非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展-1.doc

非肌层浸润性膀胱癌的诊治现状及进展在刚刚结束的2014年美国泌尿外科年会上，对非肌层浸润性膀胱癌的诊治策略进行了较为详细的阐述，总结了近年来较权威的一些观点，现介绍给大家，以供参考。根据统计学家预测1，美国2014年将新发膀胱癌病例74690例，死亡15580例，约89%的患者年龄在55岁以上，是男性中在前列腺癌、肺癌、结直肠癌之后占第4位的肿瘤。在女性常见肿瘤中占第10位。也是从确诊到死亡花费最多的肿瘤之一。准确的进行膀胱癌临床分期和病理分级依赖于经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）以及膀胱镜活检的质量。对于T1G3的患者强烈推荐进行二次TUR再次评估其分级、分期。需要关注的特点包括肿瘤单发还是多发、有无合并原位癌（CIS）、肿瘤的大小以及术后3个月随访时的情况等。膀胱癌的治疗采取多阶段干预策略。对于肉眼可见的肿瘤，主要行TURBT治疗，化疗及免疫治疗所起的作用有限；围手术期的治疗比如术后即刻灌注化疗则主要是防止肿瘤的种植；对于亚临床的残留肿瘤，化疗和免疫治疗占据重要的地位；化学预防则是针对新生的原发肿瘤。一、膀胱肿瘤的风险分层与治疗策略的选择根据EAU 2013年的指南，非肌层浸润性膀胱癌分为以下3种情况：低风险：TaG1，单发，初发，肿瘤直径在3cm以内。在所有膀胱癌中约占50%。中风险：多发肿瘤，复发的Ta肿瘤，低级别，最大径在3cm以内。约占35%。高风险：CIS，TaG3或者T1G3；复发的多发Ta低级别肿瘤且直径在3cm以上。约占15%。不同风险的非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略也随之不同。低风险：只需围手术期化疗（术后即刻灌注化疗）。中风险：围手术期化疗+诱导化疗+/-维持化疗。高风险：围手术期化疗+诱导卡介苗（BCG）治疗+维持BCG治疗，通过膀胱镜、尿脱落细胞学以及活检来评估疗效。这里有必要指出，临床上高风险非肌层浸润性膀胱癌的分期经常会偏低，以下情况往往提示可能会出现低估分期的可能；不完全的TUR；TUR标本组织中未见肌层；多发或较大的肿瘤；合并CIS；淋巴管和血管受累；双合诊可触及膀胱区肿块；肾积水；前列腺尿道受累。这里涉及到一个定向活检的问题，其目的是发现肉眼不可见的CIS。一般来说定向活检的指征包括无法解释的尿脱落细胞阳性、怀疑或者曾有CIS病史、高级别膀胱肿瘤。对于高级别的复发性膀胱癌还要评估上尿路和前列腺尿道的情况，前列腺尿道活检需在精阜附近5、7点处取材，判断有无CIS。手术的质量和病理重现的水平直接影响对肿瘤分级、分期的准确判定，从而直接影响肿瘤复发或进展的风险，进而决定治疗的方案。一些病理变异（如微乳头）、是否合并CIS、有无血管浸润、肿瘤的数目及大小以及患者的年龄都会影响治疗的效果。二、膀胱肿瘤标志物及新的检查方法传统的尿脱落细胞学结果判定不一，敏感性较低。因此人们发展了各种尿液肿瘤标志物用于辅助膀胱镜检查，甄别不典型病变的性质，同时作为膀胱治疗后的监测。新近有研究将肿瘤标志物用于膀胱肿瘤的筛选、检测其他类型的肿瘤以及判断肿瘤的分级。常用标志物检测包括BTA、NMP22、FISH、ImmunoCyt等，BTA+NMP22比FISH用的更普遍。根据不同文献报道综合来看，NMP22敏感性为67%，特异性为75%；BTA敏感性为68%，特异性为74%；FISH（Urovysion）敏感性为79%，特异性为88%；ImmunoCyt敏感性为77%，特异性为76%。目前对于将肿瘤标志物用于筛选是否能够使患者获益仍存在争论。如NMP22的一项筛选研究中，其敏感性为97%，但特异性仅为28%，阳性预测值为12%，不能作为筛选指标。对于术后的监测随访来说，要避免膀胱镜检需要高阴性预测值（NPV）的检测手段。多数研究证实，FISH（Urovysion）的NPV在80%以上。