工艺验证和关键工艺参数的批准、工艺规程和主批生产记录的批准.pdf

a Novartis company 工艺验证和关键工艺参数的批准工艺验证和关键工艺参数的批准 工艺规程和主批生产记录的批准工艺规程和主批生产记录的批准 向杰向杰 山德士 中国 制药有限公司山德士 中国 制药有限公司 北京北京 2009 06 29 执业药师继续教育 2 Presentation Title Name Date 目录目录 工艺验证的重要性和受权人职责工艺验证的重要性和受权人职责 工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计工艺设计 DOE PAR PAT 工艺确认工艺确认 前验证前验证 同步验证同步验证 持续工艺确认持续工艺确认 再验证再验证 回顾验证回顾验证 变更控制变更控制 验证主计划验证主计划 验证方案验证方案 验证报告验证报告 工艺质量风险分析工艺质量风险分析 QRA 工艺规程和主批生产记录工艺规程和主批生产记录 文件中常见错误文件中常见错误 总结总结 执业药师继续教育 3 Presentation Title Name Date 什么是工艺验证什么是工艺验证 验证 验证 证明任何操作规程 或方法 生产工艺或系统能达到预 期结果的有关文件证明的一系列活动 证明任何操作规程 或方法 生产工艺或系统能达到预 期结果的有关文件证明的一系列活动 工艺验证 工艺验证 一个工艺一个工艺 体系体系 方法方法 持续按照要求运行的文件化的证据 持续按照要求运行的文件化的证据 建立文件化的证据建立文件化的证据 为一特定的工艺持续地生产出符合预 定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证 为一特定的工艺持续地生产出符合预 定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证 执业药师继续教育 4 Presentation Title Name Date 工艺验证的重要性和受权人职责工艺验证的重要性和受权人职责 药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证 药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证 要求 企业应采用经过验证的生产工艺生产 并保持持续的验证状态 应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预 定的目的 工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能 持续有效地生产出符合预定的用途 符合药品注册批准或规定的 要求和质量标准的产品 要求 企业应采用经过验证的生产工艺生产 并保持持续的验证状态 应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预 定的目的 工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能 持续有效地生产出符合预定的用途 符合药品注册批准或规定的 要求和质量标准的产品 基于对下列三点的理解 在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品 质量至关重要 基于对下列三点的理解 在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品 质量至关重要 工艺设计是药品的质量 安全性和有效性的基础 工艺设计是药品的质量 安全性和有效性的基础 仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测 质量是不能得到充分 的保证 仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测 质量是不能得到充分 的保证 对每一步的生产工艺进行控制 以确保成品符合所有设计特性 与质量属性 包括质量标准 对每一步的生产工艺进行控制 以确保成品符合所有设计特性 与质量属性 包括质量标准 工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一 质量管理部门负责贯彻 工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一 质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验 证状态 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态 的要求以确保生产工艺被验证且维护在验 证状态 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态 执业药师继续教育 5 Presentation Title Name Date 工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证 始于临床前的研发 结束于产品退出市场始于临床前的研发 结束于产品退出市场 一 第一阶段为工艺设计 一 第一阶段为工艺设计 在该阶段 基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺 该阶段首先要筛选合理的处方和工艺 然后进行工艺验证 最后通过稳定性 试验获得必要的技术数据 以确认工艺处方的可靠性和重现性 在该阶段 基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺 该阶段首先要筛选合理的处方和工艺 然后进行工艺验证 最后通过稳定性 试验获得必要的技术数据 以确认工艺处方的可靠性和重现性 二 第二阶段为工艺确认 二 第二阶段为工艺确认 在这一阶段 