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第六章应激 Stress 本章重点 全身适应综合征应激的概念应激的神经内分泌反应应激的细胞反应应激性溃疡的发生机制 第一节概述 物体由于外因 受力 湿度变化等 而变形时 在物体内各部分之间产生相互作用的内力 以抵抗这种外因的作用 1907 1982 HansSelye theEinsteinofmedicine 应激 就像相对论一样 是一个广为人知 但却很少有人彻底了解的科学概念 一系列相似的非特异性反应 心跳加快 BP 支气管扩张 肌肉紧张 胃肠松弛 分解代谢 血糖 负氮平衡 全身适应综合征 generaladaptationsyndrome GAS 一 概念由各种有害因素引起 以神经内分泌变化为主要特征 具有一定适应代偿意义 并导致机体多方面紊乱和损害的过程称为全身适应综合征 肾上腺是一个关键器官 警觉期 alarmstage 抵抗期 resistancestage 衰竭期 exhaustionstage 1 机体防御机制快速动员 持续时间短 2 交感 肾上腺髓质系统兴奋为主 1 糖皮质激素分泌增多为主 2 增强机体的抗损伤作用 3 免疫系统开始受到抑制 1 虽肾上腺皮质激素增高 但GC受体数量和亲和力均下降 2 出现应激相关疾病的表现 例 武松打虎 全身适应综合征 三个阶段是一个连续过程 上述三个阶段并不一定都会出现 GAS是对应激反应的经典描述 体现了应激反应的全身性及非特异性其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应GAS对于应激的描述是不够全面的 一 应激 stress 指机体在受到内外环境因素及社会 心理因素刺激时所出现的非特异性全身适应性反应 也称应激反应 stressresponse 个体差异 一定强度 二 应激原 stressor 一 概念能够引起应激反应的各种刺激因素被称为应激原 二 种类1 外环境因素2 内环境因素3 心理 社会因素 高热 寒冷 射线 噪声 强光 低氧 病原微生物及化学毒物等 贫血 休克 器官功能衰竭及酸碱平衡紊乱等 1976年 美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表 LCU Lifechangeunits生活变化单位 三 应激的分类 根据应激反应对机体影响的程度 生理性应激 指应激原不十分强烈且作用时间较短的应激 是机体对轻度和短暂的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应 如体育竞赛 职业竞争 紧张工作 考试等情况下的应激 有利于调动机体潜能又不对机体产生严重影响 病理性应激 指应激原强烈且作用时间持久的应激 如休克 大面积烧伤 过度焦虑 事业重挫和丧失亲人等 劣性应激 distress TrafficaccidentBurnTumor 应激对健康的作用是双重的 适当应激 动员机体的非特异适应系统 增强机体的适应能力 应激过强 过久 导致不同程度的躯体 心理障碍 三 应激的分类 根据应激原的性质不同 躯体应激 physicalstress 由理化因素和生物因素引起 心理应激 psychologicalstress 由心理因素和社会因素引起 第二节应激的发生机制 神经内分泌反应急性期反应细胞反应 一 神经内分泌反应 一 蓝斑 交感 肾上腺髓质系统 LC NE轴 1 结构基础 蓝斑 中枢位点 交感 肾上腺髓质系统 情绪 认知和行为功能变化 杏仁复合体 海马 边缘皮质 新皮质 脊髓侧角 调节交感神经张力 2 应激时的基本效应 中枢效应 外周效应 兴奋 警觉 紧张 焦虑 儿茶酚胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 血液系统 心血管系统 呼吸系统 物质代谢 血液粘滞度增高 心肌收缩性加强 心率增快 外周阻力增加 血液重分布 支气管扩张 机体代谢率增强 去甲肾上腺素能神经末梢 肾上腺髓质 肾上腺髓质 刺激中枢神经系统的兴奋和警觉 提高心输出量和血压 改善肺泡通气 提高氧供 保证心 脑和骨骼肌的血供 增加能量供给 影响其它激素的分泌 适应代偿意义 