2 型糖尿病的病因和发病机制.doc

2 型糖尿病的病因和发病机制 2 型糖尿病占糖尿病患病人数的 85%90% ，它的发病机制不同于 1 型糖尿病。 2 型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得 2 型糖尿病临床表现为异质性特征，如患者的发病年龄不同，胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。 一、遗传因素 呈家族聚集性， 2 型糖尿病的家族聚集是很常见的。 2 型糖尿病者，其父母亲发病率是 85% ，三代直系亲属遗传率是 46% ，同卵双生子患糖尿病的一致性为 91% ，这说明 2 型糖尿病的病因中遗传因素的重要性 90% 以上，故 1 型糖尿病与 2 型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同。研究证明 2 型糖尿病与 HLA 无关。 二、环境因素 遗传因素决定糖尿病发生的易感性。环境因素可能促进糖代谢紊乱以至糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量，体力活动减少。 1. 肥胖 肥胖是 2 型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。肥胖及超重者绝大多数得的是 2 型糖尿病，它占全部 2 型糖尿病的 50%60% 左右。据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高 410 倍，严重肥胖者可高达 20 倍以上。因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用，这样就使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。也有一些患者无不良生活习惯，但也肥胖，这可能与遗传因素有一定关系。这类病人进行减肥治疗常难收到满意的效果。 许多研究发现肥胖患者的体型与 2 型糖尿病更具有相关性，而且与肥胖有协同作用。当患者腰围 / 臀围的比值，男性 0.90 、女性 0.85 （即向心性肥胖）时， 2 型糖尿病患者的危险性明显增高。若双亲中的 1 人或 2 人患糖尿病，则伴肥胖的个体发生糖尿病的危险性明显增高。 2. 摄食过多 长期以来，饮食因素一直被认为与糖尿病发生有关。日常摄取高脂肪、高蛋白及低摄取的热量应该按照其标准体重及劳动强度来定。如果摄取过高的热量，活动量又比较少，则以脂肪的形式储存起来，故引起肥胖。 3. 体力活动 体力活动减少是 2 型糖尿病一个重要危险因素。在控制肥胖和年龄因素之后，缺乏或轻体力劳动者，糖尿病的发病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍。 4. 其他因素 婴儿期低体重。出生时及婴儿期体重反映了生命早期的营养不良，同时也影响内分泌腺的发育，而使胰岛细胞发育小，容易发生胰岛细胞功能衰弱，到成人期特别是生活条件改善体重明显增加时，由于前脂肪细胞形成收限致使成人期脂肪细胞数目减少，从而降低胰岛素受体的数目，这种情况极易发生糖尿病。 总之，在成人期注意合理的营养摄入以及从事适当体力活动，避免肥胖，尤其是中心性肥胖；建立良好的生活习惯，不沾染吸烟的坏习惯，已吸烟者应下定决心戒烟。 三、胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（ IR ）是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。也就是说靶细胞组织或细胞对胰岛素的敏感性降低或丧失，是胰岛素作用不能充分发挥的状态。 IR 是 2 型糖尿病发病的重要原因，这一点已被长期大量研究所证实。2 型糖尿病的药物治疗药物治疗是糖尿病治疗的重点。除小部分经饮食治疗和运动治疗就能控制病情的 2 型糖尿病病人以外，都需要进行药物治疗。本节主要介绍口服降糖药物。