对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工 艺验证 证明其能够进行重复性的商业化生产 基于验证的结果确定关键工 艺参数 在这一阶段 对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工 艺验证 证明其能够进行重复性的商业化生产 基于验证的结果确定关键工 艺参数 前验证 同步验证 前验证 同步验证 三 第三阶段为持续工艺确认 三 第三阶段为持续工艺确认 该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态该阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态 即验证的状 态 即验证的状 态 再验证 回顾验证 再验证 回顾验证 执业药师继续教育 6 Presentation Title Name Date 工艺生命周期各阶段的验证工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 验证状态 再验证 前验证 持续工艺确 认 变更 回顾验证 工艺 确认 开发 放大 同步验证 在整个工艺生命周期的一系列活动中 受权人理所应当的须介入所有过程 中 协调各个环节 听取并综合各方面信息反馈 做出最后决定 受权人 同时必须参与审核及最终批准 在整个工艺生命周期的一系列活动中 受权人理所应当的须介入所有过程 中 协调各个环节 听取并综合各方面信息反馈 做出最后决定 受权人 同时必须参与审核及最终批准 如验证主计划如验证主计划 验证方案及验证报告等验证方案及验证报告等 并 对其做出的决定负责 并 对其做出的决定负责 执业药师继续教育 7 Presentation Title Name Date 工艺设计工艺设计 DOE PAR PAT 这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺 能够始终如一地 生产出满足其关键质量属性的产品 应当按照合理的科学方法和原则 包括 良好的文件规范来实施 药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验 证报告并确保临床样品在符合 这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺 能够始终如一地 生产出满足其关键质量属性的产品 应当按照合理的科学方法和原则 包括 良好的文件规范来实施 药品质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验 证报告并确保临床样品在符合GMP条件下进行生产 条件下进行生产 DOE 设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工 艺知识和理解 实验设计 设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工 艺知识和理解 实验设计 Design of Experiment 研究可以帮助开发工艺知识 它通过揭示相互关系 包括在可变输入 研究可以帮助开发工艺知识 它通过揭示相互关系 包括在可变输入 例如成分特性或工艺参数例如成分特性或工艺参数 与结果 输出 与结果 输出 例如中间物料 中间体或成品例如中间物料 中间体或成品 之间多种因素的相互作用来进行 之间多种因素的相互作用来进行 PAT 通过不同的途径 工艺分析技术 通过不同的途径 工艺分析技术 PAT 可以发展和控制生产工艺 此技术通过连续监测 评估和调整每个验证批使用的过程检测 监测 检验 控制和工艺点 生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在 特定的条件下基于结果的质量风险分析 可以发展和控制生产工艺 此技术通过连续监测 评估和调整每个验证批使用的过程检测 监测 检验 控制和工艺点 生产三批以上的验证批或采用特定的验证计划可以显示在 特定的条件下基于结果的质量风险分析 PAR 是根据操作范围 控制范围及法规范围的要求 经确认的可接受的范 围 一旦超出 将导致对产品质量的影响 是根据操作范围 控制范围及法规范围的要求 经确认的可接受的范 围 一旦超出 将导致对产品质量的影响 最差条件最差条件 的概念 即标准操作 程序中包括工艺上限和下限的一组条件 与理论条件相比较 该条件导致产 品失败的可能性最大 当把 的概念 即标准操作 程序中包括工艺上限和下限的一组条件 与理论条件相比较 该条件导致产 品失败的可能性最大 当把PAR适用于工艺验证时 应验证至少三批 关键 的控制参数调节到通常的操作范围之外 适用于工艺验证时 应验证至少三批 关键 的控制参数调节到通常的操作范围之外 PAR之内 它包括 时间 温度 压力 混合速度及变化比率等等 之内 它包括 时间 温度 压力 混合速度及变化比率等等 执业药师继续教育 8 Presentation Title Name Date 功能要求功能要求 DQ 开发开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证工艺设计工艺设计 工艺设计工艺设计 执业药师继续教育 9 Presentation Title Name Date 产品开发产品开发产品开发产品开发 工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 功能要求功能要求 初步的产品 规格标准 初步的产品 规格标准 执业药师继续教育 10 Presentation Title Name Date 产品开发产品开发产品开发产品开发 工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 功能要求 初步的产品 规格标准 功能要求 初步的产品 