肺动脉高压 -孙家珍.ppt

肺血管疾病 广东省人民医院广东省心血管病研究所孙家珍 前言肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病 主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压 由于发病率 致残率及病死率均较高 此病的防治已成为全球性卫生保健问题 近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南 特发性肺动脉高压在美国发病率大约为1 2 百万 按各类型肺动脉高压计发病率超过30 50 百万 目前 我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高 如肺栓塞误诊率高达70 主要是诊断程序不清楚 且治疗混乱 肺血管疾病包括肺动脉高压肺栓塞深静脉血栓 肺动脉高压诊断和治疗 一 肺动脉高压定义肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和肺血管阻力增加 致右室扩张 引起心力衰竭及死亡低氧血症导致进行性 严重的残疾右心导管测量静息肺动脉压力大于25mmHg 运动状态下大于30mmHg 肺动脉高压的分类2003年WHO 威尼斯召开 制定肺动脉高压内科治疗指南 很多概念发生了变化 分类标准进行了部分修订1 停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称 停止使用继发性肺动脉高压的诊断名称2 增加遗传学分类 家族性肺动脉高压 FPAH 3 对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类4 重新确定危险因素和相关因素5 对先天心重新分类 2003年WHO 威尼斯召开 制定肺动脉高压内科治疗指南1 肺动脉高压 1 特发性肺动脉高压 idiopathicpulmonaryarteryhypertension IPAH 2 家族性肺动脉高压 FPAH 3 相关因素所致 胶原性血管病 BMPR II 分流性先心 门静脉高压 HIV感染 药物 毒性物质 食欲抑制剂 BMPR II 其他 I型糖原过多症 高 雪氏病 甲状腺疾病 遗传性出血性毛细血管扩张症 血红蛋白病 骨髓异常增殖症 脾切除 4 新生儿持续肺动脉高压 5 因肺静脉和 或毛细血管病变所导致的肺动脉高压 肺静脉闭塞病 肺毛细血管瘤 2 肺静脉高压 主要累及左房或左室的心脏病二尖瓣或主动脉瓣疾病3 与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病新生儿肺病肺泡 毛细血管发育不良 4 慢性血栓和 或栓塞性肺动脉高压 血栓栓塞近端 远端肺动脉远端肺动脉梗阻 肺栓塞 血栓 肿瘤 虫卵和 或寄生虫 外源性物质 原位血栓形成5 混合性肺动脉高压 类肉瘤样病 组织细胞增多症 纤维素性纵隔炎 淋巴结增大 肿瘤 淋巴管瘤病 2001年发现骨形成蛋白 型受体 bonemorphogeneticproteinreceptor BMPR 目前证实BMPR2基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因 另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPR2基因突变 遗传学研究证实 不到20 的BMPR2携带者出现肺动脉高压的临床症状 这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用 肺循环高压的病理生理遗传学因素炎症过度循环的剪切应力 原发性肺动脉高压 胶原血管炎 分流 心衰 阻塞低氧 血栓栓塞性肺动脉高压 COPD 血管内皮细胞的中心作用重塑血管收缩血栓形成 肺动脉高压预后生存中位数1年2年3年5年10年NIH2 8年68 48 34 印度22月48 32 12 艾森曼格97 89 77 特发性PH77 69 35 华法林治疗91 62 47 无治疗52 31 31 原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2 8 4年 5年生存率为24 心性水肿生存时间小于2年 特发性肺动脉高压诊断IPAH是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压 经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压 必须作右心导管若肺毛细血管嵌压 20mmHg 可诊断IPAH 1 首先须排除其他疾病至肺动脉高压 