冠心病防治中降低LDL-C为首要目标.ppt

冠心病防治中降低LDL C为首要目标 冠心病发病因素 多因素所致的慢性进展性疾病多因素即为危险因素 riskfactors 冠心病危险因素包括两大类 不可控制性 冠心病基因 家族史 性别 年龄可控制性 吸烟 高血压 高血脂 糖尿病 肥胖 危险因素分类 依强度分类 主要 大 次要 小 依性质分类 因果性 致病性 易感性条件性促发性伴随性 因果性危险因素的确立 相关性强 相对危险度 RR 2 或比值比 OR 3有剂量 效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中 结论一致真正源于人体试验 冠心病的危险因素诸多 但目前只证实胆固醇升高符合上述6点 胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素 胆固醇与动脉粥样硬化学说 1841年 Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇 1907年前苏联的病理学家首次提出 胆固醇与AS直接相关 1913年Antischkow和Chalatow首次证实 给兔喂胆固醇 可在短时间内产生AS 胆固醇 胆固醇 血浆中总胆固醇 TC 各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和 TC LDL C HDL C VLDL C 血浆脂蛋白分类 0 95 1 006 1 02 1 10 1 10 1 20 20 40 60 80 1000 密度 g ml 直径 nm VLDL 5 10 VLDL残粒IDL VLDL 乳糜残粒 HDL3 HDL2 乳糜微粒 LDL Lp a sLDL TC与LDL C间的关系 某患者血脂 TC 5 6mmol L HDL C1 2mmol L TG 2 2mmol L 计算所得 LDL C TC HDL C TG 2 2 LDL C 3 4mmol L LDL C约占TC的60 TC与LDL C平行一致 但LDL C更为明确 LDL与动脉粥样硬化 LDL颗粒小 可透过内膜 进入动脉内皮下层 巨噬细胞摄入LDL 变成泡沫细胞 后者融合并破裂 释放出大量胆固醇 构成粥样斑块核心 脂质池 胆固醇与冠心病 一致性的 因 果相关性强 有量 效关系 时相性明确的临床流行病学资料 GottoAMJr etal Circulation 1990 81 1721 1733 CastelliWP AmJMed 1984 76 4 12 胆固醇与冠心病的相关性 流行病学研究 10年冠心病死亡率 死亡数 1000 血清胆固醇 mg dl 总胆固醇水平减少1 冠心病危险性减少2 每1000人中冠心病发病数 血清胆固醇 mg dl Framingham研究 n 5209 多重危险因素干预试验 MRFIT n 361 662 204 205 234 235 264 265 294 295 150 200 250 300 0 5040302010 总胆固醇水平升高1 冠心病危险性增加2 7个国家男性TC水平和总死亡率的关系 0 5 10 15 20 25 30 35 血清TCmmol L mg dL 冠心病死亡率 北欧 南欧 地中海地区 美国 塞尔维亚 南欧 内陆地区 日本 2 60 100 3 25 125 3 90 150 4 50 175 5 15 200 5 80 225 6 45 250 7 10 275 7 75 300 8 40 325 9 05 350 DataarefromtheSevenCountriesStudyof12 467menfromSouthernEuropeanCountries theUSAandJapan VerschurenWMetal JAMA1995 274 131 136 胆固醇水平升高伴随死亡率增加 DatafromtheShanghaistudy conductedin9021Chinesepeoplewith8 13years followup NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation ChenZetal BMJ1991 303 276 282 冠心病死亡相对危险性 平均TCmmol L mg dL 0 25 0 50 1 00 2 00 3 6 139 9 4 12 18 3 8 147 4 2 162 4 4 170 4 0 155 4 6 178 4 8 186 3 53 136 3 54 4 10 137 158 4 11 4 62 159 178 4 63 179 基线TCmmol L mg dL 胆固醇与冠心病 源于真正的人体试验 大规模临床试验 早期一级预防试验 1960 1990 9 47 9 20 14 23 8 5 19 11 34 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 LevineGNetal NEnglJMed 1995 332 512 521 治疗组和对照组的变化净差 P值指事件 TC CHD事件 N 入选病例数 WHO 安妥明N 15 745 P 0 05 Oslo 饮食 戒烟N 1 232 P 0 02 Upjohn 降胆宁N 2 278 P 0 02 LRC CPPT 消胆胺N 3 806 P 0 05 HHS 吉非罗齐N 4 081 P 0 02 早期二级预防试验 1960 1990 