表6 1儿茶酚胺对激素分泌的作用 对机体的不利影响 1 紧张 焦虑 抑郁 愤怒等 2 腹腔内脏器官缺血 3 外周小血管的长期收缩导致血压升高 4 血液粘滞度增高 促进血栓形成 心肌耗氧量增加 二 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴 HPA轴 1 结构基础下丘脑的室旁核 PVN 腺垂体 肾上腺皮质 室旁核 2 应激时HPA轴兴奋的基本效应 应激 中枢效应 CRH 抑郁 焦虑及厌食等情绪行为改变 Morris水迷宫测量分析系统 正常 25 37mg d应激 100mg d 应激 GC CRH ACTH 适应代偿意义 GC分泌增多是应激反应的重要环节 GC提高机体适应能力的机制 提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 增强机体代谢率 稳定溶酶体膜 抑制促炎介质的生成和释放 允许作用 GC对机体的不利影响 1 抑制免疫反应 2 抑制生长发育 3 抑制性腺轴 4 抑制甲状腺轴 5 行为改变 慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少 免疫力下降 易并发感染 GC可抑制TRH及TSH的分泌 并阻碍T4在外周转化为活性更强的T3 抑郁症 异食癖及自杀倾向 三 应激时其它激素的反应 表6 应激时其它激素变化及其适应代偿意义 脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元 下丘脑室旁核神经元上的 肾上腺素能受体 CRH释放增多 启动HPA轴 GC分泌增多 提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 第二节应激的发生机制 神经内分泌反应急性期反应细胞反应 急性期反应 acutephaseresponse APR 急性期反应蛋白 acutephaseprotein APP 负急性期反应蛋白 感染 炎症 创伤 烧伤 手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高 这种反应称为急性期反应 白蛋白 前白蛋白 运铁蛋白等 分泌型蛋白 APP的生物学功能 启动快速的机体防御机制 1 抑制蛋白酶活化2 清除异物和坏死组织3 抑制自由基产生4 其他作用 CRP 1抗胰蛋白酶 1抗糜蛋白酶及 2巨球蛋白等 APP的生物学功能 C 反应蛋白 C reactiveprotein CRP 抗体样调理作用激活补体经典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶减少其炎症介质的释放 在损伤的6 8小时内 血清CRP量迅速升高 并在48 72小时达高峰 1 抑制蛋白酶活化2 清除异物和坏死组织3 抑制自由基产生4 其他作用 铜蓝蛋白 血清淀粉样蛋白A 纤维连接蛋白 APP的生物学功能 第二节应激的发生机制 神经内分泌反应急性期反应细胞反应 热休克蛋白 heatshockproteins HSPs Heatinducedgeneexpressionfirstobservedin1962byRitossa PolyteneChromosomesofDrosophilamelanogaster Whatistheheatshockresponse 热休克蛋白 heatshockproteins HSPs 是指细胞在高温 热休克 或其他应激原作用下所诱导生成或合成增加的一组蛋白质 非分泌型蛋白 应激蛋白 stressproteins SPs 一 HSPs的生物学特点 1 诱导的非特异性 2 存在的广泛性 3 结构的保守性 高温 中毒 感染 缺血 缺氧 自由基 二 HSPs的生物学功能 Function Function Transport LocalizationOligomerizationPTM Post TranslationalModification Translation Poly peptide mRNA Splicing N C ATP酶结构域 基质识别结构域 倾向于与蛋白质的疏水基团结合 帮助蛋白质的折叠 folding 移位 