辅助检查项目 包括心电图 超声心动图 胸部CTA及MRI 肺功能 V Q 睡眠检测 自身抗体检测 肝功能检测 血红蛋白电泳 HIV抗体 肺动脉造影 右心导管 肺动脉高压定义为平均肺动脉压 25mmHg肺毛细血管压 15mmHg 2 基因检查 美国国立卫生研究院规定 在静息状态下心导管测定MPAP 25mmHg或在运动状态下MPAP 35mmHg 可诊断肺动脉高压 将肺动脉压分为轻 中 重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26 30mmHg中度肺动脉高压MPAP36 45mmHg重度肺动脉高压MPAP 45mmHg或用肺动脉收缩压来分级轻度肺动脉高压40 55mmHg中度肺动脉高压55 75mmHg重度肺动脉高压大于75mmHg WHO采用纽约心功能分级系统 NYHA 对肺动脉压进行功能分级 有肺动脉高压 体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸困难 疲乏 胸痛或晕厥等 有肺动脉高压 体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难 疲乏 胸痛或晕厥等 有肺动脉高压 体力活动明显受限休息时没有症状 低于日常活动的运动量能引起呼吸困难 疲乏 胸痛或晕厥等 有肺动脉高压 不能进行任何体力活动有右心衰体征 休息时有呼吸困难和 或乏力 轻微活动即可引起上述症状 肺动脉高压治疗 常规治疗的标准方案 利尿剂 地高辛 吸氧 华法林血管扩张剂 钙离子拮抗剂 前列环素及其类似物 内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 NO和L 精氨酸 腺苷其他药物 1 肾上腺受体拮抗药 钾通道开放药 镁离子 5 羟色胺受体阻滞剂 ACEI ATIRA基因治疗介人治疗肺移植 利尿剂 治疗合并右心衰者 但避免快速和过度利尿 因可引起低血压 肾衰 晕厥吸氧 低氧是强烈的肺血管收缩因子 血氧饱和度始终维持90 以上对病人很重要 但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准 对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛 可治疗右心衰和 或房性心律失常华法林 IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成 用华法林治疗INR目标值约1 5 2 5 继发其他疾病的肺动脉高压 是否抗凝治疗存在争议 基因治疗 2000年发现50 家族性PH患者存在染色体2q33上的编码骨形成蛋白 型受体 BMPR 基因突变 25 30 散发性PH也有BMPR 基因突变 有希望成为将来治疗PH的一个重要手段 介人治疗 经皮球囊房间隔造口术 1983年Rich等报道用此方法治疗难治性PPH 适应证 重度肺动脉高压 PASP 70mmHg 经充分内科治疗仍反复晕厥和 或右心衰静息状态动脉氧饱和度 80 红细胞压积 35 确保术后维持足够的血氧运输 肺移植 器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施 1981年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压 明显延长生存期 20世纪90年代以单肺或双肺移植替代了心肺联合移植 术后1年生存率60 80 4年生存率44 72 影响长期生存率与排斥反应 条件致病细菌感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关 血管扩张剂 钙离子拮抗剂 CCB 前列环素 PGI2 及类似物内皮素受体拮抗剂 ET I 磷酸二酯酶抑制剂 PDE I NO及L 精氨酸腺苷用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验 根据结果指导用药 试验常选用作用强 半衰期短的药物 如NO PGI2 腺苷 目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮 试验过程中每10 15分钟监测一次血流动力学指标 原发性肺动脉高压处理程序 急性血管反应试验吸入NOPAP PAPNYHA口服BeraprostPVR PVR 口服bosentan无明显变化口服CCBNYHA NYHA 持续静脉点滴PGI2NYHA口服bosentan吸入伊洛前列素房间隔造口术 or 口服Beraprost 贝前列环素 肺移植皮下注射Treprostinil 曲前列环素 急性血管反应试验主要的适应证 