规格标准 OK 设计确认设计确认 执业药师继续教育 11 Presentation Title Name Date 产品开发产品开发产品开发产品开发 工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 功能要求 初步的产品 规格标准 关键参数 功能要求 初步的产品 规格标准 关键参数 执业药师继续教育 12 Presentation Title Name Date 工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计 关键的参数关键的参数 属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定 重 现性操作必须的范围也应当确定 包括 属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定 重 现性操作必须的范围也应当确定 包括 根据关键产品属性定义根据关键产品属性定义API 确定可能影响确定可能影响API关键质量属性的工艺参数关键质量属性的工艺参数 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围 靠什么确定关键的产品和工艺参数 靠什么确定关键的产品和工艺参数 靠什么确定关键的产品和工艺参数 靠什么确定关键的产品和工艺参数 1 生物化学特性生物化学特性 2 生物机理特性生物机理特性 3 潜在的多型性潜在的多型性 4 水合 溶剂化状态水合 溶剂化状态 5 结晶形态结晶形态 6 吸水性吸水性 7 亲油性亲油性 8 稳定性稳定性 9 溶解性和溶解性和PH 10 分裂常数分裂常数 11 赋形剂兼容性赋形剂兼容性 12 毒性毒性 13 临床功效临床功效 14 杂质特性杂质特性 执业药师继续教育 13 Presentation Title Name Date 工艺设计工艺设计工艺设计工艺设计 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 功能要求 初步的产 品规格标 准 可接受 的范围 功能要求 初步的产 品规格标 准 可接受 的范围 工艺规格 标准 工艺规格 标准 执业药师继续教育 14 Presentation Title Name Date 经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围 PAR PAR Proven Acceptable Range Proven Acceptable Range 操作范围 控制范围 规范要求范围 操作范围 控制范围 规范要求范围 PAR 失败边缘失败边缘 最差条件最差条件最差条件最差条件 Worst CaseWorst Case 位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限 及环境的条件 与理想条件相比校 该条件导致产品或工艺失败的可能性 最大 位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限 及环境的条件 与理想条件相比校 该条件导致产品或工艺失败的可能性 最大 当当PAR法应用于工艺验证时 应验证或运行若干批 其关键的控制参数应 横越通常操作条件并在 法应用于工艺验证时 应验证或运行若干批 其关键的控制参数应 横越通常操作条件并在PAR范围之内 时间 温度 压力 混合速度 变化比率 范围之内 时间 温度 压力 混合速度 变化比率 执业药师继续教育 15 Presentation Title Name Date 工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素 1 原料原料 识别工艺对原料纯度的敏感性识别工艺对原料纯度的敏感性 确认原料供应商确认原料供应商 2 关键的产品参数关键的产品参数 3 关键的工艺参数关键的工艺参数 识别关键的工艺变量识别关键的工艺变量 失败边缘建立失败边缘建立 PAR 确定工艺变量间的相互作用确定工艺变量间的相互作用 4 工艺的耐用性 在物料和工艺发生适度地预期的 固有 的变化时 生产出同一结果 工艺的耐用性 在物料和工艺发生适度地预期的 固有 的变化时 生产出同一结果 产品产品 的能力 的能力 开发 建立可接受的工艺限度开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果 执业药师继续教育 16 Presentation Title Name Date 开发工艺的目的开发工艺的目的开发工艺的目的开发工艺的目的 了解工艺了解工艺 定义工艺定义工艺 优化工艺优化工艺 确定关键工艺参数确定关键工艺参数 建立工艺控制建立工艺控制 确定工艺能力确定工艺能力 进行失败模式及效果分析进行失败模式及效果分析 FMEA 建立工艺耐用性建立工艺耐用性 转移工艺到生产部门转移工艺到生产部门 转移知识到生产部门转移知识到生产部门 执业药师继续教育 17 Presentation Title Name Date 产品开发产品开发产品开发产品开发 工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 设计工艺 开发工艺 优化工艺 放大 商业化 开发开发 执业药师继续教育 18 Presentation Title Name Date 新工艺新工艺新工艺新工艺验证时段图验证时段图验证时段图验证时段图 设计安装准备启动 操作 设计安装准备启动 操作 工艺和系 统的定义 工艺和系 统的定义 工艺开发工艺开发 工艺验证工艺验证 关键工艺 工艺限度 最差条件 过程控制 规格标准 关键工艺 工艺限度 最差条件 过程控制 规格标准 工艺开发报告工艺开发报告 执业药师继续教育 19 Presentation Title Name Date 前验证前验证 同步验证同步验证 要求 