同时脱落细胞+ImmunoCyt以及脱落细胞+NMP22也有高的敏感性和NPV。因此认为这些手段能够帮助决定是否进行膀胱镜检。在判定不典型的脱落细胞学结果方面，研究显示对于脱落细胞学可疑的患者，如果ImmimoCyt或者FISH阴性，则高度提示膀胱镜结果阴性。另外，根据不同的研究，如果BCG治疗后FISH阳性，则复发率为52%100%，如果FISH阴性则复发率为25%52%。因此认为BCG治疗后FISH检测结果可以预测复发率和预后，而且FISH检测对于BCG治疗后可疑的脱落细胞结果也有价值。目前国际上比较一致的看法是2，尿液肿瘤标志物检测可以但并不推荐用于低级别非肌层浸润性膀胱癌患者在标志物指导下的随访，也不建议用于高级别非肌层浸润性膀胱癌的监测。因此临床上往往将其用于鉴别可疑的尿脱落细胞学结果、BCG治疗后的预后判断，在某些病例中还可以和膀胱镜一起作为随访手段。而并不是用于常规血尿的筛查、常规的随访或者作为膀胱切除术后上尿路的常规监测。新近发展的膀胱肿瘤检查方法包括荧光膀胱镜、NBI（窄谱成像）、OCT（光学相干断层扫描）等。这些检查手段的目的都是为了增强肿瘤的肉眼辨识度，以评估TUR是否完全、提高诊断的特异性，进而可能进行肿瘤的实时分级、分期。综合不同的研究结果显示，对于CIS的检出率，白光膀胱镜的敏感性为60%，荧光膀胱镜的敏感性为90%。研究发现白光膀胱镜电切后再行二次TUR的肿瘤检出率为25%41%，而荧光膀胱镜电切后二次TUR的肿瘤检出率为4.5%16%，显示荧光膀胱镜TUR的完全切除率更高3。因此指南推荐荧光膀胱镜可用于肿瘤的初始检测，对于之前没有应用荧光膀胱镜的复发肿瘤、脱落细胞学阳性而白光膀胱镜阴性的患者，都推荐进行荧光膀胱镜检查。NBI技术可以增强膀胱黏膜表面和上皮下血管的可视度，增强辨别黏膜和肿瘤的能力，而同时假阳性率无显著增加。有证据显示NBI可以多检出13%的膀胱肿瘤4，更准确的鉴别BCG治疗后复发的肿瘤，而且几乎不需要特殊训练。随机对照研究显示NBI与白光TUR相比具有较高的无复发生存率5。三、膀胱灌注化疗常用的膀胱灌注化疗药物包括噻替哌（烷化剂，抑制DNA活性）、丝裂霉素C（MMC，抗生素，可抑制DNA的合成）、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星（均为抗肿瘤抗生素，抑制DNA合成）以及吉西他滨（脱氧胞苷类似物，抑制DNA合成）。膀胱灌注化疗为局部治疗，低渗透性，几乎不吸收进入血液循环。其作用受膀胱内环境如pH值、稀释程度、代谢等的影响，因此不一定能发挥正常的药理作用。目前不同药物之间进行直接比较的研究很少。对于7项随机对照研究的Meta分析显示6，单次TUR术后（即刻）灌注化疗可以使肿瘤复发率下降11%。值得注意的是，主要是低风险患者获益，高风险或者联合BCG治疗的患者是否获益尚不清楚7。因此TURBT术后单次灌注化疗适用于初发、单发、低级别的膀胱肿瘤，还可以考虑应用于大多数乳头状瘤患者。MMC多次灌注（每周1次，共5次）较单次术后灌注可以减少复发率，但是对肿瘤进展无影响。随机对照研究显示，MMC维持灌注化疗（每周1次6+每月1次3年）可以减少中度风险膀胱肿瘤患者的复发率8。近期的安慰剂对照研究表明，吉西他滨和Apaziquone（MMC的变构体）灌注化疗并无获益，但还需等待进一步研究的结果。常用膀胱灌注化疗方案：MMC3040mg溶于2050ml盐水，或阿霉素4050mg溶于50ml盐水，或表阿霉素80mg溶于50ml盐水，保留12h，术中或术后进行，最好在TUR术后24h内灌注。膀胱灌注化疗（6周疗程诱导化疗）的常见不良反应包括化学性膀胱炎（约15%30%，阿霉素最容易出现）和膀胱挛缩（2%3%）。全身的不良反应罕见，所有膀胱灌注化疗药物的全身不良反应都比BCG要小。在可能出现膀胱穿孔时不要进行即刻灌注，BCG绝对不可用于术后即刻灌注。要提高膀胱灌注化疗的疗效，其要点在于：增加药物的浓度或者剂量，寻找更好的药物，增加药物黏膜的渗透性，增加药物的停留时间。