烟酸甘露醇酯的论文.doc

1.金 华 职 业 技 术 学 院JINHUA COLLEGE OF PROFESSION AND TECHNOLOGY题 目 烟酸甘露醇酯的合成 学 院 化工与制药学院 专 业 精细化学品生产技术 班 级 精细083 姓 名 朱豪杰 胡韩伟 目 录摘要 11 文献综述 21.1 酯化反应 21.1.1 不同的酰化试剂21.1.2 催化剂 31.1.3最优工艺条件研究31.1.3.1烟酰氯的合成31.1.3.2烟酸甘露醇酯的合成31.1.3.2.1温度对收率的的影响31.1.3.2.2催化剂对收率的影响31.1.3.2.3温度到90后的反应时间对收率的的影响41.1.3.3最优工艺合成总结42 实验部分 52.1 实验所需试剂 52.2 实验仪器 52.3 主要原料和产品的性质 62.3.1 烟酸的性质 62.3.2 甘露醇的性质 62.3.3 氯化亚砜的性质 62.3.4 吡啶的性质 72.3.5 饱和碳酸钠的性质 72.3.6 DMAP的性质 72.3.7 烟酸甘露醇酯72.4 实验过程 82.4.1 合成步骤82.4.1.1 烟酰氯的制备82.4.1.2 烟酸甘露醇酯的合成82.4.1.3 精制82.5工艺流程方框图92.6烟酸甘露醇酯的定性定量方法92.5.1鉴别92.6.3溶液的颜色92.6.2检查 酸度.92.6.3溶液的颜色102.6.4氯化物102.6.5吡啶102.6.6干燥失重112.6.7炽灼残渣112.6.8重金属112.6.9含量测定112.7 注意事项 11参考文献 12烟酸甘露醇酯的合成药品介绍中文名称：甘露醇烟酸酯 , 甘露六烟酯 化学名称：六吡啶-3-羧酸己六醇酯英文名称：Mannitol nicotinate 分子式:C42H32N6O12 分子量:812.75 性状：本品为白色粉末；无臭，无味。本品在矿酸中溶解；在水、乙醇或乙醚中不溶。本品的熔点为236.5240.5。 药理：具有扩张血管与降低血脂作用，对降低舒张压效果明显。毒理：该品急性毒性试验：小白鼠灌胃，剂量为临床用量的2400倍，观察8天，未见异常表现。亚急性毒性试验；经组织学检查，受试动物的血象，心、肝、肺、肾、胃、肠等内脏组织，均未发现明显病理变化。适应症：用于冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化。亦用于高血脂、高血压的辅助治疗。鉴别（1）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液4ml，置沸水浴中加热20分钟。加稀醋酸至对石蕊试纸显中性，加硫酸铜试液3ml，即缓缓析出淡蓝色沉淀。（2）取本品适量，加0.5mol/L盐酸溶液制成每1ml中含10g的溶液。照分光光度法测定，在262nm的波长处有最大吸收；在237nm的波长处有最小吸收。237nm与262nm吸收度的比值应为0.210.24。检查 酸度取本品0.5g，加新沸过的冷水10ml，摇匀，加酚酞指示液2滴与氢氧化钠滴定液（0.02mol/l）0.2ml，溶液显粉红色。溶液的颜色取本品0.5g，加1mol/L盐酸25ml溶解后，溶液应无色；如显色，与对照液取黄绿色贮备液0.3ml，加水至25ml比较，不得更深。氯化物取本品0.5g，加稀硝酸30ml，微温使溶解，加水使成40ml，依法检查，如发生浑浊，与标准氯化钠溶液5ml同法制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。吡啶照有机溶剂残留量测定法测定。色谱条件与系统适用性试验用5%苯基95%聚二甲基硅氧烷为固定相的毛细管柱，程序升温：70保持1分钟后，以每分钟2的速度升温至100，保持2分钟；进样品温度为180，检测器（FID）温度为200；理论板数按吡啶峰计算应不低于1000。