采取新的生产处方或生产工艺前 应验证其对常规生产的适用性 生 产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下 能始终生产出符合预定的用途 符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品 要求 采取新的生产处方或生产工艺前 应验证其对常规生产的适用性 生 产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下 能始终生产出符合预定的用途 符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品 验证的前提验证的前提 任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤 验证研究使用的 主批文件须被批准 须和其它文件一致并且确定在日常操作使用 用于评估 物料和产品的分析实验和方法需被验证 工艺使用的设施 设备和仪器须被 适当确认 仪表须被校验 任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤 验证研究使用的 主批文件须被批准 须和其它文件一致并且确定在日常操作使用 用于评估 物料和产品的分析实验和方法需被验证 工艺使用的设施 设备和仪器须被 适当确认 仪表须被校验 高频率的取样高频率的取样 大多数情况下 工艺验证将会有一个更高标准的取样 额外 的测试以及对工艺过程更严格检查 监控和检测的水平应足以确认在加工批 号产品的质量均一性 如果可能的话 随着较高水平的取样而进行的更严格 的审查应该贯穿于工艺验证的全过程 大多数情况下 工艺验证将会有一个更高标准的取样 额外 的测试以及对工艺过程更严格检查 监控和检测的水平应足以确认在加工批 号产品的质量均一性 如果可能的话 随着较高水平的取样而进行的更严格 的审查应该贯穿于工艺验证的全过程 连续三批验证批连续三批验证批 工艺验证通常需要连续三批验证批 因该根据最终的批量 使用在认可的工艺参数范围内的目标值 在商业批使用的设备上生产 工艺验证通常需要连续三批验证批 因该根据最终的批量 使用在认可的工艺参数范围内的目标值 在商业批使用的设备上生产 执业药师继续教育 20 Presentation Title Name Date 功能要求功能要求 DQ 开发开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证 生产生产 前验证前验证 同步验证同步验证 执业药师继续教育 21 Presentation Title Name Date 功能要求功能要求 DQ 开发开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证 前验证前验证 同步验证同步验证 执业药师继续教育 22 Presentation Title Name Date 功能要求功能要求 DQ 开发开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证 前验证前验证 同步验证同步验证 执业药师继续教育 23 Presentation Title Name Date 功能要求功能要求 DQ 开发开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证 前验证前验证 同步验证同步验证 执业药师继续教育 24 Presentation Title Name Date 研发报告研发报告 设施确认设施确认 设备确认设备确认 原料确认 供应商 测试 成品 开始前审核并考虑 原料确认 供应商 测试 成品 开始前审核并考虑 测试方法验证 原料 过程控制 成品 测试方法验证 原料 过程控制 成品 人员资格及培训 内部人员 合同人员 人员资格及培训 内部人员 合同人员 前验证前验证 同步验证同步验证 执业药师继续教育 25 Presentation Title Name Date 验证验证验证验证工艺运行次数工艺运行次数工艺运行次数工艺运行次数 验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更 的大小 验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更 的大小 对于前验证和同步验证 指南要求连续三批验证均 获成功 但在某些情形下 需增加验证次数以证明 工艺的一致性 对于前验证和同步验证 指南要求连续三批验证均 获成功 但在某些情形下 需增加验证次数以证明 工艺的一致性 行业公认 工艺运行可达到一定的保证水平 有 限的重现性 可以在合理的时间内生产 强调早期 工艺开发 行业公认 工艺运行可达到一定的保证水平 有 限的重现性 可以在合理的时间内生产 强调早期 工艺开发 对于回顾性验证 通常需要考虑对于回顾性验证 通常需要考虑10 30个连续生产 批的数据以评估工艺的一致性 但是 在可证明的 情形下 可以考察较少的批次 个连续生产 批的数据以评估工艺的一致性 但是 在可证明的 情形下 可以考察较少的批次 执业药师继续教育 26 Presentation Title Name Date 前验证前验证 同步验证同步验证 工艺验证需求 检查可用的现行主批记录和分析规程 检查设备的确认和校验 准备验证方案 批准验证方案 在选定的批中执行工艺验证 评估关键参数 分析数据和偏差报告 准备 批准验证报告 验证成功 更新产品表 工艺被验证 验证方案 验证报告 修改验证方案 否 否 是 是 验证的一般步骤 验证的一般步骤 执业药师继续教育 27 Presentation Title Name Date 验证过的工艺验证过的工艺验证过的工艺验证过的工艺 设备设备 工艺工艺 人员人员原料原料 人员 原料 关键 系统 计算 机化 系统 实验室 测试 设备 程序 人员 原料 关键 系统 