口服降糖药主要用于2 型糖尿病的治疗，个别的 1 型糖尿病病人在使用胰岛素的同时，还需加用口服降糖药物。药物的选择原则根据每个病人的不同情况采取不同的治疗方案，在此仍强调治疗的个体化原则。目前临床上应用的口服降糖药物，根据它们的结构和作用机制不同，可分为 5 大类，即磺脲类、双胍类、 - 葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮及苯甲酸衍生物，这些药物在临床上已广泛使用。 一，磺脲类降糖药物 磺脲类降糖药物（ SU ）是临床应用最早、最广泛的口服降糖药。 (一) 药物的作用机制 1 直接刺激胰岛细胞分泌胰岛素 已证实磺脲类药物可与胰岛细胞上的特异性受体结合，关闭钾依赖的三磷酸腺苷钾通道，钾离子内流减少，导致细胞膜的去极化，钙通道打开，钙离子内流，启动微管系统，刺激胰岛分泌。 SU 主要是刺激已合成胰岛素从细胞释放出来而非合成。 2 增强周围组织对胰岛素的敏感性，从而增强周围组织对葡萄糖的利用 服用 SU 后可使胰岛素与胰岛素受体的亲和力增加，可使周围组织细胞膜上胰岛素受体数目增加，也可改善胰岛素受体 / 或受体后缺损，上述作用总的结果是使周围组织对胰岛素的敏感性增加，促进血液中的葡萄糖进入细胞内，从而增加了糖的利用，使血糖下降。 3 减少肝糖输出 SU 能促进肝脏对葡萄糖的利用，减少糖原异生，抑制肝糖原的分解，使肝糖输出减少，血糖下降。 (二) 适应症 由于磺脲类降糖药物的降糖机制是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，故总的原则是适用于有一定细胞功能，且饮食治疗尚不能达到满意控制的 2 型糖尿病患者。 1 新诊断的 2 型糖尿病非肥胖者。 2 2 型糖尿病（非肥胖）用饮食治疗和锻炼不能使用病情获得良好控制者。 3 对于 2 型糖尿病患者控制失败后，部分病人可加用胰岛素联合治疗，可不必停用 SU 。 （三）禁忌症 1.1 型糖尿病患者禁用 SU ，否则会导致糖尿病酮症酸中毒，昏迷甚至死亡。 2.2 型糖尿病合并感染、酮症酸中毒、高渗昏迷、进行大手术和应激等情况，应暂停口服降糖药，改为胰岛素治疗。 3. 已有严重的心、肝、肾功能不全者。 4. 妊娠、分娩及哺乳期。 5. 出现造血功能系统受抑制表现，如白细胞减少。 6. 出现严重不良反应者。 （四）副作用 磺脲类降糖药也有其不良反应，常见的不良反应包括： 1. 低血糖 这是磺脲类降糖药最重要也是最危险的一种副作用，理论上讲，任何一种磺脲类降糖药均可导致低血糖反应，作用时间长较作用时间短的制剂易造成低血糖。临床最常见的就是作用时间较长的制剂如优降糖，故应用 SU 治疗时。遇有以下情况易发生低血糖： 剂量过大，进食过少； 体力活动过度； 肝、肾功能不全； 营养不良，体重明显下降； 老年病人； 与某些能促进低血糖反应的药物如阿斯匹林，磺胺类药物等； 饮酒。所以应用 SU 应给予充分的重视和警惕，以免造成严重后果，甚至死亡。 2. 消化道反应 有食欲减退、恶心、上腹部不适等，但腹痛、腹泻很少见。减少药量或停药可使消化道反应消失。 SU 影响到肝脏引起中毒性肝炎的情况少见。 3. 皮肤过敏反应 如皮肤搔痒、皮疹、红斑、荨麻疹等，个别患者可发生剥落性皮炎，严重的有全身性过敏反应。一旦出现皮肤搔痒或皮疹应及时停药，并使用抗过敏药物，如扑尔敏等治疗。 4. 血液系统反应 较为少见，偶可发生白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。 由于第一代 SU 发生上述副作用的机会较第二代 SU 高出一倍以上，且降糖作用也较第二代弱，故现临床已很少使用。 （五）与其他药物的相互作用 1. 病人在服用 SU 后，应慎用一些能促进 SU 降糖作用的药物，以避免低血糖反应。按其作用机制不同，有以下几种： 抑制 SU 与血浆蛋白结合，使 SU 血浓度增加的药物，如阿斯匹林、消炎药、保泰松、青霉素、氯霉素和磺胺类药物等； 抑制 SU 分解代谢的药物，如酒精、西咪替丁等氢气受体拮抗剂； 减少 SU 从肾脏排泄的药物，如丙磺舒、别嘌呤醇等； 抑制肝糖原分解和糖原异生的药物，如心得安、其他-肾上腺素能阻滞剂等。 