一般认为MMC灌注化疗的最佳方案9：40mg溶于20ml盐水以增加药物浓度；灌注前晚和灌注当日凌晨服用1.3g碳酸氢钠以碱化尿液；适度脱水；灌注前排空膀胱。有研究显示MMC合并热疗（利用微波系统经尿道导入热能，持续60min），可增加膀胱壁细胞对MMC的渗透性，可使无疾病生存期显著延长，其主要不良反应是膀胱刺激症状10。另外，还有研究认为通过腹壁电极和导流管导入电流也可以增加MMC的吸收，从而达到和BCG类似的治疗效果11。在增加药物滞留时间方面，有研究显示纳米颗粒包裹的多西他赛可增加药物停留在黏膜上的时间12。另外还有学者进行了膀胱灌注基因治疗的研究，灌注后46d可以诱导尿液中干扰素（IFN）的产生。膀胱灌注化疗可以减少复发率，尽管对于高危患者的效果不如BCG，但是比BCG不良反应要小。TUR术后即刻灌注有效，特别是对于低危患者；对于中危患者，多次灌注比单次灌注效果好，但维持灌注的地位尚不清楚，另外对于中危患者来说，膀胱灌注化疗是BCG治疗的合理替代方案。所有的膀胱灌注化疗对肿瘤的进展不产生影响。四、膀胱灌注免疫治疗免疫治疗药物主要是BCG和IFN。BCG的作用机制是刺激宿主的炎性反应，释放细胞因子，可以和IFN联合使用；IFN的作用机制是激活淋巴细胞，释放细胞因子，激活巨噬细胞，具有抗肿瘤细胞增生作用和抗血管生成作用。目前国际上应用较多的是BCG灌注治疗。BCG膀胱灌注治疗的适应证：所有高危的非肌层浸润性膀胱癌患者高级别Ta，T1，Tis；多发、复发、3cm以上的Ta低级别肿瘤；是初发上述肿瘤的标准治疗方案；对于复发的上述肿瘤，未进行过BCG治疗的患者、BCG治疗失败但无膀胱切除指征或不适合进行膀胱切除者也可以进行BCG膀胱灌注治疗。BCG膀胱灌注治疗的禁忌证：由于BCG是减毒的活分枝杆菌，因此在有明显肉眼血尿、损伤性留置尿管以及尿路感染时不适于BCG膀胱灌注；Remicaid（Infliximab，英夫利昔单抗）是肿瘤坏死因子拮抗剂，可以阻断T细胞免疫，这种情况下有活力的结核杆菌具有很高毒性，因此Remicaid治疗的患者也是BCG治疗的禁忌人群。老年或免疫抑制的患者不适于进行BCG治疗，因为这些人群没有足够的免疫应答。目前的研究显示，对于Ta，T1和CIS患者，TURBT后进行6周BCG诱导治疗优于单用TURBT，初始完全缓解率达50%70%（1A级证据）。第2个6周疗程作为挽救治疗有10%22%的有效率。BCG维持治疗可以提高无复发生存率和无进展生存率（1B级证据）。BCG只有在进行维持灌注治疗时才优于MMC（1A级证据）和表柔比星（1B级证据）。全量BCG进行3年的维持灌注治疗对于高危患者来说是最佳治疗方案（1B级证据），但有研究表明，仅有16%的患者能够完成36个月的BCG治疗。对于合并CIS的膀胱肿瘤患者，BCG2个诱导疗程治疗失败后不应该再进行第3个疗程的治疗（2B类证据）。1年以后复发的患者能够用BCG再次达到完全缓解。鉴于BCG膀胱灌注的不良反应，BCG的剂量调整是一个值得探讨的课题。有证据显示，有时候仅需标准剂量的1/100即可达到合适水平的细胞因子反应；出现不良反应时应逐渐减量（1/2，1/3，1/10，1/30，1/100）而不是放弃BCG治疗，以免让那些可能通过BCG灌注获益的人群丧失了得到治疗的机会。有研究显示标准剂量和1/3剂量的诱导治疗疗效类似，但另外一些研究有不同的结论。EORTC 30962研究表明13：BCG进行3年维持治疗的毒性和1年维持治疗相比并无显著增加；BCG进行3年和1年维持治疗组的复发率有差异；BCG全量3年维持治疗组的5年无疾病生存率最高，而BCG1/3剂量1年维持治疗组的5年无疾病生存率最低；BCG联合IFN治疗以前未使用过BCG的患者并未显示获益。其结论认为：单个疗程（6周）的BCG诱导治疗并不足够；所有患者都应接受BCG维持治疗；有时较小剂量的BCG也可能达到同样效果；INF只有在BCG诱导治疗失败时才使用。