特发性肺动脉高压 儿科患者敏感率更高 结缔组织病相关的肺动脉高压 敏感率较低 如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严重右心功能衰竭 无法接受钙通道拮抗剂治疗 不必进行血管扩张试验2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明确指出 对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗剂治疗前 必须进行血管扩张试验 不能根据经验用钙通道拮抗剂 以免加重病情 此点对我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义 急性血管反应试验判断标准 尚无公认 1 PAP和PVR下降 20 2 心排血量增加或不变3 体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见 反应敏感性的阳性判断标准 PAP下降10 35mmHg 伴心输出量不变或增加 WHO指南标准PAP至少下降10 40mmHg也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价 钙离子拮抗剂 CCBs 80年代开始应用CCBs治疗特发性肺动脉高压 机制 抑制血管平滑肌L 型电压门控型钙通道 减少钙离子内流 使血管平滑肌舒张 应用方法 用导管监测对短效血管扩张剂的反应 如有反应 用CCB常常有效 但CCBs约对20 25 10 15 的特发性肺动脉高压有效 继发性肺动脉高压作用慎微 大剂量CCBs口服 硝苯地平20mg 或地尔硫卓60m每小时增量直致PAP及PVR下降 20 的有效剂量 取半量每6 8小时一次 前列环素及其类似物 前列环素 PGI2 PGI2是花生四烯酸的代谢产物 主要由血管内皮细胞产生 对动 静脉有强大的舒张作用 抑制血小板聚集作用 抗炎作用 抗增生和抗纤维化作用目前临床应用的制剂 PGI2是不稳定化合物 半衰期在37oC PH7 4条件下 3分钟 后开发出PGI2衍生物 包括静脉用的依前列醇 Epoprostenol商品名Flolan 皮下注射Treprostinil 曲前列环素 口服制剂贝前列环素 Beraprost 吸入制剂伊洛前列环素 Iloprost 新的治疗选择引入注射用前列环素以来的概况 新型的前列环素吸入Iloprost Ventavis R 在欧洲及澳洲已经获得许可 并且在世界各国进行注册许可口服Beraprost 在日本获得许可皮下注射Treprostinils c Remodulin R 在美国获得许可磷酸二酯酶 5抑制剂 PDE5 口服Sildenafil 目前尚未获得许可内皮素 1受体拮抗剂口服Bosentan Tracleer R 被美国 欧洲以及世界上其他国家批准使用 依前列醇 Epoprostenol商品名Flolan 因半衰期短 3 5分钟 需要持续静脉泵入 开始剂量2 4ng kg min 继以1 2ng kg min逐渐加量 至临床症状明显改善或出现明显副作用 6个月后平均剂量可达20 40ng kg min 有些病人需要剂量 200ng kg min 停止泵入30分钟作用全部消失副作用 面红 头痛 颌骨疼痛 腿痛 腹泻 恶心及静脉注射的相关感染 败血症和血栓形成 在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理 细胞机制 血管扩张 血小板抑制 抗增殖 细胞保护 减少ET1的生成使用之后NYHA心功能分级 6分钟步行距离以及长期生存率改善 证明有效但是 与给药相关的副作用限制了药物使用 Barstetal NEnglJMed1196334 5 296 302 伊洛前列环素 Iloprost Ventavis 给药途径包括静脉 口服 吸入制剂 半衰期20 30分 吸入技术要求雾化颗粒平均直径3 0 5 0 m 以保证能够在肺泡内沉积 6 12次 日 Hoeper等治疗24列PPH每日吸入100 150 g 一年后6分钟步行距离 PAP Co均明显改善 Olschewski等治疗203列PH病人每次吸入2 5或5 0 g 6次或9次 日 12周后6分钟步行距离 心功能 呼吸困难及生活质量有明显改善推荐用于重度PH 前列环素 Iloprost在肺动脉高压中的药理作用 强大的血管舒张作用 IP 受体 cAMP K 通道开放 内皮素拮抗 抗栓作用 抑制和分散血小板的聚集 抗炎作用 抑制炎症因子 抑制白细胞的粘附和激活 抑制血管内皮细胞迁移 抗增生和抗纤维化作用 cAMP 依赖的抗增殖进程 减少纤维蛋白因子 雾化伊洛普利 Iloprost 随机 