测定法取吡啶对照品约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另精密称定本品100mg，置具塞离心管中，精密加入水1ml，充分振摇，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取上述两种溶液各1l，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，供试品中含吡啶不得过0.003%。干燥失重取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过1.0%炽灼残渣取本品1g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。含量测定 取本品约0.6g，精密称定，加乙醇10ml，轻摇使混匀，精密加盐酸滴定液（0.5mol/L）25ml，轻摇使完全溶解，再加乙醇30ml，摇匀。精密加入氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）50ml，摇匀后，在25以上放置10分钟，加酚酞指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于67.73mg的C42H32N6O12。类别 降血脂药贮藏 密闭，在干燥处保存制剂 甘露醇烟酸酯片实验室注意事项1、根据理论与实践统一的原则，实验前要预习，明确实验目的和实验方法。2、遵守纪律，准时上课，对号就位，保持安静，注意安全，听从指导，注意节约。3、要正确操作，仔细观察，积极思考问题，及时做好记录。4、根据原始记录，联系理论知识，深入分析问题，认真整理数据，按时写好实验报告。5、爱护公共财物，实验前后应对本组仪器进行检查（包括数量，完好程度及清洁情况），在实验中如有破损，要及时登记补领（如拒不登记，经查出则加重经济赔偿分量）。6、纸屑、棉花、火柴梗等固体废物，以及具有强腐蚀性、强毒性的废液，应投入废液缸（桶）里。7、实验完毕，必须清洗玻璃仪器，按原定位置有序放置好，清洁桌面，洗净凉好毛巾，对电挚、水挚进行安全检查，最后由值日生清理废液缸（桶），拖洗地面，关好门窗。安全防范1、根据有关化学药品、化学试剂的类型、性能、特点（有毒、有腐蚀、易燃、易爆），分门别类，入库保管，严防意外事故。2、演示实验的化学药、化学试剂，特别是强酸、强碱、有毒、易燃、易爆等化学试剂，应当日回归实验室加以保管，不得在实验室之外的地方存放、过夜。3、严格控制化学药品，化学试剂。对有毒、易燃、易爆、强腐蚀等试剂、药品，原则上不予出借，如须出借，需校长同意，出具书面意见，办好出借手续；校际调用，需经学校有关领导同意，并通知有关实验室人员经办酯化反应烟酸甘露醇酯的合成是一个典型的酯化反应，从不同的酰化试剂和催化剂可得到不同的制备方法优化合成路线。醇的O-酰化采用的酰化剂有羧酸、酸酐、酰氯等。羧酸酰化试剂以羧酸作为酰化试剂进行的羟基酰化，该反应是可逆反应为使反应方向生成酯的方向进行，必须加入催化剂活化羧酸以增强羰基的亲点能力，或活化醇以增强其成酯的反应能力。同时采用不断从反应系统中去水或酯的方法使反应平衡向右移动。可在反应系统中加入甲苯或二甲苯共沸蒸馏去水，或加脱水剂，如五氧化二磷、三氯化磷等。酸酐酰化剂(RCO)2O+ROHRCOOR+RCOOH酸酐是一种强酰化剂，由其参与反应具有不可逆性，用酸酐为酰化剂进行酰化时多在酸或碱的催化下进行，常用的催化剂有硫酸、氯化锌、对甲基苯磺酸、醋酸钠、喹啉及N,N-二甲苯苯胺等。但由于大分子酸酐难以制备，所以在应用上有其局限性。酰氯酰化剂酰氯和醇、酚反应生成酯，反应为不可逆RCOCl+ROHRCOOR+HCl酰氯是一种活泼的酰化剂，其反应能力强，适于位组大的醇羟基酰化，其性质虽然不如酸酐稳定，但某些高级脂肪酸的酸酐因难以制备而不采用酸酐法时，则可将其制备成酰氯再与醇反应。由于反应中释放出的氢卤酸需要中和，所以用酰氯酰化时多用吡啶、N,N-二甲基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。吡啶不仅有中和氢卤酸的作用，而且对反应有催化作用。催化剂H2SO4催化剂乙酸的酯化反应制乙酸乙酯：此法催化优缺点：活性虽高，但副反应多，产物质量不好，环境污染和设备腐蚀严重。