2. 有些药物能对抗 SU 的作用，从而降低其疗效。亦应慎用。这些药物如 糖皮质激素。因糖皮质激素能刺激肝糖异生，抑制外周组织葡萄糖的利用，故大剂量使用能降低病人的糖耐量，而诱发糖尿病； 交感神经兴奋剂。如肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄素等，因这类药物能直接抑制胰岛素的分泌，升高血糖，加重糖尿病病情； 利尿剂。如双氢克尿噻、速尿等，因这类药能促进血钾的排除而产生低血钾，导致胰岛功能下降； 雌激素类药物。能使糖耐量降低，而诱发糖尿病。 （六） SU 的失效 1 原发性失效 是指从未服过 SU 的糖尿病病人在严格饮食治疗和运动治疗的基础上，连续给予足够量的 SU 一个月以上病情未能得到控制，空腹血糖14mmol/L(250mg/dl). 2. 继发性失效 是指开始用 SU 治疗时有明显效果，但经过一段时间（ 1 个月或 1 年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。继发性失效的主要原因是胰岛细胞功能的逐渐恶化和外周组织对胰岛素的抵抗。 3 继发性失效的处理 首先确定是否为真正继发性失效，若确实是 SU 继发性失效，可用下列方法处理： (1) 黄脲类降糖药的品种：因每种磺脲类降糖药在很多方面存在一定的差异，所以降糖效果也不同。原则上可用降糖作用强的更换作用弱的。但也有个别患者将作用强的换成作用弱的，也获得了较好的效果，这可能是患者对这种药较为敏感的结果。 (2) 加用双胍类降糖药： SU 继发失效时，加服双胍类降糖药是首选的方法。如加用双胍类药治疗中出现低血糖，应减少 SU 的剂量，双胍药剂量不变。 (3) 加用或联合应用胰岛素：近年来多主张胰岛素与磺脲类联合治疗，普遍采用的方案是在原有 SU 治疗的基础上加用中效胰岛素睡前或早餐前皮下注射，使血糖维持在一个较好的水平。 （七）常用的磺脲类药物 磺脲类药物已有几十年的应用历史，现在广泛应用的有： 第一代磺脲类降糖药 甲苯磺丁脲（ D860 ）；氯磺丙脲。 第二代磺脲类降糖药 格列本脲；格列吡嗪；格列齐特，格列波脲；糖适平；格列美脲，瑞易宁。 1 甲苯磺丁脲（ D860 ） 是至今还常用于临床的第一代磺脲类降糖药，简称为 D860 。此药在胃肠道吸收迅速，服药后 1 小时即发生作用， 34 小时达血液高峰浓度，持续时间为 612 小时，半衰期 312 小时，药物作用时间短是 D860 的特性。本品作用温和，临床最适用于轻、中型糖尿病病人。 2 氯磺丙脲 该药降血糖作用强而持久，口服后 10 小时达高峰浓度，作用时间可持续 6065 小时，半衰期 3036 小时，本品的最大特点是降糖作用强，约为 D860 的 78 倍。由于本品排泄较慢，因此只需每天服用一次。此药物大部分以原型形式由肾脏排出，容易发生低血糖，故老人及肝脏功能不全者慎用。 3 格列本脲 该药的作用强大而且持久，是目前作用最强，持续时间最长的一种磺脲类降糖药，同样药量的降糖作用要比 D860 大 200 倍，口服后吸收也迅速， 26 小时血液浓度达高峰，持续时间大约 24 小时。半衰期 1016 小时，代谢产物 50% 从胆汁排出， 50% 从肾脏排出，此种药物作用强，临床上一定要从小剂量开始。本品使用不当极易发生低血糖反应，使用时应给予足够的重视，老人和肾功能不全者应慎用。 4 格列吡嗪 本品为意大利进口制剂，目前在国内已较为广泛地被应用。该药口服后吸收迅速， 12 小时即达高峰，作用时间为 1214 小时，半衰期 24 小时。药物作用时间短是该药的特性。代谢产物无降糖活性，主要由肾脏排出， 24 小时从尿中排出 90%97% ，由于它引起低血糖的机会很小，所以老年人吃尤为适宜。本品再控制血糖的同时还可以降低甘油三脂的含量，对并发高甘油三脂血症的糖尿病患者更为适宜。但由于代谢产物经肾脏排出，所以有肾功能不全，肾小球滤过率低于每分钟 60 毫升者应谨慎使用。 5 格列齐特 本品作用温和，为中效型降血糖药物。