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第 8 卷 第 2 期 电路与系统学报 Vol 8 No 2 2003 年 4 月 JOURNAL OF CIRCUITS AND SYSTEMS April 2003 文章编号 1007 0249 2003 02 0080 06 微电子技术在生物医学中的应用与发展 谢翔 张春 王志华 清华大学 电子工程系 北京 100084 摘要 微电子技术与生物医学之间有着非常紧密的联系 一方面微电子技术的发展 将大大地推动生物医学的发 展 另一方面生物医学的研究成果同样也将对微电子技术的发展起着巨大的促进作用 本文将从生物医学电子学的几 个重要发展领域 生物医学传感器 神经电极 植入式电子系统 监护技术 生物芯片 分子和生物分子电子学以及 仿生系统等的基本概念出发 结合国际上最新进展介绍微电子技术和生物医学的相互作用与发展 并总结国际上的最 新技术和研究动向 关键词 微电子技术 生物医学 生物医学电子学 生物医学传感器 神经电极 植入式电子系统 监护技术 生物芯片 分子和生物分子电子学 仿生系统 中图分类号 TP391 文献标识码 A 1 引言 生物医学电子学是一门由生物 医学 电子学和工程学等多学科交叉的边缘科学 它一方面将电 子学用于生物医学领域 使这些领域的研究方式更加精确和科学 另一方面由于通过漫长的进化 生 物体本身实际上就是一个十分优良和精细的复杂系统 它形成的生物信息处理的优异特性将会给电子 学以重要的启示 使电子信息科学发生革命性的变化 1 在电子学与生物医学交叉作用部分中最前沿 最活跃 作用力最大的一项关键技术则是微电子技术 它主要表现在 1 生物医学电子学的一个主要 发展方向是实现生物医学电子设备的微型化和集成化 体现在生物医学传感 器 神经电极 植入式电子系统 监护技术 生物芯片等方面 显然 微型 化的实现主要依赖于微电子技术的发展 2 按照目前微电子器件微型化趋势 器件尺寸将很快达到原子和分子的水平 2 图 1 这将使得人们能够更精 确地研究生物体 3 借鉴生物医学的最新成果 能大大地促进微电子技术的 发展 55 56 57 本文将主要从生物医学传感器 神经电极 植入式电子系统 监护技术 生物芯片 分子和生物分子电子学 仿生系统等几个方面结合当前国际上最 新进展来介绍两者之间的关系与发展 并总结了两个领域交叉部分当前国际 上的一些最新技术和研究方向 2 生物医学传感器 生物医学传感器的作用是把生物体和人体中包含的生命现象 状态 性 质 变量和成分等生理信息 包括物理量 化学量 生物量等 转化为与之 有确定函数关系的电信息 生物医学传感器是生物医学电子学中最关键的技术 它是连接生物医学和 电子学的桥梁 主要可分为如下几类 电阻式传感器 电容式传感器 电感式传感器 压电式传感器 光电传感器 热电式传感器 光线传感器 电化学传感器以及生物传感器等 生物医学传感器的微型化和集成化是其中最重要的发展方向之一 其主要原因 1 它是实现生 物医学设备微型化 集成化的基础 2 将使得生物医学测量和控制更加精确 达到分子和原子水平 从而把生物医学带入一个崭新时代 随着微电子技术的飞速发展 生物医学传感器在微型化和集成化 方面取得了很大进展 目前最值得关注的发展方向可大致概括如下 1 以无机物为材料的生物医学传 感器的研究 它充分利用已有的微电子和微加工技术 比如全部基于标准 CMOS 工艺的离子传感器的 研制 3 基于商业 CMOS 处理工艺的低成本压力传感器的设计 4 等 2 利用无机物和有机物相结合的 收稿日期 2 0 0 2 0 7 1 0 修订日期 2 0 0 2 0 9 0 9 图 1 微电子工艺发展 趋势预测图 第 2 期 谢翔等 微电子技术在生物医学中的应用与发展 81 生物医学传感器 它充分汲取了有机物的优点 比如基于神经细胞的生物传感器 5 酶传感器 6 免 疫传感器 7 8 以及微生物传感器 62 等 3 多传感器的集成技术 融合与智能化技术 9 10 11 它不仅满 足了对参数测量的要求 同时还可以使相互有影响的参数起互补作用 从而大大地提高了传感器的测 量精度 4 特别是一些新的前沿的微电子技术的引入 比如纳米技术 Nanotechology 与微电子机 械技术 Microelectronic Mechanism 等应用于生物医学传感器 12 