LevineGNetal NEnglJMed 1995 332 512 521 N 入选人数 ns 无显著性差异 TC CHD事件 CDP 烟酸 n 1 119 N 8 341 P ns CDP 安妥明 n 1 103 N 8 341 P ns Stockholm 安妥明 烟酸N 555 P ns POSCH 回肠部分切除术N 838 P 0 001 治疗组和对照组的变化净差 P值指事件 北欧辛伐他汀生存研究 4S Lancet 1994 344 1383 对象 4444例35 70岁心绞痛与心肌梗死者 TC5 5 8 0mmol 治疗 辛伐他汀20mg d 63 或40mg d 37 要求使 降至5 2 3 0mmol L随访 5 4年 4S血脂变化结果 治疗组TC25 LDL C35 TG10 HDL C8 Lancet 1994 344 1383 4S终点结果 Lancet 1994 344 1383 冠心病事件复发研究 CARE 对象 4159例 6 2mmol l有心肌梗死史者 男3583 女576 平均年龄59 9岁 治疗 普伐他汀40mg 天随访 年 CARE血脂变化结果治疗组TC20 LDL C28 TG14 HDL C5 CARE终点结果致死性CHD事件与再发心肌梗死减少24 脑血管意外事件减少31 非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异 普伐他汀对冠心病的长期干预 LIPID 对象 9014名有心肌梗死 64 或不稳定心绞痛史 36 者 31 75岁 平均TC5 8mmol L LDL C3 9mmol LHDL C0 9mmol L 治疗 普伐他汀40mg d随访 6 1年 LIPID血脂变化结果治疗组 18 LDL C25 TG12 HDL C6 LIPID终点结果治疗组冠心病死亡相对危险下降24 总死亡率的相对危险下降23 并可显著降低脑卒中的发生率 20 26 5 33 22 31 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 ShepherdJetal NEnglJMed 1995 333 1301 1307 P 0 0005 P 0 042 P 0 051 研究对象 6 595男性年龄范围 45 64岁平均基线TC 272mg dL平均基线LDL C 192mg dL观察时间 5年干预 普伐他汀 40mg day TC LDL C HDL C 非致死性心肌梗死 冠心病死亡 冠心病死亡 所有原因死亡率 WOSCOPS 西苏格兰冠心病一级预防试验 WOS NEJM1995 333 1301 1307CARE NEJM1996 335 1001 1009LIPID NEJM1998 339 1349 13574S Lancet1994 344 1383 1389TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 他汀类重要临床试验 CAREn 4 159TC5 4mmol l LIPIDn 9 014TC5 6mmol l WOSn 6 595TC7 0mmol l 4Sn 4 444TC6 8mmol l 冠心病 胆固醇高 冠心病 胆固醇不高 无冠心病胆固醇高 TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l 无冠心病胆固醇不高 在冠心病防治史上具有里程碑意义的 项大规模临床试验 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS TexCAPS 均有下列突出的特征 应用他汀类降脂药物 追踪观察时间长 治疗后血浆TC和LDL C降低明显 冠心病死亡率和致残率显著下降 未见自杀 暴力 恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升 PI 安慰剂 Rx 治疗组ShepherdJetal NEnglJMed 1995 333 1301 1307 4SStudyGroup Lancet 1995 345 1274 1275 SacksFMetal NEnglJMed 1996 335 1001 1009 DownsJRetal JAMA 1998 279 1615 1622 TonkinA PresentedatAHAScientificSessions 1997 随访平均LDL C浓度 mg dL 他汀类临床试验中冠心病事件与LDL C相关性 0 5 10 15 20 25 30 90 110 130 150 170 190 210 冠心病事件率 CARE Rx LIPID Rx 4S Rx CARE PI LIPID PI 4S PI 二级预防 一级预防 WOSCOPS PI WOSCOPS Rx AFCAPS TexCAPS Rx AFCAPS TexCAPS PI 可信限未报告 95 CI 14 41 95 CI 16 37 95 CI 12 31 HebertPRetal JAMA 1997 278 313 321 降低LDL C对冠心病事件和总死亡率的影响 非致死性 致死性冠心病 心血管疾病死亡率 心脏保护研究 HPS 入选条件 由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性 心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病 或糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40 80岁总胆固醇 3 5mmol l 135mg dl 病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者 辛伐他汀 随访期间的血管事件 随访时间 年 无事件百分比 0 1 2 3 4 5 6 75 80 85 90 95 100 辛伐他汀 安慰剂 危险性下降24 p 0 0001 辛伐他汀治疗对中风的作用 主要血管事件包括非致死性心梗 冠心病死亡 血管再通手术 及中风AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 中风类别所有中风缺血性出血性未知任何主要血管事件 降低25 p 0 0001降低24 p 0 0001 危险性比值和95 可信区间 辛伐他汀安慰剂更好更好 解读 这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的降脂临床试验 对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风的危险性 辛伐他汀对缺血性中风的预防作用明显 对出血性中风辛伐他汀无作用 但肯定不会增加出血性中风的危险 HPS 不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件 LDL C 2 6mmol L者辛伐他汀40mg亦有益处 解读 基线血胆固醇不高的高危者 辛伐他汀治疗同样获益 机制尚不清 但证据较为充分 临床上使用他汀药物 应特别注重个体的冠心病危险性高低 TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial盎格鲁 斯堪的那维亚心脏终点试验 ASCOT 1 150事件 5年 高血压 收缩压 160或舒张压 10040 79岁3 心血管疾病危险因子左心室肥厚 心电图异常 2型糖尿病 外周血管疾病 一过性脑缺血 男性 55岁 微蛋白尿 吸烟 TC HDL 6 早发冠心病家族史 TC mmol L 6 5 6 5 安慰剂 阿托伐他10mg N 2 500 N 2 500 N 2 500 N 2 500 N 4 500 N 4 500 研究设计 前瞻性 随机 开放 双盲终点 PROBE 2 2析因设计 19 342病人 氨氯地平 受体阻滞剂 入选病人 治疗目标 血压无糖尿病者 140 90mmHg糖尿病者 130 80mmHg降脂治疗没有特定的目标 血压变化 SBP mmHg DBP mmHg 基线血压164 95治疗后血压138 80 SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 Close out Close out 200 150 150 75 125 100 100 mg dL mg dL 总胆固醇 mmol L LDL C mmol L Years 总胆固醇和LDL C的降低 1 3mmol L 1 0mmol L 1 2mmol L 1 0mmol L SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 Close out 总结和结论 在CHD危险不太高的高血压患者 阿托伐他汀显著降低主要终点 致死性冠心病和非致死性心肌梗死 和次要终点中的脑卒中 所有心血管事件和血管重建术 以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间 比计划短近2年 就得到了 并早于其它的他汀试验心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没有显著差异 CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关 并且在不同胆固醇水平结果一致如果按计划进行5年 估计CHD事件发生率会降低近50 在得到显著心血管益处的同时 没有增加非心血管疾病的危险性 包括致死性癌症这些结果将影响今后的降脂指南 尤其是高血压患者的降脂治疗 SeverPS Dahl fB PoulterN WedelH etal fortheASCOTInvestigators Lancet 2003 361 1149 58 总结和结论 续 降低LDL C可改善冠心病患者的症状 改善心肌缺血缓解心绞痛改善心功能治疗AMI 无他汀治疗 n 14 071 AdaptedfromStenestrandU WallentinL JAMA 2001 285 430 436 死亡概率 Adjustedfor43covariates 注册后天数 400 300 200 100 0 5 4 3 2 1 5 0 3 7 瑞典注册研究 早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率 RR0 75 95 CI 0 63 0 89 P 001 他汀治疗 n 5 528 急性期的他汀类治疗稳定斑块 改善心肌缺血 1PravastatinandThrombolyticTherapy2LipidsinCoronaryArteryDisease3ReductionofCholesterolinIschaemiaandFunctionoftheEndothelium4FLuvastatinOnRIskDim