口服后吸收较缓慢，服药后 26 小时达高峰，作用持续时间 1224 小时，半衰期约为 1012 小时，是各类降糖药中半衰期最长的一种，所以作用时间较长。本品作用缓和，适用于轻，中型糖尿病病人，对血糖大于 13mmol/L 者效果不佳。对于肝肾功能不全者，妊娠严重酮症酸中毒，糖尿病性昏迷者应禁用。 6 格列波脲 本品的作用强度属于中等，其主要是刺激胰岛细胞释放胰岛素或抑制胰岛素的降解而产生降糖作用。它的代谢过程与作用特点类似于达美康，服用后能很快地进入体内，在血液中与蛋白质结合，高峰时间 24 小时，持续时间 1224 小时，其半衰期长达 1012 小时，主要从肾脏排出。本品适用于 2 型糖尿病，尤适于老年患者，虽偶有胃肠道症状，却很少发生低血糖反应。 7 格列喹酮 本品口服后也非常迅速地从胃肠道吸收， 23 小时就达高峰，随后下降，药效可维持 812 小时，半衰期为 12 小时，其作用强度介于优降糖及甲磺丁脲之间。本品最大的特点是它 95% 从肝脏排出，自肾脏排出的比例不足 5% 。作用温和，很少引起低血糖症。此药是唯一的一种基本上不从肾脏排出的磺脲类降糖药。 1 型糖尿病患者，对磺脲类降糖药过敏者，妊娠期及代谢性酸中毒病人禁用。严重肾功能减退，肾小球滤过率小于 30 毫升 /min 者，应当慎用。 8 格列美脲 它是一种新近上市的磺脲类降糖药，其降糖作用最强，口服吸收后， 60% 从肾脏排出，半衰期为一个半小时，达高峰时间为 35 小时，药物维持作用时间达到 1020 小时，剂量范围为 18 毫升，每日 1 次。 9 格列吡嗪控释片 口服后完全吸收， 23 小时血浆浓度渐增高， 6-12 小时达最高浓度，每日服用可 24 小时维持有效血浆浓度， 90% 经生物转化由肾脏（ 80% ）和粪便（ 10% ）排出， 10% 以药物原形经尿排泄。平均半衰期 25 小时，剂量范围每日 520 毫升，每日 12 次。 二双胍类 双胍类降糖药主要包括苯乙双胍、和二甲双胍。由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰。二甲双胍导致乳酸性酸中毒的报道极少，因此更为安全有效，近年来随着对其作用机制和特点的认识，应用越来越广泛。 (一) 药物的作用机制 1 增进细胞对葡萄糖的利用，增加周围组织对葡萄糖的无氧酵解。 2 抑制葡萄糖的肠吸收，从而减轻餐后高血糖状态。 3 抑制肝和肾的葡萄糖异生，从而减少肝糖输出，使空腹血糖降低。 4 增加外周组织胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用。因此有人称二甲双胍为胰岛素的增敏剂。 5 此外，这类药物可减少血中甘油三脂，低密度脂蛋白胆固醇 -C 水平及增加高密度脂蛋白胆固醇 -C 水平，肥胖的 2 型糖尿病病人用此类药可减轻体重。 (二) 适应症 1 单独应用治疗 2 型糖尿病，尤其是肥胖、血脂异常、高血压或高胰岛素血症的 2 型糖尿病病人首选二甲双胍。 2 单用双胍类或磺脲类有效，但未达到良好控制者，可两类药物联合应用。 3 1 型糖尿病在使用胰岛素治疗过程中血糖波动较大者，加用双胍类药有利于稳定病情。 (三)禁忌症 1 1 型糖尿病不应单独使用此药。 2 存在糖尿病急性并发症及严重应激状态者。 3 肝、肾功能障碍，或有心力衰竭及其他缺氧疾病者。 4. 酗酒及酒精中毒者，因酒精能强化双胍类药物的降糖和增高乳酸的作用。 5. 妊娠妇女，哺乳期妇女不宜使用。 (四) 副作用 1 消化道反应 表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。一般采用进餐中或后服用，从小剂量开始，上述症状可以减轻。 2 乳酸性酸中毒 是双胍类药最严重的不良反应。这是降糖灵被淘汰的主要原因，二甲双胍诱发乳酸性酸中毒较少。 3 过敏反应，偶见。 (五) 常用双胍类降糖药 1 苯乙双胍 口服苯乙双胍后， 3 小时内可使血糖下降，作用维持时间为 46 小时。口服吸收后，约 1/3 在肝脏内代谢成为无活性的对位 80 苯乙双胍，其余 2/3 以原形从尿中排出， 24 小时内有 90% 从尿中排出。