translocation 复性 renaturation 和降解 degradation 分子伴娘 molecularchaperone 功能 三 HSP基因表达的调控 热休克因子 heatshockfactors HSFs HSF1基因敲除小鼠 HSE HSPs HSP90 HSP70 Stressor HSF1 others GAAnnTTC 冷休克反应冷休克蛋白 当冷刺激达到一定强度时 会引起一系列细胞应激反应 称为冷休克反应 coldshockresponse 或冷应激 coldstress 细胞在中度冷应激过程中 在哺乳动物通常指25 33 C 所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白 coldshockproteins CSPs 增加蛋白质变性和降解 延缓细胞生长周期 特别以G1期最明显 抑制基因的转录和翻译 导致蛋白合成减少 破坏细胞骨架单位 增加细胞膜通透性 导致细胞内Na 和H 增加 K 减少 从低温状态恢复到生理温度后 诱导细胞中热休克蛋白的表达 研究意义 指导临床上的低温治疗 心脏外科手术中的低温灌流 移植器官的低温贮藏 脑外伤的低温治疗 第三节代谢和功能变化 代谢变化功能变化 应激时 机体物质代谢变化表现为高代谢率 分解代谢增强 合成代谢减弱 应激原 交感 肾上腺髓质 下丘脑 垂体 肾上腺皮质 胰岛素分泌 促糖异生 促蛋白分解 儿茶酚胺 糖皮质激素 胰高血糖素 生长激素 糖原分解 葡萄糖利用 脂肪分解 负氮平衡 血糖增高 血浆脂肪酸及酮体 图6 应激时糖 脂肪及蛋白质代谢变化 应激性糖尿 应激性高血糖 应激时 由于儿茶酚胺 胰高血糖素 生长激素和GC等促进糖原分解和糖原异生的激素分泌增多和胰岛素分泌相对不足引起的高血糖 应激性高血糖 糖尿病 应激时儿茶酚胺 胰高血糖素 生长激素和GC等分泌增多和胰岛素分泌相对不足 胰岛功能受损或机体组织细胞对胰岛素敏感性降低 第三节代谢和功能变化 代谢变化功能变化 心血管系统 主要由交感 肾上腺髓质系统介导 心率 心肌收缩力 CO BP 血液重分布 保证心 脑血液供应 心肌缺血 心率失常 消化系统 典型变化 食欲减退 部分病例 食欲增加 应激性溃疡 血液系统 急性应激 pt WBC 凝血因子 慢性应激 贫血 抗感染 防止出血 促进血栓形成 诱发DIC 免疫系统 机体免疫系统的功能受到神经内分泌系统的调节 急性应激 非特异性免疫反应增加 慢性应激 机体免疫功能的抑制 表6 3神经内分泌激素对免疫功能的影响 内分泌系统 1 生长慢性应激 CRH GH受抑GC 靶组织对IGF 1产生抵抗性GC 抑制甲状腺轴2 应激与性腺轴 第四节应激与疾病 应激性疾病 应激相关性疾病 由应激直接引起的疾病 在应激状态下加重或加速发展的疾病 一 应激性溃疡 stressulcer 1 概念 机体遭受严重创伤 包括大手术 感染及其他应激情况时 出现胃 十二指肠黏膜的糜烂 浅溃疡 渗血等急性损伤称为应激性溃疡 重伤重病时应激性溃疡发病率达80 100 大出血死亡率 50 应激性溃疡患者中发生出血者为30 40 胃黏膜屏障 发生机制 2 黏膜血流量减少 不能及时将胃酸运走 胃酸积聚在黏膜 损伤 1 粘膜缺血 基本条件 胃肠黏膜缺血 上皮细胞能量不足 碳酸氢盐和粘液不足 胃黏膜屏障破坏 胃酸从胃腔顺浓度进入黏膜 2 其他因素 GC分泌增多 使蛋白质的分解大于合成 胃上皮细胞更新减慢 再生能力降低 在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能 使黏膜通透性升高 酸中毒时血流对黏膜内H 的缓冲能力降低 可促进应激性溃疡的发生 胃黏膜合成前列腺素减少 使其对胃黏膜的保护作用减弱 二 心身疾病 以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾病称为心身疾病 psychosomaticdiseases 三 应激性心理 精神障碍 急性心因性反应 acutepsychogenicreaction 在急剧而强烈的心理社会应激原作用后 数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍 精神抑制或过度兴奋