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探析博路定的原研经典品质 经典永被追随精髓无法复制 1 内容 博路定 与仿制制剂药学对比研究 稳定性和溶出度 博路定 长期循证 被国内外权威指南推荐为一线药物 博路定 含手性分子结构 专利生产工艺难以仿制 2 连有4个不同原子或基团 包括未成键的电子对 的四面体原子即为手性中心 又称不对称中心 恩替卡韦含有3个手性中心 存在8种同分异构体 3 手性 一些化合物虽然原子组成一模一样 但由于空间结构的不同存在两种构象 且两者互为镜像 相互不能重合 也可比喻成左右手的关系 专利称量与混合工艺2 重结晶技术及树脂纯化技术1 非选择性环氧化技术1 不干扰取代与保护基团技术1 博路定 4项核心专利解决3大工艺难点 合成保证 博路定 4项核心专利生产技术 1 PatentNo US7511139B2 2 PatentNo US6627224B2 4 药学研究 博路定 与仿制制剂稳定性比较 加速试验 加速试验方法1取市售包装的原研恩替卡韦 博路定 及3种国产仿制制剂 置40 湿度75 条件下放置6个月 分别于1 2 6月取样 进行各指标比较 1 陈倩 杜光 中国药学杂志 2012 47 104 108 2 周建平 药剂学 东南大学出版社 2007 药物制剂稳定性是指原料药及制剂保持其物理 化学 生物学性质的能力2 5 博路定 与仿制制剂加速试验6个月结果 外观比较 6个月A 药片严重变黄坍塌变形 表面光滑颜色基本无变化 包装起泡药片吸湿 呈微黄色 表面明显散在细颗粒颜色基本无变化 经华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部陈倩同意使用 注 A是博路定 BCD是三种博路定的仿制制剂 陈倩 杜光 中国药学杂志 2012 47 104 108 6个月C 6个月B 6个月D 6 杜光 第四届全国肝病治疗进展与临床药学学术研讨会2011年11月25 26日 中国广西 博路定 与仿制制剂加速试验6个月结果 主成分与有关物质含量结果 7 博路定 主成分及有关物质含量在加速试验中表现保持稳定 主成分含量 B C D三种仿制制剂在每次取样时 存在不同程度的主成分含量下降 有关物质含量增多 陈倩 杜光 中国药学杂志 2012 47 104 108 主成分含量 主成分 恩替卡韦 有关物质 杂质 有关物质含量 取样时间 有关物质 药学研究 博路定 与仿制制剂溶出度比较 实验方法 模拟消化道内体液的各种情况1 模拟胃酸正常患者 模拟胃酸缺乏患者 pH 1 2盐酸溶液 pH 4 0醋酸盐缓冲液 纯水 pH 7 4磷酸盐缓冲液 杜光 第四届全国肝病治疗进展与临床药学学术研讨会2011年11月25 26日 中国广西 谢沐风 中国药品标准 2006 6 42 46 吴志强 等 海峡医学 2004 16 63 66 溶出度是指规定介质中药物从片剂固定制剂中溶出的速度和程度3是评价药物制剂质量的内在指标3 参考既往文献 采用4种介质模拟消化道体液的各种情况2 8 博路定 与仿制制剂在不同溶出介质下的溶出曲线 时间 分 介质 pH 1 2盐酸溶液 介质 pH 4 0醋酸溶液 t min 溶出百分率 介质 纯水 介质 pH 7 4磷酸盐缓冲液 杜光 第四届全国肝病治疗进展与临床药学学术研讨会2011年11月25 26日 中国广西 博路定 在模拟胃酸正常和缺乏环境中均表现出良好的溶出率仿制制剂在模拟胃酸缺乏情况下溶出率表现不一致 注 A是博路定 BCD是三种博路定的仿制制剂 溶出百分率 溶出百分率 溶出百分率 时间 分 时间 分 时间 分 9 博路定 与仿制制剂在不同转时的溶出曲线 10 时间 min 注 A是博路定 BCD是三种博路定的仿制制剂 四种制剂在不同转速时的溶出曲线 高转速 50r min 1 模拟身体机能良好者消化蠕动强度 低转速 35r min 1 模拟身体机能虚弱者消化蠕动强度 溶出百分率 溶出百分率 转速降低后 三种仿制制剂在45min的累积溶出率均降至70 以下 而博路定的累积溶出率保持在82 22 杜光 第四届全国肝病治疗进展与临床药学学术研讨会2011年11月25 26日 中国广西 时间 min 博路定 大量循证医学证据 覆盖不同患者临床应用更有依据和可靠保障 博路定 指南推荐用于广泛的慢乙肝人群1 肝癌 同时接受免疫抑制治疗 肝硬化失代偿期 肝移植 肝硬化代偿期 慢乙肝初治 干扰素 其他核苷经治人群 1 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol 2012 57 167 185 11 博路定 拥有大量长期疗效数据 目前指南中引用的恩替卡韦临床证据均出自博路定 指南一致推荐恩替卡韦作为慢乙肝的一线治疗药物只有博路定 才是指南推荐的恩替卡韦 1 EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012 57 1 167 185 2 LiawYF etal HepatolInt 2012 6 3 531 561 3 中华医学会分会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 中华流行病学杂志 2011 32 4 405 15 12 总结 恩替卡韦化学结构含有3个手性中心 存在8种空间构象 合成纯化难度高博路定