，平均片重、片重差异、崩解时限等均符合国家规定的质量标准，崩解时限均在30 S以内。24 口感检查以6名志愿者服用口腔崩解片后的主观感受来评价片剂的口感，之后调整口腔崩解片中矫味剂的组合、用量，结果发现，加入3 g甜菊素枸橼酸05 g和碳酸氢钠05g后，崩解片的口感较好，基本无异味和沙砾感。25 崩解时间的测定 国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要(以下简称纪要)中对口腔崩解片崩解时限检查提出了明确的要求：崩解时间在1 min以内，介质首选水，用量应小于2m1，恒温水浴锅温度为(3705) ，采用静态法，所用不锈钢筛篮的粒度控制“应小于分散片的710 p,m 。据此，本实验取两端开口的玻璃管，一端包封26目筛网，投入药片，放入装有2 ml(3705)蒸馏水的50 ml量筒中，用秒表记录时间，直至药片完全崩解并通过710 m筛网为止，秒表所记的时间即为体外崩解时间。结果表明，该口腔崩解片体外崩解性能优良。同时让健康自愿者，将药物放入口腔中，用秒表记录口腔崩解片在口腔中完全崩解的时间，即为体内崩解时间。结果表明：曲克芦丁口腔崩解片体内、体外崩解时间均在30 S内，3个批号样品的体外崩解时间分别为28、25、27 S；体内崩解时间分别为26、24、27 S。并且口感良好，无明显沙砾感。3 结论本试验中口崩片采用直接压片法制备，采用微晶纤维素作为填充剂。微晶纤维素的可压性好，兼具粘合、助流、崩解等作用，压制的片剂硬度好，又易崩解。如果单纯使用微晶纤维素作为填充剂，制成的片剂在口腔崩解后有较重的砂砾感，加人水溶性填充剂可以减少片剂的砂砾感。对常用水溶性填充剂如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇与微晶纤维素配合使用制备片剂：其中以蔗糖作填充剂容易粘冲，以乳糖和山梨醇为填充剂的口感不及甘露醇。甘露醇在口中可完全溶解，溶解时吸热，1：3感清凉