安慰剂对照研究 AIR 37个欧洲专业中心203例严重肺动脉高压患者 NYHAclassIIIandIV12周吸入iloprostvs 安慰剂 4周观察期根据疾病和NYHA心功能分级 AIR Study终点 初级终点联合临床终点 NYHA分级改善6分钟行走距离至少增加10 无病情恶化无死亡 次级终点病情恶化或死亡的规定标准6分钟行走距离NYHA分级Mahler呼吸困难指数血流动力学生活质量 全部4条标准必须均具备 原发性肺高压 PPH 肺动脉高压 PAH 和慢性血栓栓塞性肺高压 CTEPH 的选择类型与胶原蛋白血管病有关的肺高压 PH 与服用减肥药有关的肺高压 PH 无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压 CTEPH NYHA分级IIIorIV6分钟行走距离50 500米 AIR Study入选标准 AIR Study初级终点 P 0 032 P 0 007 AIR Study6分钟行走距离变化 p 0 001 m Meandiff 36mPPH 59mNPPH 12m AIRstudyMahler呼吸困难转归指数 After12weekstherapy p 0 003 treatmenteffect AIR研究欧洲生活质量 EuroQol 目测量表 p 0 016 treatmenteffect CO L min p 0 001vsbaseline p 0 05vsbaseline AIR研究治疗12周的血流动力学指标 AIRStudy12周血流动力学改变 PVR dynesscm 5 p 0 001vsbaseline p 0 05vsplacebo p 0 05vsbaseline AIRStudy严重的不良反应事件 AIRStudy结论 对严重PH有效 初级终点 获益iloprost p 0 007 次级终点 改善NYHA分级 p 0 05 改善行走距离 36m p 0 001 改善生活质量 p 0 05 改善血流动力学安全性无导管并发症 无毒性 肝 肺 肾 耐受性好 雾化伊洛普利 Iloprost 随机研究证明 结论 吸入Iloprost VentavisTM 是有效 安全 并有很好的耐受性已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压 PAH CTEPH 吸入iloprost的缺点 每天吸入6 9次 每次4 10min 半衰期短未来发展方向与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用控释剂型 脂质体 纳米颗粒 6分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物 美国原发性肺动脉高压研究小组 NEJM1996 6分钟步行距离 心功能和血流动力学与生存率相关Hoeperetal NEJM2000 6分钟步行距离和血流动力学相关Miyamotoetal AJRCCM2000 6分钟步行距离与生存率相关Sitbonetal JACC2002 对于使用静脉注射前列环素的患者6分钟步行距离与生存率相关 MiyamotoetalAmJRespirCritCareMed2000 161 487 492Sitbonetal JACC2002 40 780 8 采用NYHA心功能分级和6分钟步行距离进行性评估肺动脉高压的严重程度 对于选择理想的治疗 确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗是至关重要的 Summary AIR研究 治疗后6分钟步行距离改善非常明显的和已经批准的治疗方法的疗效一致 病情不稳定需要静脉注射前列环素的心功能为NYHAIV排除在外 安慰剂 内皮素 ET 受体拮抗剂 内皮素是内源性血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂 可能是引起PH的原因 内皮素双重受体拮抗剂波生坦 Bosentan Tracleer 为非选择性口服药 FDA批准用于PH治疗 但FDA警告 Tracleer可引起严重的肝毒性 可导致出生缺陷 改善PH能力不如前列环素 服用方法 62 5 125mg2次 d 2002年Rubin报道213例PH治疗16周后6分钟步行 血流动力学指标 呼吸困难指标 心功能均有改善 美国政府批准上市 目前推荐治疗中度PH ETA受体拮抗Sitaxsentan是口服 长效强效剂 磷酸二酯酶 PDE 抑制剂 西地那非 Sildenafil Viagra 是一种强力的PDE5选择性抑制剂 通过西地那非抑制PDE5降解环磷酸鸟苷 cGMP 