13 将使得纳米封装技术与分子生 物学技术的集成成为可能 同时也使得生物医学传感器从平面二维发展到了基于立体三维的微电子机 械系统的传感器 11 3 神经电极 神经系统是人体的重要调节机构 它与内分泌系统 感觉器官一起 完成对人体各系统 器官机 能的调节和控制 使人体成为完整的统一体并保持内外环境的平衡 即人的适应 协调和思维等重要 功能 由于神经系统在人体中的关键作用 以及神经系统本身传递的是电信号 可以说它是人体与电 子系统的一个重要且直接的界面 作为电子系统与神经系统的耦合部分 神经电极的设计显得格外重 要 按工作性质神经电极可分为检测电极与刺激电极两种 检测电极主要完成在所关心的神经处检测 微弱生物电信号来获得神经系统中传递的控制信号 29 36 刺激电极则通过对神经施加电流或电压来达 到治疗疾病 36 或恢复某些受损器官功能的目的 17 22 这些电极一般主要用于植入式电子系统 对于神经电极目前主要的研究热点表现在 1 利用微电子技术解决电极与神经能够充分高效地 耦合 达致有效地从神经系统获取微弱电信号以及对神经系统有效地施加合适的电刺激信号 33 34 2 提高工作稳定性 减少故障率 35 3 采用生物相容性材料进行的微制作和封装工艺技术 37 4 高密 度神经电极阵列技术的研究 33 特别是与 CMOS 电路集成在单片芯片上的高密度的三维神经电极阵列 技术的研究 38 等等 4 植入式电子系统 植入式电子系统是一种埋置 在生物体或人体内的电子设备 主 要用来测量生命体内的生理 生化 参数的长期变化 或用来诊断与治 疗某些疾病 即实现在生命体无拘 束自然状态下体内直接测量和控制 功能 也可用来代替功能业已缺损 的器官 其重要作用已经使 植入 式电子学 成为生物医学电子学中一个极为重要的组成部分 随着低功率 高可靠性集成电路的发展 植入式电子系统的能源供给方式的多样化 无毒性 生物相容性等性能优良的生物材料研究的深入 以及显微外科手术水平的不断提高 使得植入式电子系统得到飞速的发展 该系统主要包括 各类植 入式测量系统 植入式刺激器 植入式药疗 控制 装置 植入式人工器官及辅助装置等 植入式电子设备中最重要的一项关键技术是大规模集成电路的设计技术 总结目前的一些主要植 入式电子系统 有如图 2 所示的一个基本结构 包含了测量与控制两部分 植入式电子系统在微电子方面研究的关键热点技术主要有 1 植入式天线的设计技术 14 15 主 要是解决天线微型化与效率之间的矛盾 2 低功耗植入式集成电路设计技术 16 17 18 19 20 它一方面 是要保证植入式系统在有限能源的前提下能在体内长期稳定工作 另一方面是电路产生过多热量会对 生命体本身造成危害 3 RF 射频电路的设计技术 21 从图 2 可以看到射频电路是植入体内部分与体 外部分通信的关键电路 4 植入式系统的能量供给技术 因为作为植入式系统不可能经常把植入体内 设备拿出体外进行充电 目前一般采用的体内供能方式有四种 a 射频供能 22 23 b 植入式电源 图 2 植入式电子系统 电路与系统学报 第 8 卷 82 特别是可直接在体内进行充电电池的设计技术 24 25 c 红外线偶合供能 26 d 利用体内其他能量的 转换 比如利用血液中氧和氢进行燃料电池反应 温差供电或利用生物体自身的机械能等 5 集成电 路设计中微弱信号的提取技术 27 28 生物信号都属微弱信号 而且往往存在着相对强大的背景噪音 6 各种前沿的数字信号处理技术的应用 比如利用人工神经网络技术与线性预测技术来通过脑电实时 控制多自由度的假肢的研究 29 以及基于小波变换的语音信号处理技术应用于人工耳蜗 30 等 7 前 面已述的传感器技术与神经电极的技术 8 植入式电子系统的制作与封装技术 31 32 如何利用生物 相容性优良的生物材料来对集成电路进行封装 保证植入式系统不会对生命体造成危害 同时保证其 能在人体环境中长期 正常 稳定地工作 5 监护技术 监护系统一般由传感器 信号处理 识别 分析 诊断部分 显示 记录和报警装置以及治疗系 统等组成 监护的主要生理参数包括 心电图 心率 血压 心输出量 脉搏 呼吸 血气 血氧饱 和度 体温 心律 肝功能 肾功能 呼吸功能以及中枢神经系统功能等 它的作用是及时为医生提 供患者的各种重要生理信息 为医生正确掌握病情变化 进行正确诊断 制定医疗方案提供基本依据 随时检测各重要生理参数的变化 