BCG第1个疗程结束后治疗方案的选择：多发/复发的低级别Ta可考虑换成膀胱内灌注化疗，并酌情加用电灼/电切治疗。CIS或高级别TaBCG治疗至少68周后，再次评估患者；试行36周的第2个疗程，20%30%的患者会显效。高级别T1肿瘤进展的风险较高，需重复疗程；一旦出现治疗失败的征象即应考虑膀胱切除术。BCG治疗失败的几种情况：无法耐受：不能耐受不良反应。抵抗：第1个疗程后评估时病灶持续存在（但在第2个疗程时显效）。难治：在2个疗程后病灶仍持续存在。复发：一开始有效，但出现早期（1年以内）或晚期（1年以上）复发。BCG治疗失败后需要选择解救治疗方案。目前的研究认为，BCG失败后再选择“标准”的膀胱内灌注化疗，或者在第2个疗程后继续BCG治疗都是无效的（除非1年以后再进行BCG治疗）。目前可选的解救治疗方案有BCG+INF、最佳MMC膀胱灌注治疗、戊柔比星、吉西他滨、多西他赛、联合化疗以及放疗等。正在进行研究但尚未批准的方案有新抗癌药Apaziquone（EoQuin）、电化学灌注MMC（Electromotive MMC，EMDA）、MMC结合微波热疗（Synergo microwave MMC）、新的免疫治疗、新的导入系统如基因治疗和多西他赛纳米颗粒等。对于BCG治疗失败的患者，目前指南推荐膀胱切除术是适合手术的高危患者最安全的治疗手段。BCG失败后放疗的地位尚未明确，最佳的解救性膀胱灌注治疗方案也尚不清楚，联合化疗可能是最有希望的手段。迄今所有BCG失败后的治疗最高的显效率也只有20%40%，显效的患者似乎可以受益，但是很难准确预测哪些患者可以显效。高危患者出现肿瘤进展的风险很高。Meta分析显示14，BCG膀胱灌注治疗导致的膀胱炎较MMC组显著为多（53.8% vs 39.2%）。而BCG的并发症除了尿频、尿急、血尿等膀胱刺激症状外，还可出现发热、前列腺炎/附睾炎、BCG血症/炎、关节痛/关节炎、皮疹、膀胱挛缩、肾脓肿、败血症。其他少见并发症包括脓肿、感染性动脉瘤、（眼）球后肉芽肿、粟粒性肺结核、肝炎、动静脉瘘、迟发性膀胱溃疡、细菌性动脉瘤。BCG毒性的管理包括局部刺激症状、全身毒性以及BCG败血症的处理。下面分别对3种情况进行阐述：1.持续刺激症状（持续48h以上同时伴或不伴有发热/不适）：异烟肼（INH）300mg/d+维生素B6 50mg/d；可考虑氟喹诺酮类药物以防止INH耐药；暂停BCG治疗直到症状缓解；下次BCG治疗前1d开始予以INH直至治疗后再持续3d。也有研究进行膀胱内灌注治疗膀胱刺激症状：将呋喃妥因200mg、盐酸丁卡因1g、甲基强的松龙165mg用蒸馏水配置成1L溶液后进行膀胱灌注，每次约50ml，尽可能保留，持续5d以上，发现有94%的患者夜尿和疼痛症状缓解15。2.全身毒性（发热超过约39.5，约3%的患者出现）：住院治疗；INH300mg/d+利福平600mg/d；加用氟喹诺酮类药物。3.BCG败血症（0.4%的患者出现，和BCG经血途径吸收有关）：每日INH+利福平+乙胺丁醇1200mg，或环丝氨酸500mg；加用氟唆诺酮和氨基甙类抗生素以广谱覆盖；如果症状未缓解，加用强的松40mg/d（治疗过敏反应）；继续三联抗结核方案36个月；患者以后禁用BCG。关于特殊人群BCG的应用也进行了相关研究。有人工植入物的患者可以应用BCG灌注治疗；进行过器官移植的患者或许也可以进行BCG治疗，但效果可能不理想；对类固醇治疗的患者也可以进行BCG治疗16-18。非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略与其风险分层有密切关系，因此对肿瘤进行准确的评估是治疗的基础，重复TUR有助于避免出现低估分期的风险。如果进行无效的膀胱灌注治疗，那治疗时间越长肿瘤转移的几率越大。高风险膀胱肿瘤的10年复发率在70%以上，因此有必要进行终身随访。参考文献1 Siegel R, Ma J, Zou Z, et a1. 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