提高肺动脉平滑肌细胞中cGMP浓度也增加cAMP浓度使肺动脉扩张 西地那非吸收迅速 绝对生物利用度约40 半衰期约4小时 空服给予25 100mg 约1小时内达最大血浆浓度 不良反应 头痛 面红 消化不良 视觉异常 通常短而轻微 由于西地那非同时有抑制PDE6作用 可能造成不可逆的肾损害 是否长期使用目前仍有争议 西地那非的严格禁忌证 低血压 90 50mmHg 和反复用硝酸酯类或提供硝酸根的药物西地那非对血压的最大作用发生在给药后1小时 与药物血浆峰值一致 引起低血压反应轻而短暂 一般4小时内血压回到基线 西地那非和硝酸酯类的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低 AHAandACC推荐24小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那非 一些试验证实西地那非对PPH的长期疗效 和吸入前列环素 NO同时使用时可以增加它们的血流动力学效果 Lepore等观察该药对22列PH病人 PAP49 2mmHg 可使PVR和PAP明显下降 效力与NO相似 n 8 吸入伊洛普利 iloprost 和西地那非 sildenafil 的协同作用 Ghofranietal Ann Intern Med 2002 136 515 522 Ghofranietal JACC2003 iloprost和sildenafil联合治疗的长期作用 Ghofranietal JACC2003 iloprost和sildenafil联合治疗的长期作用 分类和治疗之间的关联 SimonneauGetal JAmCollCardiol2004 43 5S 12S 分类 治疗 WHO肺动脉高压治疗指南 Venice 2003 总结治疗流程 对于NYHAIII患者一线治疗包括 前列环素 吸入iloprost 或者皮下注射treprostinil 或者口服beraprost 或者静脉注射前列环素 或者使用内皮素受体拮抗剂对于心功能NYHAIV患者病情不稳定的患者 多数专家主张采用静脉注射前列环素 epoprostenol iloprost 因为世界范围内的经验证实使用它可以快速起效 提高生存率病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗 GalieN SeegerW NaeijeR etal JAmCollCardiol2004 43 12 Suppl 1 S81 S88 HumbertM SitbonO SimonneauG NEJM2004 351 1425 36 对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑使用磷酸二酯酶 5抑制剂 PDE5 前景 联合应用Sildenafil 吸入Iloprost 曲线下面积表示肺血管阻力下降程度 联合治疗组比任一单独用药组 肺血管阻力下降明显 50mgSildenafil合用吸入Iloprost的血管扩张作用可持续3个小时以上 但是全身血压 动脉氧合作用均维持正常水平 联合用药期间未发生副反应 Ghofranietal AnnInternMed2002 135 515 522 联合应用 Bosentan 前列环素 N 20稳定患者 9吸入iloprost 11口服beraprost 6分钟步行距离 350m治疗持续16 13月3个月之后6分钟步行距离增加58 43m 最大氧耗量从11 2 3提高到13 8 3 6ml kg 1 min 1 并且厌氧阈值显著改善联合治疗的耐受性良好 2名患者肝脏酶升高 Hoeperetal EurRespirJ2003 22 330 334 小结1 对急性药物试验有反应的轻中PH者可选用CCBs2 PGI2及类似物临床试验开展最广泛 证实有效 短期和长期临床疗效已证实3 PGI2及类似物及内皮素受体拮抗剂 能否阻止PH的进展尚需进一步研究4 西地那非对PH有潜在治疗作用 它对PH影响的研究具有广阔的临床应用前景 未来治疗方向 1 改进现有药物的给药途径2 现有药物联合应用3 开发新型药物4 基因治疗 谢谢 谢谢 出现下列任何一种情况应立即终止试验 SBP下降 30 或低于85mmHg HR超过40 或大于100次 分 HR 60次 分并出现低血压症状 出现不能耐受的头痛 头晕 恶心等反应 肺动脉压下降达到目标值 血管扩张剂已用到最大剂量 导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛 下肢疼痛 头痛低血压通气 灌注失调快速抗药 每2 4周增加剂量治疗费用 静脉应用前列环素的问题 前列环素 Iloprost在肺动脉高压中的药理作用 强大的血管舒张作用 