病情趋势 预报险情 以避免病情恶化和减少死亡率 起到部分代 替医务人员的临床监护工作的作用 为医学临床研究积累丰富的数据 监护系统按功能可分为动态监 护系统以及远程监护系统与家庭健康监护系统 按检测方式可分为连续检测和间断检测系统 为获得对患者的更精确的 长期的 实时的监测数据 就需要能在其正常工作和生活的自然条件 下进行实时监测 因此监护设备的微型化 轻型化 一体化及远程和家庭健康监护技术将是发展的几 个突出方向 而大规模集成电路的飞速发展为其提供了关键的技术支持 如在便携式姿态矫正器系统 中 39 眼内压力的监测 40 手术中对心脏的监护 41 及能集成在衣服上或可穿着的监护设备 42 43 等 6 生物芯片 生物芯片是 20 世纪 80 年代提出的 最初是指分子电子器件 试图把有机功能分子或生物活性分 子进行组装 构建微功能单元 实现信息的获取 存储 处理和传输等功能 以研制仿生信息处理系 统和生物计算机 20 世纪 90 年代以来 其概念有所变化 生物芯片则是指集成了成千上万乃至百万 的生命信息 能进行各种生物反应 具有多种操作功能 如样品制备 生化反应 分离检测或亲和结 合检测 能对 DNA RNA 分子 蛋白分子 活体细胞乃至人体软组织等进行快速并行处理和分析的 微器件 简而言之为片上的缩微实验室 Laboratory on Chip 其材料可以是半导体工业中常用的硅以 及其他材料如玻璃 陶瓷或塑料等 目前已有多种生物芯片出现 而最具代表性的是基因芯片 44 聚 合酶链扩增反应 PCR 45 毛细管电泳 49 63 等芯片 生物芯片的技术主要是依赖于分子生物学 微加工与微电子等三方面技术的进步和发展 它是将 生命科学研究中所涉及的许多分析步骤 利用微电子 微机械 化学 物理和计算机等技术 使样品 检测 分析过程能够连续化 集成化 微型化和自动化 45 46 47 48 49 7 分子和生物分子电子学 分子和生物分子电子学通常也简称为分子电子学 是通过对分子结构与功能的研究 寻求分子内和 分子间信息的传递和处理 从而以分子器件实现电子器件的功能 最终目标是研制由分子器件构造的 并行分布式仿生智能信息处理系统 目前分子电子学研究的内容有 1 纳米技术 53 2 纳米结构分子材料的获得及应用 2 54 3 分子器件的作用机理和模型 2 50 4 分子计算系统模型等 50 分子电子技术充满挑战 要开发出一种无导线装配的计算机构造 就需要用化学方法组装成纳米 线路 但是比当前用光印制的无机线路 它的实现可能在很长一段时间内会有更多的问题 2 50 因此 第 2 期 谢翔等 微电子技术在生物医学中的应用与发展 83 向分子电子技术过渡将是渐进的 会存在一定中间阶段 其中包括使用通常的硅技术与分子组件集成 以构成混杂装置 2 51 52 64 这种可能性是极大的 因为随着微电子加工工艺的发展 其水平将可能达 到分子水平 8 仿生系统 仿生系统是通过研究生物系统的结构 物质 功能 能量转换 信息控制等各种优异的特性 来 模仿生物系统以建立性能优良的系统 通过漫长时间的进化 生物体本身实际上就是一个十分优良和 精细的系统 能够可靠 致密 并行 协同和高效地工作 从中汲取其优点 将会大大促进电子学特 别是微电子学的飞速发展 目前仿生系统在微电子技术方面的几个很重要的研究方向是 1 在大规模集成电路设计中引入生 物世界所特有的一些特性 如 基因 死亡 进化 和 退化 等特性 使得所设计的电子系统 具有自我复制 自我修复和高容错能力等功能 55 56 57 2 模仿动物大脑工作的大规模集成电路的设 计 如采用大规模模拟电路实现的人工神经网络 58 基于人视觉系统的大脑皮层芯片的研制 58 等 3 利用微电子技术实现仿生感觉器官 如仿生 电子鼻子 59 60 61 电子眼 22 电子舌头 60 61 电子耳朵 17 30 等等 9 结束语 本文对与微电子技术密切相关的生物医学电子学的七个非常重要的领域进行了介绍 综述了这些 领域的基本研究问题 一方面着重讨论了微电子技术在这些领域中起的关键作用 最新的研究水平和 发展方向 另一方面也讨论了生物医学的发展对微电子技术起的巨大促进作用 随着微电子技术与生 物医学的进一步发展 这两者的相互作用将越来越大 微电子技术的发展将为生物医学带来巨大的变 革 同样生物医学也将会给微电子技术的创新提供崭新的思路 参考文献 1 Marchal