固体强酸性离子交换树脂催化剂常用的离子交换树脂为磺酸型（RSO3H）树脂。磺酸型的阳离子交换树脂中的氢离子，可和钙离子进行交换，而形成钙型的阳离子交换树脂2R-SO3HCa2+(R-SO3)2Ca2H+（钙型强酸性阳离子交换树脂）。由于强酸型离子交换树脂能离解出H+，所以可作为酯化反应的催化剂。其优点缺点主要有：反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，无需中和及水洗；树脂可循环使用，并可连续化生产；对设备无腐蚀，废水排放少等。但树脂本身不耐高温，易溶胀等缺点以及阳离子交换树脂存在的酸强度较低的缺陷都限制了树脂催化剂的应用DMAP催化剂是一种广泛应用于化学合成的新型高效催化剂.其优点表现在：催化剂用量小，通常只需反应 底物摩尔数的0.01-5%即可，反应产生的酸可用有机碱或无机碱中和；反应条件温和，一般室温下即可进行反应，节约能源；溶媒选择范围广，在极性、非极性有机溶剂均可进行；反应时间短，用吡啶长时间反应，而用DMAP则数分钟即完成反应，因而大大提高了劳动生产率；收率高，如用吡啶几乎不反应的空间位阻大的羟基化合物，使用DMAP收率可达80-90%，从而可提高反应收率和产品质量并简化工艺；副反应少，气味小，三废少。合成路线经过比较确定了烟酸甘露醇酯的合成思路和方案：先由烟酸和氯化亚砜生成烟酰氯，再与甘露醇发生酯化反应制的烟酸甘露醇酯。因为酰氯的反应性活性最强(酰氯酸酐羧酸)，所用催化剂效果效果高，产率比直接酯化要高烟酸甘露醇酯的合成途径如下：2.4.1 合成步骤2.4.1.1 烟酰氯的合成在无水条件下，装好干燥装置及气体吸收装置，将150ml氯化亚砜加入三口烧瓶中，常温下搅拌，加入烟酸50g和10gDMAP，水浴缓慢升至77，回流3h（实验装置见下图2），减压蒸馏出过量的氯化亚砜得烟酰氯盐酸盐（淡黄色固体）（实验装置见下图3）。 2.4.1.2 烟酸甘露醇酯的合成取19g烟酰氯与1g甘露醇分别加入到三口烧瓶，将20ml吡啶溶液在水浴45下缓慢滴加到三口烧瓶中，搅拌，现象为放烟。把水浴锅温度设置为90继续滴加5ml吡啶。反应到一定程度后缓慢加1g甘露醇-10ml吡啶溶液，搅拌10min后再缓慢加1g甘露醇-10ml吡啶溶液，反应一小时后静置、冷却、沉淀（实验装置见图4）。2.4.1.3 精制将上步产物与适量的蒸馏水混合后，溶解。然后用饱和碳酸钠溶液调节PH到8，静置、沉淀、抽滤、烘干得精品甘露醇烟酸酯（白色粉末）。2.5工艺流程方框图2 实验部分2.1 实验所需试剂表1试剂分子式分子量纯度烟酸C6H5O2N123.11化学纯甘露醇C6H14O6182.17工业级氯化亚砜SOCL2118.96分析纯吡啶C5H5N79.10分析纯饱和碳酸钠Na2CO3105.99分析纯DMAPC7H10N2122.17工业纯无水氯化钙CaCL2110.98分析纯蒸馏水H2O18分析纯2.2 实验仪器表2仪器数量及规格(个)仪器数量及规格(个)D-型电动搅拌器1锥形瓶1(150ml)SHD-型循环水式多用泵1滴液漏斗1HH-1数显恒温水浴锅1胶头滴管2三口烧瓶2(500ml、250ml)布氏漏斗1温度计1（300）抽滤瓶1（500ml）冷凝管1电子天平1铁架台（带铁夹）2量筒1（100ml）玻璃漏斗1表面皿2烧杯4（500ml、250ml、150ml、150ml）橡皮塞1玻璃棒1研钵1减压蒸馏连接头1球形干燥管1真空接液管1PH试纸若干皮管3条滤纸若干药匙1称量纸若干2.3 主要原料和产品的性质2.3.1 烟酸的性质烟酸英语名称：Nicotinic Acid，化学名称：吡啶-3-甲酸（prriin-3-Carloxylio acid），又名尼古丁酸，尼克酸，维生素PP，化学结构式：分子式及分子量：C6H5O2N=123.11，本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或有微臭，味微酸，水溶液显酸性反应。