IP 受体 cAMP K 通道开放 内皮素拮抗 抗栓作用 抑制和分散血小板的聚集 抗炎作用 抑制炎症因子 抑制白细胞的粘附和激活 抑制血管内皮细胞迁移 抗增生和抗纤维化作用 cAMP 依赖的抗增殖进程 减少纤维蛋白因子 导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛 下肢疼痛 头痛低血压通气 灌注失调快速抗药 每2 4周增加剂量治疗费用 静脉应用前列环素的问题 AIRStudy通过HaloLite喷雾器的Iloprost剂量 6 2 5 g 15 g 9 2 5 g 22 5 g 6 5 0 g 30 g 9 5 0 g 45 0 g 8天滴定确定最大耐受剂量 吸入频率 7 5 1 5 day每次吸入剂量 5 g 91 ofpatients 每日剂量 37 5 g day 0 37ng kg min AIR Study病人一般情况 AIR Study疾病严重程度 AIR Study基线血流动力学 AIRStudy联合临床终点 分层 AIR Study提早终止病例 IloprostPlacebo Deathuntilday90 Iloprost n 1Placebo n 4 AIR研究Mahler转换指数 分层效应 TreatmenteffectWilcoxontestp 0 015 吸入Iloprost的长期疗效 Hoeperetal 2000 NEJM342 1866 1870 AIR 2Study雾化伊洛普利 Iloprost 随机试验 吸入iloprost的长期生存研究德国多中心研究随机对照治疗 3months 开放性治疗2年63例严重肺动脉高压患者 2 3原发性PH 1 3非原发性PH52例患者进入2年的开放性治疗研究 AIR 2Study2年内6分钟行走距离改变 n 31 n 31 n 31 HodgesLehmanEstimate 95 CI 52 125m AIR 2StudyKaplan Meier生存预测 allPPH n 39 withd Alonzo PAH ClassIII IV ClassIV Epoprostenol IA Bosentan IIaB Treprostinil IIaB Iloprostiv IIaC 内皮素R拮抗剂Bosentan IA or前列环素类似物Iloprostinh IIaB Treprostinil IIB Beraprost IIbB orEpoprostenol A or磷酸二脂酶 5抑制剂Sildenafil IA NYHAClassIII 口服钙离子拮抗剂 C 继续钙离子拮抗剂 10 持续反应 Yes No 心房隔造口术 IIaC and or肺移植 IC Yes No 无效或恶化 联合治疗 常规治疗 C 口服抗凝剂 利尿剂 O2 肺动脉高压分类 WHO1998 1 肺动脉高压 原发性 PRIMARYPULMONARYHYPER TENSION PPH 相关因素2 肺静脉高压3 与呼吸系统有关或缺氧相关的肺动脉高压4 慢性血栓或栓塞性肺动脉高压5 直接侵犯肺血管床引起肺动脉高压 原发性肺动脉高压实际发病率约为2 100万 PPH发生的一个重要概念是有基础遗传性易患因素者 常在某一特殊刺激物作用下发生PPH 是少见病 实质上它是一排除诊断 相关因素所致肺动脉高压 胶原性血管病 分流性先心病 门脉高压 HIV感染 药物 毒性物质 食欲抑制剂 新生儿持续肺动脉高压 其他药物治疗的评价 1 1 肾上腺受体阻滞剂 半衰期短 静脉给药 全身副作用多 目前在肺动脉高压治疗中少用 如多沙唑嗪 布那唑嗪5 羟色胺受体阻滞剂 由于肺内含有较多5 羟色胺受体 故5 羟色胺受体阻滞剂可作为肺动脉高压的治疗药物 如酮色林 不良反应多 头晕 疲乏 水肿 口干 体重增加 QT延长 L 精氨酸 体内NO是由L 精氨酸在NO合成酶作用下合成 NO合成酶通过外源性L 精氨酸促进内源性NO合成增多 治疗肺动脉高压的小样本的研究 其结论不同 至今还无多中心研究 用法 L 精氨酸12 63g加入300ml生理盐水静脉点滴90分钟 500mg kg静脉点滴 30分钟 患儿5小时后PaO2 口服L 精氨酸50mg kg对急性血流动力影响 口服L 精氨酸150mg kg d 其他药物治疗的评价 2 其他药物治疗的评价 3 ACEI 即刻疗效不理想 长期应用可降低继发性肺动脉高压的PAP PVR 并可抑制血管重构 因咳嗽副作用临床较少应用ATIRA 可望成为治疗肺动脉高压的新型药物 其他药物治疗的评价 4 镁离子 有抑制钙离子内流作用 有促进NO合成 增加前列环素释放 硫酸镁可降低新生儿肺动脉高压 钾通道开放药 激活细胞膜上钾通道 使平滑肌细胞膜超极化 肺血管舒张 新型钾通道开放药 