计算 机化 系统 实验室 测试 设备 程序 执业药师继续教育 28 Presentation Title Name Date 再验证再验证 回顾验证回顾验证 要求 关键的生产工艺应定期进行再验证 确保其能够达到预期结果 要求 关键的生产工艺应定期进行再验证 确保其能够达到预期结果 工艺验证不应视为一次性的行为 首次验证后应根据产品质量回顾 分析情况进行再验证 工艺验证不应视为一次性的行为 首次验证后应根据产品质量回顾 分析情况进行再验证 再验证再验证 当发生下列情况时须进行再验证 当发生下列情况时须进行再验证 变更控制 工艺 仪器 变更控制 工艺 仪器 设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再 验证范围进行再验证 设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再 验证范围进行再验证 产品质量回顾 年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋 势 产品质量回顾 年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋 势 风险评估 再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险 分析的结果 例如发生表 风险评估 再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险 分析的结果 例如发生表3 4 中可能影响药品质量的变更 中可能影响药品质量的变更 特定的生产工艺验证范围 再验证可以不覆盖原始的验证范围 再验证 可以只限定在工艺参数或受影响的步骤 特定的生产工艺验证范围 再验证可以不覆盖原始的验证范围 再验证 可以只限定在工艺参数或受影响的步骤 周期性再验证 灭菌工艺 设备灭菌 无菌工艺等 必须进行周期性再 验证 周期性再验证 灭菌工艺 设备灭菌 无菌工艺等 必须进行周期性再 验证 再确认 其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定 再确认 其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定 执业药师继续教育 29 Presentation Title Name Date 再验证再验证 回顾验证回顾验证 回顾验证回顾验证 回顾验证必须满足下列条件 回顾验证必须满足下列条件 工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾 验证的数据来源须包括但不 限于批生产和包装记录 工艺控制图表 维修日志 人员变更记录 工 艺能力研究 成品数据 包括趋势和储存稳定性结果 工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾 验证的数据来源须包括但不 限于批生产和包装记录 工艺控制图表 维修日志 人员变更记录 工 艺能力研究 成品数据 包括趋势和储存稳定性结果 质量特性和关键工艺步骤须被确定 如在生产文件 研发报告等 质量特性和关键工艺步骤须被确定 如在生产文件 研发报告等 工艺被很好的建立并且长期使用 除了因为操作者错误或无关于设备适用 性的设备故障导致的失败 没有重大的工艺 工艺被很好的建立并且长期使用 除了因为操作者错误或无关于设备适用 性的设备故障导致的失败 没有重大的工艺 产品失败 产品失败 生产期间的药品处方 设备 操作规程没有重大变更 生产期间的药品处方 设备 操作规程没有重大变更 至少 至少10到到30 连续生产批的药品和相关中间体 关键工艺步骤 的数据可 用于评估 连续生产批的药品和相关中间体 关键工艺步骤 的数据可 用于评估 回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次 包括任何不符合质量标准的批 次及充足的数量显示工艺的连续性 工艺的回顾验证需要数据的数量和 种类可从对留样额外的检验获得 回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次 包括任何不符合质量标准的批 次及充足的数量显示工艺的连续性 工艺的回顾验证需要数据的数量和 种类可从对留样额外的检验获得 适当工艺过程控制 适当工艺过程控制 IPC 和药品质量标准被建立且检验现实批批连续 和药品质量标准被建立且检验现实批批连续 使用的 使用的API杂质分布图须确立 杂质分布图须确立 执业药师继续教育 30 Presentation Title Name Date 变更控制变更控制 要求 当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时 应 进行验证 必要时 还应经过药品监督管理部门的批准 要求 当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时 应 进行验证 必要时 还应经过药品监督管理部门的批准 一个正式的变更控制规程须建立规定如何评估管理变更 变更 控制系统提供评估任何提议的变更 设施 设备 物料 质量 标准和规程及仪器的变更 是否影响质量特性和验证状态 并 提供任何所需行动的文件 变更种类包括 一个正式的变更控制规程须建立规定如何评估管理变更 变更 控制系统提供评估任何提议的变更 设施 设备 物料 质量 标准和规程及仪器的变更 是否影响质量特性和验证状态 并 提供任何所需行动的文件 变更种类包括 计划的工艺变更 其须确定是否进行工艺再验证及验证范围 更改如何质量特性相关则工艺须被验证 计划的工艺变更 其须确定是否进行工艺再验证及验证范围 更改如何质量特性相关则工艺须被验证 当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时 