在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶，在碳酸溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。密度1.473。熔点234-238C。水溶性1-5 g/100 ml at 17C。作用与用途：维生素类药，参与体内多种代谢过程，扩张小动脉，用于防治糙皮病、烟酸缺乏症，也用作血管扩张药及饲料业、电镀业等。若其缺乏时，可产生糙皮病，表现为皮炎、舌炎、口咽、腹泻及烦躁、失眠感觉异常等症状。烟酸是少数存在于食物中相对稳定的维生素，即使经烹调及储存亦不会大量流失而影响其效力2.3.2 甘露醇的性质甘露醇又名甘露糖醇、己六醇、木蜜醇，和山梨醇是同分异构体，英文名称：Mannitol，分子式：C6H14O6，分子量：182.17，外观：白色针状结晶。熔点：166，相对密度：1.52，1.489（20），结构式：沸点：290-295（467kPa）。1g该品可溶于约5.5ml水(约18%，25)、 83ml醇，较多地溶于热水，溶于吡啶和苯胺，不溶于醚。水溶液呈碱性。该品是山梨糖醇的异构化体，山梨糖醇的吸湿性很强，而该品完全没有吸湿性。甘露醇有甜味，其甜度相当于蔗糖的70%。用途:甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。2.3.3 氯化亚砜的性质氯化亚砜又名亚硫酰(二)氯、二氯氧化硫；分子式: Cl2OS、SOCl2 ，外观与性状:淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味。分子量:118.96；蒸汽压:13.3kPa(21.4)；熔点: -105；沸点：78.8；溶解性:可混溶于苯、氯仿、四氯化碳等；密度:相对密度(水=1)1.64；相对密度(空气=1)4.1；危险标记:20(酸性腐蚀品)；主要用途:用于有机合成、农药及医药。2.3.4 吡啶的性质 吡啶外观与性状：无色或微黄色液体，有恶臭。熔点()：-41.6；沸点()：115.3；相对密度(水=1)：0.9827；折射率：1.5067（25）；相对蒸气密度(空气=1)：2.73；饱和蒸气压(kPa)：1.33/13.2；闪点()：17；引燃温度()：482；爆炸上限%(V/V)：12.4；爆炸下限%(V/V)：1.7；溶解性：溶于水、醇、醚等多数有机溶剂。与水形成共沸混合物，沸点9293。（工业上利用这个性质来纯化吡啶。）2.3.5 饱和碳酸钠的性质饱和碳酸钠又名：块碱、纯碱、苏打(Soda)、口碱（历史上，一般经张家口和古北口转运全国，因此又有“口碱”之说。）、碱面（食用碱）,无结晶水的工业名称为轻质碱，有一个结晶水的工业名称为重质碱。是白色粉末状的晶体，有涩味，相对密度(水=1)：2.532；熔点：851；溶解度：21g（20）；溶液显碱性，能与酸产生一定反应。稳定性：稳定性较强，但高温下也可分解，生成氧化钠和二氧化碳。长期暴露在空气中能吸收空气中的水分及二氧化碳，生成碳酸氢钠，并结成硬块。吸湿性很强 ，很容易结成硬块，在高温下也不分解。含有结晶水的碳酸钠有3种：Na2CO3H2O、Na2CO37H2O 和 Na2CO310H2O。溶解性：易溶于水，微溶于无水乙醇，不溶于丙醇。2.3.6 DMAP的性质DMAP又名4-二甲氨基吡啶，英文名：4-Dimethylamino-pyridine，分子式：C7H10N2，分子量：122.17，性状：白色结晶粉末，用途：高效酰化催化剂。水中溶解度：25C在100g水中溶解7.6克。沸点：163C(50mmHg)；凝固点：111.6C；闪点：230C；毒性：LD50=230mg/kg(大鼠进口)；溶解性：溶于水、乙醇、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙酸、乙酐、乙酸乙酯、乙烷、四氢呋喃、三乙胺、吡啶、DMF等溶剂。4-二甲氨基吡啶是一种广泛应用于化学合成的新型高效催化剂，在有机合成、药物合成、农药、染料、香料等合成的酰化、烷基化、醚化等多种类型的