吡哪地尔 Pinacidil 尼可地尔 Nicorandil 可望降低肺动脉压 防止血管重构 ACCP治疗建议强度 证据等级与获益A 强烈建议 肯定 B 中度建议 中等 C 轻度建议 小 弱 D 拒绝建议 无 I 无建议可能性 有争议 E A 仅根据专家观点强烈建议E B 仅根据专家观点中度建议E C 仅根据专家观点轻度建议E D 仅根据专家观点拒绝建议 精氨酸在合成酶的作用下生成 激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷 浓度增加扩张血管 肺动脉高压内皮产生 减少 吸入 起到替代作用 有很强的脂溶性 通过肺泡进人肺毛细血管与Hb结合后灭活 在肺循环发挥作用 不影响体循环血压 具有选则性扩张肺血管作用 研究显示可提高半数患者的 或 和降低 NO吸入方法 需要特殊的监测装置 吸入常用剂量10ppm 20ppm 据报道 吸入 可治疗COPD 先心病 ARDS 心脏手术时心肺分流术引起的肺动脉高压及新生儿持续性肺动脉高压 目前新生儿应用最多 注意问题 延长出血时间 有一定的负性肌力作用 可能形成有害的毒性代谢物 如过氧化氮 高铁血红蛋白 报道2000年Hoeper研究吸入NO急性作用 对35例PPH吸入40ppm 结果PA PVR Co Perez Perate报告1例32岁PPH 长期吸入NO效果 20天后 呼吸困难缓解 水肿消退 血氧饱合度上升 未发现毒性反应 高兴林等 1998年报道 NO吸入治疗10例急性呼吸窘迫综合征的临床观察 吸入NO35ppm 40分钟后PAPm PVR明显下降 CO CI BP无明显变化 PaO2 SaO2 DO2 氧运输 明显升高 Qs Qc 肺内分流 P A a O2明显下降 钙离子拮抗剂治疗原发性肺动脉高压报道 Rich等报道17例PPH 治疗组5年生存率94 不适宜用药病人为36 常用药物包括长效硝苯地平 地尔硫卓 氨氯地平 有效剂量大 如硝苯地平270mg d 地尔硫卓720mg d 氨氯地平30mg d 注意事项 1 因负性心肌肌力作用 可能心功能急剧下降 病人过早死亡 故合并右心衰 RAP 20mmHg CO 2 0L min 慎用CCB 2 需要血流动力学监测 3 对COPD的肺动脉高压疗效不确切 继发性卵园孔开放R L分流 常导至通气 血流比例失调 前列腺素 prostaglandin PG 由一个五圆环和两条侧链构成的20碳不饱合脂肪酸 按五圆环结构不同 PG分为A B C D E F G H I等型 各型又有多种亚型 较复杂 PGI2结构特殊性 不被肺15羟 前列腺素脱氢酶 15 OH PGDH 降解 PGE PGF通过肺循环后 90 被降解 后期研究PGE也有扩肺血管作用 报道 BarstRJetal 81例PPH 依前列醇治疗12周后 6分钟步行由315米增至362米 对照组由270米降至204米 PVR治疗组下降21 对照组增加9 12周治疗组无死亡病例 对照组死亡8例McLaughlinVetal 27例PPH观察平均16 7个月 PVR下降53 PAP下降20 ShapiroSMetal 依前列醇治疗后1 2 3年生存率 分别为80 76 49 BadeschDetal 111例硬皮病的PH 依前列醇治疗12周后6分钟步行由270米增至316米 对照组由240米降至192米 PVR下降 PAP下降 Flolan评价 急性试验PAP 6 45 20 6 PVR 23 58 40 CO 8 98 40 BP 轻度2 1995年FDA认定 持续给药12周后80 病例可改善3 国外已将PGI2用于临床 是目前治疗重度PH最理想的扩血管药 可增加CO PVR 提高运动耐量 明显改善预后 给更多时间和机会行肺 心肺移植4 药物昂贵 治疗方法复杂 仍在部分发达国家应用5 其机制除扩肺动脉 抗血小板聚集外 还可以改善肺动脉重构 抗炎等 Treprostinil 曲前列环素 半衰期45分钟 长达3小时 常温下性质稳定 给药方式是微量泵皮下埋置 Simonneau报告470例PH病人 治疗12周后6分钟步行增加10 51米 体征和症状 呼吸困难等级评分及部分血流动力学指标获显著改善 最大副作用注射部位局部疼痛 推荐用于中度PH 贝前列环素 berapost 唯一口服的前列环素类似物 半衰期1小时 35 40分钟 口服30min后血浓度达高峰 NagayaN报告24列PPH 80 g每日3次 治疗组1 2 3年生存率分别为96 86 76 常规组分别为77 47 44 Vizza等对13列PH病人治疗 初始剂量1 g kg d 每日3 4次逐渐增加2 g kg d 临床评定 运动耐力 血流动力学指标均有改善推荐用于轻到中度PH 前列腺素E1 postagland