大剂量的降糖灵对组织氧化有抑制作用，易产生酮症，乳酸性酸中毒以及严重的胃肠反应，因此一般不宜多于每日 4 片（即每日 100 毫升）。现已很少使用。 2 二甲双胍 口服后主要从小肠吸收， 2 小时达血药浓度高峰，作用可维持 46 小时，属短效降糖药。二甲双胍 60% 左右由肾脏排泄， 30% 左右由肠道排泄。一般用量为每日 0.51.5 克，分 3 次于进餐时或进餐后即服。 三- 葡萄糖苷酶抑制剂 - 葡萄糖苷酶抑制剂是新的一类口服降糖药，它不同于磺尿类和双胍类。其临床使用的制剂有阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇等。其中以阿卡波糖应用最广泛。 （一）药物的作用机制 - 葡萄糖苷酶抑制剂的降糖机制是通过竞争抑制小肠上段的上皮细胞内的 - 葡萄糖苷酶，使双糖向单糖的转化减少，从而延缓碳水化合物的吸收作用，以降低餐后高血糖，并可减轻胰岛素细胞的负荷及胰岛素抵抗。此类药不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故常规用量一般不会引起营养物质的吸收障碍。但有报道，大剂量应用可引起吸收不良。 (二) 适应症 1 单独应用于单纯饮食控制的 2 型糖尿病患者，或与磺尿类和双胍类联合应用治疗的 2 型糖尿病患者。 2 1 型糖尿病，在用胰岛素治疗的同时加用拜唐苹可减少胰岛素的用量，同时可平稳控制血糖。 3 也可用于 IGT 者，可预防 IGT 向 2 型糖尿病转化。 4 可预防胃大部切除术后病人餐后的反应性低血糖。 （三）禁忌症 1 18 岁以下的 1 型糖尿病患者，因为拜唐苹对这一年龄段的患者应用经验还不足。 2 慢性腹泻、慢性胰腺炎、严重胃肠道功能紊乱者。 3 肝功能损害时应慎用。 4 妊娠和哺乳期妇女慎用。 (四) 副作用 1 消化道反应 为主要副作用，表现为肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等，长期用药或减少药量可减轻症状。 2 低血糖反应 单独应用不引起，但与其他降糖药合用时可能发生，如发生低血糖反应，必须静脉注射葡萄糖治疗，口服蔗糖溶液或进食复合碳水化合物（一般甜食）不易纠正低血糖，因 - 葡萄糖苷酶已经被抑制。 (五)用法和用量 用法和剂量要个体化。阿卡波糖一般开始剂量 1 片（ 50 毫克）每日 3 次，在刚开始进餐时与食物一起噘服。不要在餐前半小时或餐中及餐后服用，否则会降低药效。起始剂量为 50 毫克每日 3 次，以后酌情每 2 周左右增加一次剂量，如 100 毫克每日 3 次。一般最高剂量不超过每日 300 毫克。可以长期服用。 四，噻唑烷二酮 噻唑烷二酮是新一类治疗糖尿病药物。这一类药物在化学结构上的共同特点是具有噻唑烷二酮结构，药理作用也相似，即能改善胰岛素抵抗，故被称为胰岛素增敏剂。由于侧链不同可影响其药理作用和副作用。这类药物包括如下几种：环格列酮、吡格列酮、恩格列酮和罗格列酮等。 （一）作用机制 1 改善糖代谢 由于噻唑烷二酮可降低胰岛素的抵抗，增强胰岛素的作用，所以称为胰岛素增敏剂。 它主要作用于胰岛素靶组织（如脂肪、肌肉、肝脏），是脂肪组织中的葡萄糖氧化和脂肪合成增加，肌肉组织葡萄糖摄取及氧化增加，从而降低血糖；另外，它也可使肝糖原合成增加，糖异生减少，肝糖输出减少而使血糖降低，但此作用较弱。 2 改善脂质代谢 应用本类药后明显降低血甘油三脂和游离脂肪酸水平，增加高密度脂蛋白胆固醇含量，减少低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇。其作用机制是抑制肝脏合成甘油三脂，促进血外周组织甘油三脂的清除。 3 增强胰岛素的作用 目前机制未明，认为其增敏机制与核受体 - 过氧化物酶增殖活化受体（ PPAR ）关系密切。 PPAR 属于 82 体 / 甲状腺激素受体超家族，是一种转录因子的一部分，它可以与 DNA 结合并刺激某些蛋白质（如葡萄糖运载体，葡萄糖激酶，糖原合成酶和脂蛋白脂酶等）基因的表达和转录；另一方面，噻唑烷二酮可能与胰岛素反应序列的重