须回顾和优化受 影响的工艺步骤 并基于风险评估对优化的工艺进行验证 当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时 须回顾和优化受 影响的工艺步骤 并基于风险评估对优化的工艺进行验证 执业药师继续教育 31 Presentation Title Name Date 变更控制变更控制 影响药品质量的变更例子 影响药品质量的变更例子 生产 变更生产规程 质量标准 分析规程 生产 变更生产规程 质量标准 分析规程 原料 变更合成途径 物理属性 质量标准 供应商 原料 变更合成途径 物理属性 质量标准 供应商 辅料 变更供应商 更改质量标准 辅料 变更供应商 更改质量标准 设备 变更型号或大小 更改维修和 设备 变更型号或大小 更改维修和 或校验 更改 清洁规程 或校验 更改 清洁规程 批量 变更超过药品批准的限度范围 批量 变更超过药品批准的限度范围 环境 空气更换次数 湿度 温度 环境 空气更换次数 湿度 温度 生产区供应系统 如变更工艺用水处理方法 生产区供应系统 如变更工艺用水处理方法 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更 执业药师继续教育 32 Presentation Title Name Date 非计划的变更非计划的变更 偏差偏差 改变改变 产品 搁置 产品 搁置 技术 评估 技术 评估 产品 评估 产品 评估 产品产品 OK 产品 放行 产品 放行 不合 合品 不合 合品 执业药师继续教育 33 Presentation Title Name Date 计划的变更计划的变更计划的变更计划的变更 变更 提议 变更 提议 QA 评估评估 影响 验证 影响 验证 提 交 提 交 完成完成 批准 技术 评估 批准 技术 评估 提交提交 再验证再验证 YES NO NO YES 执业药师继续教育 34 Presentation Title Name Date 公司质量政策 公司政策 公司质量政策 公司政策 程序 功能性政策 程序 功能性政策 程序 现场程序 现场功能性程序 工作指令 记录 程序 现场程序 现场功能性程序 工作指令 记录 文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔 执业药师继续教育 35 Presentation Title Name Date 1 4 5 6 7 2 功能性政策功能性政策 程序 公司验证指南 实验室仪器确认指南 技术转移指南 程序 公司验证指南 实验室仪器确认指南 技术转移指南 文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔 执业药师继续教育 36 Presentation Title Name Date 1 4 3 6 7 2 现场功能程序 现场验证程序 现场验证主计划 测试方法验证程序 现场功能程序 现场验证程序 现场验证主计划 测试方法验证程序 文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔 执业药师继续教育 37 Presentation Title Name Date 1 4 3 5 7 2 工作指令 验证计划 确认草案 方法验证方案 工作指令 验证计划 确认草案 方法验证方案 文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔 执业药师继续教育 38 Presentation Title Name Date 1 4 3 5 6 2 记录记录 验证报告 周期报告 验证报告 周期报告 文件金字塔文件金字塔文件金字塔文件金字塔 执业药师继续教育 39 Presentation Title Name Date 验证主计划验证主计划 要求 企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证 状态 为了证明其特定操作的关键部分是受控的 企业须确定需要进行的验 证工作 且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明 要求 企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证 状态 为了证明其特定操作的关键部分是受控的 企业须确定需要进行的验 证工作 且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明 验证主计划 验证主计划 VMP 是公司关于工艺验证的观念 验证的目的和方法的文件 验证主计划表明公司承诺对生产的产品包括原料进行适当的验证 所有公 司的验证活动都包括在验证主计划中 其提供了关于验证现状的各方面的最 新信息 验证主计划全面概括所有的验证操作和验证状态 是公司关于工艺验证的观念 验证的目的和方法的文件 验证主计划表明公司承诺对生产的产品包括原料进行适当的验证 所有公 司的验证活动都包括在验证主计划中 其提供了关于验证现状的各方面的最 新信息 验证主计划全面概括所有的验证操作和验证状态 一个验证主计划可覆盖工厂的全部验证活动或只覆盖某车间或某类验证活动 如工艺验证 公司验证主计划的所有部分 如仪器确认 设施 一个验证主计划可覆盖工厂的全部验证活动或只覆盖某车间或某类验证活动 如工艺验证 公司验证主计划的所有部分 如仪器确认 设施 设备确认 清洁验证 工艺验证 分析方法验证 计算机验证 须协调一致 设备确认 清洁验证 工艺验证 分析方法验证 计算机验证 须协调一致 执业药师继续教育 40 Presentation Title Name Date 验证主计划验证主计划验证主计划验证主计划 计划编制的工具计划编制的工具 提供对验证工作的评估提供对验证工作的评估 支持预算过程 时间 资源 支持预算过程 时间 资源 明确职责明确职责 优化工作优化工作 