P Living electronic artifacts A 1st Annual Intern Conf on Micro technologies in Medicine and Biology C 2000 271 277 2 Joachim C Gimzewski J K Aviram A Electronics using hybrid molecular and mono molecular devices J Nature 2000 408 541 548 3 Palan B Roubik K Husak M Courtois B CMOS ISFET based structures for biomedical applications A 1st Annual International Conference on Micro technologies in Medicine and Biology C 2000 502 506 4 Liew L A Bright V M Disposable CMOS catheter tip pressure sensor for intracranial pressure measurement A 1st Annual International Conference on Micro technologies in Medicine and Biology C 2000 130 135 5 Makohliso S A Aebischer P et al A biomimetic materials approach towards the development of a neural cell based biosensor A Engineering in Medicine and Biology Society 18th Annual International Conference of the IEEE on Bridging Disciplines for Biomedicine C 1997 1 6 Kim Joon Ho Kim Byoung Gyun Yoon E Han Chul Hi A new monolithic micro biosensor for blood analysis A the 14th IEEE International Conference on Micro Electro Mechanical Systems 2001 MEMS 2001 C 2001 443 446 7 Hyun Jung Kwon Spiker J O Balcer H Kang K A A kinetic study on fiber optic immunosensor for the detection of protein C A Proceedings of the First Joint BMES EMBS Conference C 1999 2 807 8 Park Jong Won Kurosawa S Han Dae Sang Aizawa H et al Environmental immunosensor detection for 2 4 dinitrophenol as a model compound of dioxin A Proceedings of the 2001 IEEE International Frequency Control Symposium and PDA Exhibition C 2001 l 489 491 9 van Putten A F P van Putten M H P M et al Multiple sensor micro system for pulmonary function diagnostics for COPD and asthma patients A 1st Annual International Conference on Micro technologies in Medicine and Biology C 2000 567 571 10 Errachid A Godignon P Ivorra A Millan J Aguilo J Baucells J Implementation of