识别管理支持识别管理支持 负责部门 验证主计划 要点 负责部门 验证主计划 要点 封页封页 范围范围 目的目的 职责职责 参考文件参考文件 工艺概述工艺概述 工艺验证工艺验证 表格表格 附件附件 由所有部门 审核和批准 由所有部门 审核和批准 合同合同 执业药师继续教育 41 Presentation Title Name Date 验证方案验证方案 要求 应根据验证对象制定验证方案 并经过审核 批准 验证方案 应明确实施验证的职责 要求 应根据验证对象制定验证方案 并经过审核 批准 验证方案 应明确实施验证的职责 一个规定了生产条件 控制 检测及预期结果的书面方案对于工艺验 证是必不可少的 须在验证前批准的该验证方案应其至少包括下列内 容 一个规定了生产条件 控制 检测及预期结果的书面方案对于工艺验 证是必不可少的 须在验证前批准的该验证方案应其至少包括下列内 容 充分详细描述工艺验证如何进行 使用什么设备和物料 谁负责执 行 回顾 批准和记录 充分详细描述工艺验证如何进行 使用什么设备和物料 谁负责执 行 回顾 批准和记录 根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量 各成份的 功能 物料及其编码 参考的原料 辅料和包装材料质量标准和检验 规程 根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量 各成份的 功能 物料及其编码 参考的原料 辅料和包装材料质量标准和检验 规程 参考的生产规程包括其版本号 全部工艺包括过程控制的总流程图 工艺使用的仪器 设备 控制仪器和辅助器具 如过滤器 管等 及其编号的列表 参考的生产规程包括其版本号 全部工艺包括过程控制的总流程图 工艺使用的仪器 设备 控制仪器和辅助器具 如过滤器 管等 及其编号的列表 验证所需药品连续批的批号及其批量 如可能验证批使用不同批次 的原料 包括模拟的工艺中断 验证所需药品连续批的批号及其批量 如可能验证批使用不同批次 的原料 包括模拟的工艺中断 执业药师继续教育 42 Presentation Title Name Date 验证方案验证方案 为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性 在质量风险分析中确定的影 响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验 特定的验证检验和放行检验须一一列出 为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性 在质量风险分析中确定的影 响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验 特定的验证检验和放行检验须一一列出 取样 充分的数据点 样品 证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完 全控制下 取样频率一般要比正常生产高 取样规程应科学合理可参考相关 取样 充分的数据点 样品 证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完 全控制下 取样频率一般要比正常生产高 取样规程应科学合理可参考相关 SOP和质量风险分析报告 所有样品须有明确的编码 和质量风险分析报告 所有样品须有明确的编码 参考的产品 参考的产品 工艺特定的分析方法和相关工艺特定的分析方法和相关IPC检验 项目参考的特定方法及 记录和评估检验结果及其统计分析的 检验 项目参考的特定方法及 记录和评估检验结果及其统计分析的SOP 验证时间表及适用的验证主计划 如果没有在相关 验证时间表及适用的验证主计划 如果没有在相关SOP和工作描述中规定 则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人 和工作描述中规定 则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人 设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准 一般生产标准和项目 特定要求 设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准 一般生产标准和项目 特定要求 任何需要的辅助研究如中间体存放时间 容器盖完整验证 运输验证等 或注明参考的文件 任何需要的辅助研究如中间体存放时间 容器盖完整验证 运输验证等 或注明参考的文件 执业药师继续教育 43 Presentation Title Name Date 批准流程 批准流程 由知识渊博的人员起草由知识渊博的人员起草 由相关部门进行技术审 核 由相关部门进行技术审 核 R D 生产 生产 QC 工程 工程 有有QA部门批准 是否与 策略 程序和规章一致 部门批准 是否与 策略 程序和规章一致 封页封页 确认的目的确认的目的 设备或工艺描述设备或工艺描述 定义定义 参考文件参考文件 需要的物料和设备需要的物料和设备 安全安全 风险风险 需要的文件需要的文件 程序程序 数据分析数据分析 接收标准接收标准 表格表格 附件附件 验证方案验证方案验证方案验证方案 主要内容 主要内容 执业药师继续教育 44 Presentation Title Name Date 统计学考虑 统计学考虑 测量能力测量能力 可信度水平可信度水平 能力指数能力指数 取样计划取样计划 可靠性可靠性 统计工艺控制统计工艺控制 回归分析回归分析 实验设计实验设计 绘图分析绘图分析 数据 数据 提供表格提供表格 定义对数据的处理 笔记本 打印输出 计算机 标签 存档 定义对数据的处理 笔记本 打印输出 计算机 标签 存档 模板 模板 使用模板使用模板 模板是一种格式 文件控制 模板是一种格式 文件控制 来自计算机的模板 电子记录 来自计算机的模板 电子记录 必须确认电子数据 表 必须确认电子数据 表 验证方案验证方案验证方案验证方案 执业药师继续教育 45 Presentation Title Name Date 验证报告验证报告 要求 验证应按照预先确定和批准的方案实施 验证工作完成后 应写出验证报告 并经审核 批准 验证结果和结论 包括评 价和建议 应有记录并存档 要求 验证应按照预先确定和批准的方案实施 验证工作完成后 应写出验证报告 并经审核 批准 验证结果和结论 包括评 价和建议 应有记录并存档 工艺验证报告记录了完成的验证活动 包括所有的发现和结论特 别是验证的状态的确定 至少包括下列内容 工艺验证报告记录了完成的验证活动 包括所有的发现和结论特 别是验证的状态的确定 至少包括下列内容 验证的目的和参考的验证方案 验证的目的和参考的验证方案 完成的活动包括其结论和验证状态 完成的活动包括其结论和验证状态 所有偏差 方案偏差 工艺偏差和超限结果 所有偏差 方案偏差 工艺偏差和超限结果OOS 的简单描 述 评估 纠正 的简单描 述 评估 纠正 预防措施和结论 任何偏差及分析中超限结果预防措施和结论 任何偏差及分析中超限结果 OOS都需要有文字的调查 包括其对工艺和产品质量影响的探讨 及结论 实验室中的偏差 和实验室错误相关的超限结果 都需要有文字的调查 包括其对工艺和产品质量影响的探讨 及结论 实验室中的偏差 和实验室错误相关的超限结果OOS 须根据相关 须根据相关SOP调查 调查 执业药师继续教育 46 Presentation Title Name Date 验证报告验证报告 使用的原辅料及其批号 使用的原辅料及其批号 使用的 或验证方案涉及的仪器 设备和控制仪表 使用的 或验证方案涉及的仪器 设备和控制仪表 验证方案要求的所有中间控制 最终检验和附加检验的 原始数据结果详细汇总 结果须和确定的接收标准或验证 方案规定的标准比较 验证方案要求的所有中间控制 最终检验和附加检验的 原始数据结果详细汇总 结果须和确定的接收标准或验证 方案规定的标准比较 任何在验证方案中描述的附加研究结果 任何在验证方案中描述的附加研究结果 验证研究的接受或不接受决定及其原因 验证研究的接受或不接受决定及其原因 如果超过接受限度所采取的行动 任何需要的纠正或跟 踪行动 如果超过接受限度所采取的行动 任何需要的纠正或跟 踪行动 基于验证批的经验 提出正常生产的监测及过程控制的 范围和频率及其限度的建议 基于验证批的经验 提出正常生产的监测及过程控制的 范围和频率及其限度的建议 执业药师继续教育 47 Presentation Title Name Date 事实事实 无评价无评价 所有数据可追溯 草案 批 用品 设备 测试 所有数据可追溯 草案 批 用品 设备 测试 当转录数据时 核实当转录数据时 核实 解释偏差 解释偏差 超限超限OOS 意外结果意外结果 程序方面的偏差程序方面的偏差 草案偏差草案偏差 批准流程 批准流程 由知识渊博的人员起草由知识渊博的人员起草 由相关部门进行技术审核 由相关部门进行技术审核 R D 生产 生产 QC 工程 工程 由由QA部门批准部门批准 验证报告验证报告 主要内容主要内容 执业药师继续教育 48 Presentation Title Name Date 工艺质量风险分析工艺质量风险分析 QRA 1 关键工艺参数 质量风险分析关键工艺参数 质量风险分析 QRA 的目的是确定 评估并文字化影响工 艺或产品质量的关键工艺参数 并基于源于实验室 小批和整批的实际数据 描述产生合格产品的操作参数范围 设计空间 工艺在特定的确定的工艺 参数操作范围内根据正常生产使用的目标点设置进行验证 的目的是确定 评估并文字化影响工 艺或产品质量的关键工艺参数 并基于源于实验室 小批和整批的实际数据 描述产生合格产品的操作参数范围 设计空间 工艺在特定的确定的工艺 参数操作范围内根据正常生产使用的目标点设置进行验证 2 上市产品上市产品 技术转移 新产品 上市产品 的质量风险分析由研发部作为 研发报告的一部分完成 接收方须评估从转移方或研发部接收的质量风险分 析 技术转移的质量风险分析须被接收方基于转移方提供的信息更新 如需 要可做进一步的小试 技术转移 新产品 上市产品 的质量风险分析由研发部作为 研发报告的一部分完成 接收方须评估从转移方或研发部接收的质量风险分 析 技术转移的质量风险分析须被接收方基于转移方提供的信息更新 如需 要可做进一步的小试 3 现有工艺 如果已被验证产品未作质量风险分析 则须根据下列情况准 备 现有工艺 如果已被验证产品未作质量风险分析 则须根据下列情况准 备 计划转移产品到其它工厂 计划转移产品到其它工厂 严重的质量或工艺缺陷 严重的质量或工艺缺陷 计划的工艺验证或再验证 计划的工艺验证或再验证 现有产品的质量风险分析基于历史数据 生产经验 偏差 小试调查和年度 回顾 现有产品的质量风险分析基于历史数据 生产经验 偏差 小试调查和年度 回顾 执业药师继续教育 49 Presentation Title Name Date 工艺规程和主生产记录工艺规程和主生产记录 工艺规程 主批生产记录的批准是受权人的质量管理决定权之一 确保药品 的生产符合已验证的工艺并且是可追溯的 工艺规程 主批生产记录的批准是受权人的质量管理决定权之一 确保药品 的生产符合已验证的工艺并且是可追溯的 工艺规程工艺规程 描述生产一定量的某一药品所需原料 辅料 包装材料 中间产 品和成 品的质量标准以及每批生产处方 生产流程 操作方法 中间控制 方法和 注意事项的一个或一套文件 包括生产工艺规程和包装工艺规程 描述生产一定量的某一药品所需原料 辅料 包装材料 中间产 品和成 品的质量标准以及每批生产处方 生产流程 操作方法 中间控制 方法和 注意事项的一个或一套文件 包括生产工艺规程和包装工艺规程 主批生产记录主批生产记录 即原版空白批记录 用于记述每批药品生产 质量检验 销 售的所 有文件和记录 可追溯所有与成品质量有关的历史和信息 包括批 生产